冻干粉针剂(化学制剂)生产质量技术指导原则

1、冻干粉针剂化学制剂药品质量平安专项工作生产质量技术指导原那么为了提高冻干粉针剂化学制剂生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的根底上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的根底上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原那么。冻干粉针剂化学制剂的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。1.人员培训管理1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素工程检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，

2、经质量管理部门确认后才能上岗。无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等。1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预

3、防维护方案, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备如灭菌、灌装等设备应进行再确认或评估，符合要求前方可用于生产。2.2HVAC系统2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合?药品生产质量管理标准2010年修订?中相应洁净度的要求。应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培

4、养基更换时间。对外表和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。2.2.3高风险区域新版GMP要求A级的区域，应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。工程及内容频次要求至少悬浮粒子静态测试1次/3个月空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试应采用气溶胶法1次/年流向/型测试即气雾试验录像1次/年环境和人员微生物监控每班备注：设备、厂房等采用外表取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基外表应与采样点接触不少于10s或按说明书进行操作，向整个接触外表施加恒定均匀的压力如施加的质量约为25g/cm2，

5、不得有环形或线性运动。装置有接触并拿开后要加盖并尽快用适当的培养条件培养。2.2.4应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。2.2.5连续生产时,无菌区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。推荐设立送风机组故障的报警系统。生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。较长时间的停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能到达规定的洁净级别要求。2.2.6结合验证和历史数据回忆分析,制定适

6、当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度,并在结果超标时有明确的纠偏措施。2.3水系统2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。2.3.2连续生产时，注射用水系统应保持70以上保温循环，循环水泵不得停止工作。注射用水系统停用循环水泵停止工作，超过验证时限的，恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并按规定检测符合要求微生物限度除外后才投入使用。但产品放行审核时，注射用水监测结果必须作为放行的依据。2.3.3注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控方案，应

7、在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。2.4纯蒸汽2.4.1应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期对纯蒸汽进行检验。其内控质量参照注射用水质

8、量标准，至少应包括细菌内毒素。2.5过滤系统2.5.1应制定过滤系统除菌性能试验方案，及时开展验证工作。除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌温度、压力、时间、使用次数、灭菌前后的储存等要求。不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记

9、录并进行调查，调查结果应当归入批记录。2.6灭菌设备2.6.1灭菌柜含隧道烘箱的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少次/年。隧道烘箱还应当开展风速及悬浮粒子数监测，至少次/年。2.6.2所以灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。2.6.3温热灭菌柜灭菌时需真空操作的，每年还应对腔室做检漏测试。应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空操作和湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。2.6.委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，

10、并对方法及数据进行确认。2.6.实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布用照片或图片记录、传送速度专指隧道烘箱进行灭菌。2.7冻干设备2.7.1冻干机温度分布测试热分布试验、真空泄漏率检查，至少1次/年。在以下情况下应进行泄漏测试：真空状态恶化时；泄漏率超过警戒标准进行校准和纠偏后；根据历史记录和经验设定确实认周期已不满足实际情况的需要时；经过检修后，可能影响真空状态的。2.7.2采用CIP进行在线清洗的，应定期对清洁方法进行确认，以到达设定的要求。对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指标剂挑战试验。如果调整灭菌程序，需重新进行验证试验。2.7

11、.3采用人工方式进行清洗/消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗/消毒操作的一致性。其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果应1CFU，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。并定期对清洁状况进行监测，如可见异物、TOC和电导率等。2.7.4应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完整性检测。2.8与药品含内包材，下同直接接触的气体2.8.1应对与药品直接接触的包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。与灭菌后的内包材和除菌过滤后药液直接接触的气体，还应定

12、期监测，工程至少包括微生物、悬浮粒子、油份、水份等。2.8.2应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气过滤器及呼吸器的完整性。3.生产管理3.1人员操作3.1.1无菌操作区的人员应严格控制不得超过培养基灌装验证时的人数，并按经验证的规程进行操作，不得直接用手或洁净服的任何部位直接接触产品、无菌包装材料、关键外表。3.1.2无菌操作区的人员应防止快速走动或操作，并尽量防止身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。并定期对人员的手部、口罩进行消毒或更换。3.1.3无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣未清洗灭菌前不得

13、重复使用。3.1.4灌装开始到冻干进箱前，应尽量防止操作人员进、出灌装间。3.2容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌3.2.1所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进行清洗、灭菌，并尽可能选用适宜的方法除去热原。3.2.2对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。3.2.3对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推荐采用干热灭菌的方法除去热原、灭菌。3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗CIP和在线消毒灭菌的方式进行清洗和消毒灭菌，验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。3.2.5应明确灭菌后的

14、设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法、安装顺序等，防止储存、安装过程中的再次污染。3.3胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌3.3.1胶塞的清洗、硅化、灭菌、枯燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量情况，如灭菌和枯燥的时间、温度、压力等应符合要求。应对胶塞清洗方法进行验证，验证重点关注细菌内毒素去除效果；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。灌装结束后剩余胶塞，如重复清洗、灭菌，应经验证并规定使用次数。3.3.2应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。灭菌后的瓶子暴露或离开灭菌

15、柜后，宜在4小时内使用。3.3.3应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定适宜的控制微生物方法及规程。3.4厂房和环境清洁消毒3.4.1生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的厂房、设备、容器立即清洁并及时消毒或灭菌，清洁、消毒或灭菌方法和效果应得到验证。3.4.2通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方法、储存要求、使用量和使用时限。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。3.4.3采用熏蒸方式进行消毒的，应验证熏蒸剂的残留。洁净区进行设备维修时，洁净度或无菌状态可能遭到破坏，应对该区域进行必要清洁、消毒或灭菌，方可重新生产。3.

16、5无菌生产工艺验证3.5.1应开展无菌生产工艺的验证，该验证应包括培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验，不少于2次/年。3.5.2每次无菌生产工艺验证均应设计方案并记录，任何与方案不一致的事件应详细记录在执行报告或记录中。质量管理部对此应进行审核，并出具意见。应记录日常生产中可能出现的新的异常情况，并将这些情况编入新修订或下次的无菌生产工艺模拟方案。3.5.3培养基模拟灌装试验首次验证，应进行连续三次成功的试验。无菌生产工艺系统任何变更，都必须进行评估，确定是否影响到已验证的无菌可靠性。导致无菌生产工艺更改或设备重新定位等，经过评估，如果可能影响到气流方向或导致产品/组分的暴露/接触情况改变

17、的，必须重新进行三次连续的无菌工艺验证。例如：厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产间间的长短更改、新设备或生产线的启用情况等。3.5.4模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下不限于此：操作者在疲劳状态下操作；设计正常操作的干预、异常情况，例如：维修，设备调节，暂停生产；产品溢出的去除动作；模拟冻干过程，进行适当抽真空及补气动作；无菌安装及装配在生产前、后；无力操作区最多人数；班次的更换，人员进、出及更衣等；过滤器使用次数的极限；生产持续时间；物料和各组分的有效期等。3.5.5在出现以下情况时，可增加一次或更屡次的再验证：当培养基模拟试验显示产品或工艺出现偏差时；当无菌检

18、验失败时；带有变更的长时间停工建筑或主要设施维修；该工艺、生产线三个月以上未使用；3.6灌装及冻干3.6.1灌装前药液的储罐或容器一般应保持密闭，并安装呼吸器应符合除菌过滤要求的，定期监测其完整性。一些特殊品种生产时未保持密闭的，必须始终处于层流保护下，并关注暴露时间。3.6.2应根据验证情况确定每个产品的冻干曲线，符合注册批准工艺要求。验证关键的参数至少包括搁板温度、升降温速度、冻干时间、真空度等，并按验证结果确定日常控制参数。在冻干生产过程中，尽可能选用自动控制模式，保证各关键控制点的数据应与冻干曲线相近。应密切关注真空、温度等参数变化，应尽量控制与验证后设定参数相近。除自动记录以处，还应

19、人工记录上述参数的设定和变化情况，并定时观察产品的变化情况、冻干机的运行情况。3.6.3灌装过程，应定时监测装量或设有装量监测装置。应明确规定药液从配制、过滤、灌装到冻干的时间，和直接接触药品的内包材、设备等物品清洗、枯燥、灭菌后到使用时间间隔。实际生产时，应严格控制并记录。3.7其他3.7.1应对产品的容器密封性进行考察或验证，保证除菌后的产品得到保障。4.物料管理4.1原辅料和直接接触药品的包装材料4.1.1在对原辅料和内包材的供给商审计根底上，应对供给商实行动态管理，关注供给商内部变更可能对产品质量的影响，包括对供给商资质的变更情况、所供物料工艺、质量情况的变化等的跟踪。在对原辅料新供给

20、商考察期间，尽可能对每个包装的样品进行鉴别试验。4.1.2质量保证部门应根据产品工艺情况如药液配制、过滤、贮存过程中可能的药物降解、质量标准、稳定性考察结果，制定适宜的原辅料内控质量标准。原辅料和内包材内控质量标准制订时，应尽可能考虑控制或减少微生物污染程度。结合处方和生产工艺，合理制定原辅料的细菌内毒素热原、微生物限度的内控质量标准；否那么，应提供该供给商物料回忆或验证数据支持。4.1.3使用免洗胶塞的，应对胶塞供给商进行严格审计，并在内控质量标准中增加内毒素和可见异物检查工程。5质量管理5.1质量控制5.1.1用于无菌检查的样品，应从污染风险最大的那局部产品取样，如最初、最终灌装产品及灌装

21、过程发生较大偏差的产品。5.1.2细菌内毒素(或热原)、无菌工程应开展方法验证，制定严格的取样方法和细菌内毒素或热原的内控标准。5.1.3细菌内毒素等关键工程应设定警戒值。对检验超过警戒值的合格产品，质量管理部门应调查生产和检验全过程及记录，确定符合要求才能放行。5.1.4无菌生产环境检测或模拟灌装样品、产品发现阳性时，至少保存该菌的相关资料，以用于今后的生产、检验的评估工作。5.2稳定性研究5.2.1应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择可以灵敏反映药品稳定性的指标进行稳定性研究评价研究。5.2.2对局部留样产品，建议进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶

22、塞的相容性。6偏差处理生产中出现较大的偏差等情况，质量管理部门应组织生产、质量、工程等部门，进行充分调查、评估。在调查的根底上决定处理方法，不应轻易放行产品。评估结果对产品质量有潜在影响的，应有纠正措施或预防措施。常见偏差控制案例可参考附件一出现偏差后确认不影响产品质量的，经质量受权人本人同意后，才能放行产品。7产品质量回忆分析企业应选择一个主要品种，以品种为单位，结合年度生产批次、批量情况，通过对生产过程数据、质量检验数据包括水系统、空气净化系统监测数据；物料、中间体、成品检验数据；生产工艺控制、返工、OOT、OOS情况；验证、变更、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理情况；投诉、召回、退货

23、、放行情况；稳定性考察、不良反响监测等的收集汇总、趋势分析、评价讨论，形成产品年度质量报告，提出评估建议及下一步的质量研究方案。8不良反响评价企业应设立专职药品不良反响报告员，明确专人负责药品不良反响的的收集、统计、分析、处理和上报工作，定期上网查看和了解本企业药品的不良反响情况浙江省药品不良反响中心网站，特别是对热原或疑是热原等与质量相关不良反响呈集中趋势的批次产品，应开展生产调查、评价并处理。对已发生严重或群体不良反响的，专职药品不良反响报告员应按规定及时向公司及管理部门报告。 附件1、冻干制剂生产中的常见偏差及控制本附件提供了灭菌和灭菌设备、瓶的清洗和除热原、药液配制、无菌灌装

24、、冻干、轧盖和包装等六个方面的生产过程，分析易出现的偏差，提出了控制此类偏差的思路。供企业参考。对偏差的处理原那么，首先应强调控制和预防再次发生同类的偏差，其次才是对此次偏差发生时的产品处理。1. 灭菌和灭菌设备1.1灭菌过程及设备易出现的偏差情况：灭菌设备灭菌时的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；灭菌烘箱的最冷点达不到灭菌温度；灭菌的仪表故障，关键灭菌参数无参考价值；灭菌后物品的二次污染；已灭菌物品和未灭菌物品混淆；灭菌物品的装载方式与验证不一致。 1.2 控制上述偏差情况的根本方法或思路：1.2.1每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证，灭菌过程F012、FH 1000

25、。在每次灭菌前，操作人员必须确认灭菌设备相关参数，灭菌后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存。1.2.2灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下，最大限度地防止人员操作带来的风险。仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。1.2.3灭菌后的物品必须在已灭菌区卸载。在转运过程中无菌操作，必须存放于百级层流罩下，标识清楚，并规定存放有效期。1.2.4再验证时，装载方式利用照片或图片来记录，并将其满足验证要求的照片或图片附于相关SOP中。生产时严格按照SOP的装载方式进行。2. 瓶的清洗和除热原过程2.1 瓶清洗和除热原过程及设备易出现的偏差：西林

26、瓶本身具有缺陷；清洗西林瓶的注射用水和压缩空气的可见异物工程达不到要求；灭菌隧道烘箱除热原的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；灭菌隧道烘箱的仪器仪表不准确；最冷点达不到除热原温度；灭菌隧道烘箱的环境达不到百级要求。2.2控制上述偏差情况的根本方法或思路：2.2.1与药品接触的内包材按GMP要求对供给商进行严格的审计，其供给商应保持稳定。2.2.2在清洗前对西林瓶进行检查，将有缺陷的西林瓶剔除。2.2.3非连续生产前对注射用水管道进行纯蒸汽消毒。压缩空气和注射用水终端装有除菌过滤器，每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，可见异物检查合格才可以生产。 2.2.4每年对热分布、热穿透试

27、验和微生物挑战试验进行再验证。在每次生产前，操作人员必须确认设备相关参数，生产结束后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存，灭菌隧道烘箱的仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。2.2.5每年对灭菌隧道烘箱内的高效过滤器进行检漏测试试验和检测隧道烘箱内空气悬浮粒子数到达百级要求。3.药液配制过程3.1药液配制过程易出现的偏差：原辅料微生物、细菌内毒素失控；注射用水的微生物、细菌内毒素失控；除菌过滤过程中除菌性不能完全保障；过滤器的长时间使用，会使产品的有关物质增加；配滤系统在清洗、灭菌过程存在不可接受的残留，污染下一批产品。3.2控制上述偏差情况的根本方法或思路： 3.2.1原辅料的购

28、进按GMP要求严格把关，其供给商应保持稳定。按批检查微生物、细菌内毒素负荷，并确保物料的储存条件、时间不会加大污染的风险。3.2.2严格规定药液配制到除菌过滤的时间间隔，除菌过滤到灌装的时间间隔。3.2.3对注射用水系统进行验证，日常管理中，注射用水70以上循环，按照SOP要求，对总送、回水口和使用点取样，进行日常检验。推荐对关键使用点配制，每批投料时对注射用水进行同步取样，检验微生物和细菌内毒素。3.2.4生产前后对除菌过滤器进行完整性试验。滤芯应定期更换，按品种专用。3.2.5验证配滤系统清洗、灭菌过的有效性，生产过程严格按照SOP要求对配滤系统进行清洗、灭菌，并加强操作人员的培训。4.无

29、菌灌装过程4.1无菌灌装过程易出现的偏差：药液的浓度变化，影响装量准确度；灌装前环境对药液质量(无菌、澄明度、有关物质、无菌转移等)的影响；灌装前操作人员对环境和灌装过程的影响；无菌灌装过程中的悬浮粒子和微生物不符合规定,温湿度和压差发生偏移。 4.2控制上述偏差情况的根本方法或思路：4.2.1药液除菌过滤后进行中间体检测，由配制后药液浓度确定半成品的装量。为保障灌装过程药液澄明度和装量的精确度，生产过程定时抽检。无菌灌装用的连接管硅胶管应定期更换。4.2.2药液除菌过滤后密闭存放于带呼吸器的不锈钢桶内，同时严格规定药液在灌装间的存放时间，以保证药液质量。4.2.3无菌操作岗位员工应从素质、教

30、育和培训等方面较优秀的人员中进行挑选。通过一定形式保证无菌操作岗位员工稳定，在减少员工流动的同时，加强员工在无菌操作和微生物等方面的培训，防止在无菌操作过程中产生不标准的操作。无菌灌装过程所用的工器具及灌装机可拆卸部件均需经过灭菌后才能进入灌装间进行使用，灌装机的其它部件在生产前必须进行消毒，灌装区的工作服需经湿热灭菌才可以使用。灌装区一律使用经过除菌过滤的消毒液和注射用水。灌装区的操作人员在无菌灌装操作过程中必须戴无菌手套进行无菌灌装操作，并对手部进行定时消毒。进箱过程中禁止操作人员进出灌装间。每年至少进行二次培养基无菌灌装试验，或有重大变更时进行培养基无菌灌装试验。4.2.4定时检查空气净化系统的初、中效过滤器的阻力是否发生偏移，假设偏移，对初、中效过滤器按相应的标准操作规程进行清洗。空调高效过滤器每年进行一次检漏测试,定期用经验证的消毒方法对环境进行彻底消毒。明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取调查、恢复的方法与措施。检查无菌灌装间的温湿度计，是否在校正有效期内；检查空调系统的温湿度控制系统是否发生偏移。假设偏移，对温湿度控制系统进