晚期膀胱癌治疗

1、泌尿系统最常见的肿瘤多数为移行上皮细胞癌，是由表浅低分化级良性乳头状瘤经过长期的过程演变为高分级的恶性肿瘤在膀胱侧壁及后壁最多见，其次为三角区和顶部肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 Downloaded on 17th Jan. 2011 from http:/ 同济大学出版社 2010年1月第一版 吸烟：吸烟患者发病危险高出非吸烟者2倍暴露史：长期接触芳香族类，如染料，橡胶，皮革药物：非那西丁，环磷酰胺局部慢性刺激：慢性感染、膀胱结石、尿路梗阻人乳头状瘤病毒寄生虫病：严重的埃及血吸虫病种族、环境肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 癌基因与抑癌基因 抑癌基因p53突变

2、-病理分期与临床分期 抑癌基因Rb缺失、突变、甲基化、失活-发生 癌基因Her-2/neu基因的扩增-进展与复发 转移抑制基因nm23-分期 C-myc阳性表达-预后人乳头状瘤病毒血管生成肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 按组织类型将膀胱癌分为上皮性和非上皮性 大多数来源于移行上皮细胞，包括乳头状瘤和移行上皮瘤(90%) 非上皮来源主要有：鳞状细胞癌(5%-10%)、未分化癌及腺癌等按病例类型将膀胱癌分为浅表型和浸润型 浅表型：未侵及固有肌层 (75%) 浸润型：侵及固有肌层、周围组织和膀胱邻近结构，约50%已出现远处器官转移按肿瘤分化程度分为 Gx：分化情况无法评估 G1：分化

3、良好 G2：中等分化lG3：低分化：低分化lG4：未分化：未分化肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 其他少见病理类型 膀胱鳞状上皮细胞癌 高度恶性 浸润深、转移早 不易治愈 腺癌 少见 (1%-2%) 常发生于尿管残余处 原发性恶性淋巴瘤、癌肉瘤、嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤多伴高血压，常在排尿时出现肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 80%以上患者以血尿为首发症状，表现为间歇性无痛性全程肉眼血尿 出血量、血尿持续时间与肿瘤恶性程度、肿瘤大小、数目和范围无关 同时伴有感染或肿瘤位于膀胱三角区时可出现尿路刺激症状少数患者以排尿困难或远处转移为首发症状晚期膀胱癌常见远处转移部位为

4、肝、肺、骨当肿瘤浸润输尿管引起梗阻，可造成受累输尿管积水、扩张，进一步引起肾积水肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 原发肿瘤 (T) Tx 原发肿瘤无法评价 T0 无原发肿瘤的证据 Ta 未浸润性乳头状癌 Tis 原位癌 T1 肿瘤侵犯上皮下结缔组织 T2 肿瘤侵犯肌层 pT2a 肿瘤侵犯浅肌层 (内侧一半) pT2b 肿瘤侵犯深肌层 (外侧一半) T3 肿瘤侵及膀胱周围组织 pT3a 显微镜下可见 pT3b 肉眼可见 (膀胱外包块) T4 肿瘤侵犯以下任何一个器官、组织：前列腺、精囊、子宫、阴道、盆壁、腹壁 T4a 肿瘤侵犯前列腺、子宫、阴道 T4b 肿瘤侵犯盆壁、腹壁NCCN膀

5、胱癌临床实践指南2011年第二版英文版.区域淋巴结 (N)包括一级和二级引流区，所有高于主动脉分叉的即为远处淋巴结 Nx 区域淋巴结转移无法评价 N0 无区域淋巴结转移 N1 转移至真骨盆(下腹部、充填器、髂外或骶前淋巴结)的单个淋巴结 N2 转移至真骨盆(下腹部、充填器、髂外或骶前淋巴结)的多个淋巴结 N3 转移至髂总淋巴结远处转移 (M) M0 无远处转移 M1 远处转移NCCN膀胱癌临床实践指南2011年第二版英文版.NCCN膀胱癌临床实践指南2011年第二版英文版.TNM，病理分级，病理分级5年复发率年复发率进展为浸润性病变的概率进展为浸润性病变的概率Ta，低分化，低分化50%小概率小

6、概率Ta，高分化，高分化60%中等概率中等概率T1，低分化，低分化 (罕见罕见)50%中等概率中等概率T1，高分化，高分化50%-70%中等中等-高概率高概率Tis50%-90%高概率高概率NCCN膀胱癌临床实践指南2011年第二版英文版.针对上皮组织型肿瘤，采用低与高分级以匹配目前WHO/ISOP推荐的分级体系WHO/ISUP LG：低分化 HG：高分化 不能按以上分级则 Gx 分化程度无法评估 G1 分化良好 G2 中等分化 G3 低分化 G4 未分化NCCN膀胱癌临床实践指南2011年第二版英文版.Modified Bergkvist 1987WHO 1973WHO/ISUP 1998

7、Consensus WHO, 2004乳头状瘤乳头状瘤0级级乳头状瘤乳头状瘤乳头状瘤乳头状瘤乳头状瘤不典型乳头状瘤不典型1级级移行细胞癌移行细胞癌1级级潜在低度恶性的乳头状上皮细胞瘤潜在低度恶性的乳头状上皮细胞瘤泌尿道上皮癌泌尿道上皮癌2A级级移行细胞癌移行细胞癌1级级泌尿道上皮癌，低分化泌尿道上皮癌，低分化泌尿道上皮癌泌尿道上皮癌2B级级移行细胞癌移行细胞癌2级级泌尿道上皮癌，低分化或高分化泌尿道上皮癌，低分化或高分化泌尿道上皮癌泌尿道上皮癌3级级移行细胞癌移行细胞癌3级级泌尿道上皮癌，高分化泌尿道上皮癌，高分化NCCN膀胱癌临床实践指南2011年第二版英文版.膀胱镜检查 最主要的诊断方法

8、可直接看到肿瘤所在部位、大小、数目、形态、蒂部情况和基底部浸润程度 若在肉眼正常的黏膜发现原位癌，非典型增生，提示预后不良尿细胞学检查X射线检查超声检查CT检查光动力学检查临床肿瘤学. 科学出版社 2006年第三版.分期分期治疗模式治疗模式浅表性膀胱癌浅表性膀胱癌 (Tis/Ta/T1) 原位癌原位癌(Tis)l单纯原位癌可药物灌注后严密随访单纯原位癌可药物灌注后严密随访l癌旁原位癌或已有浸润时可行膀胱切除术癌旁原位癌或已有浸润时可行膀胱切除术 T1期期l经尿道电切除经尿道电切除l肿瘤大或不能经尿道手术时可切开膀胱行电灼或切除肿瘤大或不能经尿道手术时可切开膀胱行电灼或切除l治疗后复发且恶性程度

9、增高的肿瘤应行膀胱全切除术治疗后复发且恶性程度增高的肿瘤应行膀胱全切除术浸润型膀胱癌浸润型膀胱癌(T2/T3/T4) T2/T3l一般根据浸润范围选择膀胱部分切除或膀胱全切除术一般根据浸润范围选择膀胱部分切除或膀胱全切除术 T4l用姑息性放疗和化疗可减轻症状，延长生存时间用姑息性放疗和化疗可减轻症状，延长生存时间临床肿瘤学. 科学出版社 2006年第三版.外科手术治疗是治疗膀胱癌的主要方法具体手术范围和方法应根据肿瘤的分期、恶性程度和病理类型及肿瘤的大小、部位、有无累及邻近器官等情况综合分析手术类型 开放性膀胱手术 膀胱肿瘤局部切除及电灼术 部分膀胱切除术 膀胱全切除术 经耻骨全膀胱后尿道切除

10、术 根治性膀胱切除术 经尿道膀胱肿瘤电切除术(TURBT)肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 类型类型适用对象适用对象膀胱肿瘤膀胱肿瘤局部切除及电灼术局部切除及电灼术 肿瘤仅浸润黏膜或黏膜下层、恶性程度较低、基蒂较细的肿瘤仅浸润黏膜或黏膜下层、恶性程度较低、基蒂较细的膀胱乳头状瘤或乳头状癌膀胱乳头状瘤或乳头状癌部分膀胱切除术部分膀胱切除术 范围较局限的浸润型乳头状癌，位于远离膀胱三角区及膀范围较局限的浸润型乳头状癌，位于远离膀胱三角区及膀胱颈部区域的肿瘤胱颈部区域的肿瘤膀胱全切除术膀胱全切除术 肿瘤范围较大，若做部分切除会使膀胱容量过小肿瘤范围较大，若做部分切除会使膀胱容量过小 散

11、在多发性肿瘤，不宜做局部切除者散在多发性肿瘤，不宜做局部切除者 较大的或位于膀胱三角区附近的浸润型肿瘤而边界不清者较大的或位于膀胱三角区附近的浸润型肿瘤而边界不清者 应用局部切除治疗后，肿瘤迅速复发者应用局部切除治疗后，肿瘤迅速复发者经耻骨全膀胱后经耻骨全膀胱后尿道切除术尿道切除术 膀胱多发癌病变；尤其累及膀胱颈部或尿道内口者膀胱多发癌病变；尤其累及膀胱颈部或尿道内口者根治性膀胱切除术根治性膀胱切除术 侵犯肌层的膀胱癌，联合双侧盆腔淋巴结清扫是标准侵犯肌层的膀胱癌，联合双侧盆腔淋巴结清扫是标准肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 主要适用于肿瘤组织细胞分化良好或中等分化(G1,G2)

12、的表浅性肿瘤(Ta,T1-2)，具有损伤小、恢复快、可反复进行、手术病死率极低并能保留膀胱排尿功能等优点将诊断和治疗相结合，可避免开放性膀胱之苦不适用于 肿瘤位于肿瘤顶部或憩室内 分化不良肿瘤，如低分化癌 浸润达到肌层深部癌肿或侵犯前列腺 肿瘤复发迅速肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 TURBT术后，有高复发和疾病进展风险的患者应常规辅以膀胱内药物灌注高风险因素 多灶性原位癌 原位癌伴有Ta或T1期肿瘤 任何G3肿瘤 多病灶肿瘤 TURBT术后很快复发的膀胱原发肿瘤灌注药物 BCG、干扰素+BCG、塞替派、丝裂霉素、阿霉素 吉西他滨(正在研究)哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社2

13、010年9月第一版.临床肿瘤学. 科学出版社 2006年第三版.掺钕-钇铝石榴石激光治疗 (Nd:YAG激光治疗) 能量密度高、短时间内突然发射，可在局部产生高温，使蛋白凝固、坏死和变性 具有压力效应、光效应、电磁场效应和免疫效应 具有一定的穿透性，可均匀破坏肿瘤组织 适应证1. 直径2cm局限、表浅性肿瘤，有蒂、T1期肿瘤最佳2. 肿瘤靠近输尿管口，常规手术可能会影响输尿管口功能3. 不宜行膀胱部分切除的患者4. 一般状况差、不适合做开放性膀胱手术者肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 光动力学治疗 (PDT) 通过激光照射后继发PDT产生光化学反应，选择性杀灭肿瘤细胞并减少对周围

14、正常组织的影响，同时破坏肿瘤血管引起肿瘤坏死 适用于肿瘤I-II级表浅性肿瘤(浸润未达深肌层)免疫治疗 膀胱移行细胞癌具有抗原性，患者免疫力受损与肿瘤分期、分级和血管淋巴扩散有很大关系，因此，患者适合接受免疫治疗肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 膀胱癌对放疗不敏感放疗多配合手术前、后进行对于病期较晚、失去手术时机或拒绝手术及术后复发的病例，姑息性放疗也能获得一定疗效分类：膀胱内照射、组织内照射、膀胱外照射 (应用较多)介入放疗 利用放射学技术，经导管将药物直接注入肿瘤供养血管，杀灭肿瘤细胞 对于II-IV期患者，可缩小肿瘤病灶，提高手术切除率，减少复发肿瘤学. 同济大学出版社 2

15、010年1月第一版 适用于各期患者，尤对0-I期表浅肿瘤效果最好常用药物 塞替派：60mg 丝裂霉素：20-40mg 羟基喜树碱：10mg 表柔比星：40mg加入0.9%生理盐水40-60ml中灌入膀胱，每15分钟变换体位，保留2小时给药要求 每周1次，10-12个月后改为每月1次，总疗程至少维持1年 膀胱灌注前应排空尿液，以保持膀胱内药物浓度肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版 局限性 30%-40%的患者对BCG或表柔比星无效 BCG或表柔比星最初的有效者中35%在5年内复发 丝裂霉素的有效率在40%-50%，但多次使用毒性反应较大寻找有效的治疗方法仍然是重要任务当代肿瘤内科治疗

16、方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.药物药物剂量剂量途径途径时间及程序时间及程序吉西他滨吉西他滨2000mg/次次腔内灌注腔内灌注D1，6周诱导期周诱导期溶入溶入50ml生理盐水生理盐水不动体位不动体位保留保留1h有效者每月有效者每月1次次10Addeo R, et al. (III期对照研究，期对照研究，G vs. MMC)吉西他滨膀胱内灌注疗效高、毒副反应低，是一种用于复发性吉西他滨膀胱内灌注疗效高、毒副反应低，是一种用于复发性浅表性膀胱癌的理想替代药物浅表性膀胱癌的理想替代药物当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.研究主要结果 吉西他滨组

17、化学性膀胱炎的发生率明显少于丝裂霉素组 (P=0.012)Addeo R, et al. G MMC3年复发率年复发率72%61%复发患者复发患者 (n)610当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.药物药物剂量剂量途径途径时间及程序时间及程序甲氨蝶呤甲氨蝶呤 (M)40mg/m2 dIVD8,15；q21d3顺铂顺铂 (C)70mg/m2IVD1；q21d3Lehmann J, et al. (III期研究，期研究，CM vs. M-VEC)CM辅助化疗与辅助化疗与M-VEC的疗效相当，但明显减少严重不良反应的疗效相当，但明显减少严重不良反应的发生率的发生率当代

18、肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.M-VEC=甲氨蝶呤甲氨蝶呤30mg/m2 D1,15,22; 长春碱长春碱3mg/m2 D2,15,22; 表柔比星表柔比星45mg/m2 D2; 顺铂顺铂70mg/m2 D2; q28d研究主要结果 CM与M-VEC的5年PFS，肿瘤特异性生存率和总生存率间无差异Lehmann J, et al.CMM-VECP3-4度白细胞下降度白细胞下降7%22%0.00013度脱发度脱发1.9%24.7%0.05当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.药物药物剂量剂量途径途径时间及程序时间及程序甲氨蝶呤甲

19、氨蝶呤 (M)30mg/m2 dIVD1,15,22；q28d长春碱长春碱 (V)3mg/m2 dIVD2,15,22；q28d多柔比星多柔比星 (A)30mg/m2IVD2；q28d顺铂顺铂 (C)70mg/m2 水化水化3天天IVD2；q28dLoehrer PJ, et al. (III期研究，期研究，N=246，M-VAC vs. C)Logothetis CY, et al. (前瞻性研究，前瞻性研究，N=110，M-VAC vs. CISCA)M-VAC成为经典的标准方案，但毒副反应也引起广泛关注成为经典的标准方案，但毒副反应也引起广泛关注当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出

20、版社 2010年6月第三版.CISCA=顺铂顺铂+环磷酰胺环磷酰胺+多柔比星多柔比星研究主要结果 M-VAC方案4度毒性反应较顺铂单药组多见 中性粒细胞下降、感染、严重口腔粘膜炎等常见 治疗相关死亡可达3%-4%Loehrer PJ, e tal. M-VACCORR / CR (%)39 / 1312 / 3MST (月月)12.88.2Logothetis CY, et al.M-VACCISCAORR (%)6546MST (周周)48.336.1当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.药物药物剂量剂量途径途径时间及程序时间及程序甲氨蝶呤甲氨蝶呤 (M)30

21、mg/m2 dIVD1,8；q21d长春碱长春碱 (V)4mg/m2 dIVD,8；q21d顺铂顺铂 (C)100mg/m2水化水化3天天IVD2；q21dHarker WG, et al. (II期，期，N=50，CMV)28%的患者取得的患者取得CR，中位生存，中位生存11个月，个月，CMV适合有心脏问题的适合有心脏问题的晚期泌尿上皮癌患者晚期泌尿上皮癌患者当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.药物药物剂量剂量途径途径时间及程序时间及程序吉西他滨吉西他滨 (G)1000mg/m2 dIVD1,8,15；q28d顺铂顺铂 (C)70mg/m2 水化水化3天天I

22、VD2；q28dVon der Masse H, et al. (III期，期，N=405，GC vs. M-VAC)奠定奠定GC方案局部晚期或转移性泌尿上皮细胞癌标准方案的地位方案局部晚期或转移性泌尿上皮细胞癌标准方案的地位当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.多国家、多中心、随机对照， III期临床研究研究目的OS,RR,TTP,TTT,T入组病例405 IV期初次化疗随机分组GP组 203 MVAC组 202研究主要结果I GC组发热性中性粒细胞减少、粒细胞减少性败血症和粘膜炎显著少于M-VAC组Von der Masse H, et al.GCM-VAC

23、PMST (月月)13.814.8NSMTTP (月月)7.47.4NSORR (%)49.445.7NS5年年OS (%)1315.30.535年年PFS (%)9.811.30.63药物相关性死亡药物相关性死亡 (%)13当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.研究主要结果II当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.GC组发热性中性粒细胞减少、粒细胞减少性败血症和粘膜炎显组发热性中性粒细胞减少、粒细胞减少性败血症和粘膜炎显著少于著少于M-VAC组组GCGC方案已经取代方案已经取代MVACMVAC方案成为晚期膀胱癌新的标准化疗方案。

24、方案成为晚期膀胱癌新的标准化疗方案。药物药物剂量剂量途径途径时间及程序时间及程序多西他赛多西他赛 (D)75mg/m2IVD1；q21d顺铂顺铂 (C)75mg/m2 水化水化3天天IVD2；q21d1de Wit R, et al. 2del Muro XG, et al. (II期，期，N=38，DC)多西他赛联合顺铂对泌尿上皮癌具有显著抗肿瘤活性多西他赛联合顺铂对泌尿上皮癌具有显著抗肿瘤活性3Bamias A, et al. (III期，期，DC vs. M-VAC)DC方案不如方案不如M-VAC，但，但M-VAC的毒性明显大的毒性明显大当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2

25、010年6月第三版.研究主要结果Bamias A, et al. DCM-VACPMST (月月)9.314.20.026MTTP (月月)03ORR (%)37.454.20.017de Wit R, et al. & del Muro XG, et al. DCORR (%)58CR (%)18.4MPFS (月月)6.9MST (月月)10.4III/IV度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少 (%)71治疗相关死亡治疗相关死亡1例例当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.药物药物剂量剂量途径途径时间及程序时间及程序紫杉醇紫杉醇 (T)1

26、75mg/m2IVD1；q21d卡铂卡铂 (C)AUC 5IVD2；q21d1Redman BG, e tal. (II期，期，N=36，TC)2Pycha A, et al. (II期，期，N=32，TC)TC方案可能更适合于老年和肾功能受损的患者，但该方案还需方案可能更适合于老年和肾功能受损的患者，但该方案还需与与M-VAC或或GC标准方案在标准方案在III期前瞻性随机研究中进行比较期前瞻性随机研究中进行比较当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.研究主要结果Redman BG, et al. TCORR (%)51.4CR (%)20MST (月月)9.5l主要不良反应：中性粒细胞减少、血小板主要不良反应：中性粒细胞减少、血小板减少、神经毒性、脱发减少、神经毒性、脱发Pycha A, et al.TCORR (%)71.9CR (%)32中位缓解时间中位缓解时间 (月月) CR5.9 PR7当代肿瘤内科治疗方案评价. 北京大学医学出版社 2010年6月第三版.5年生存率 浅表性 95% 局限性 50% 转移性膀胱癌 6%预后因素 诊断时肿瘤分期 膀胱壁浸