乙酰水杨酸的制备及思考题

1、实验72阿斯匹林的制备时间：2021.03.01创作：欧阳语二实验目的：1. 了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。2通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、 提纯等方法。3巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操 作。二实验原理水杨酸分子中含径基（一OH ）、竣基（COOH ）, 具有双官能团。本实验采用以强酸为硫酸为催化剂，以乙 酹为乙酰化试剂,与水杨酸的酚轻基发生酰化作用形成酯。反应如下：M = 138.12 M = 102.09M = 180.15引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰 氯、乙酹、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较快的乙酹 作酰化剂。副反应有:

2、COOHococh3COOHOCOCH3 COOHCOOH HO10Q酰水杨酰水杨酸och制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有 反应的水杨酸等杂质。本实验用FeCI3检查产品的纯度,此外还可采用测定熔 点的方法检测纯度。杂质中有未反应完酚轻基,遇FeCh呈 紫蓝色。如果在产品中加入一定量的FeCI3 ,无颜色变化，则认为纯度基本达到要求。利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。三. 实验试剂水杨酸 2.00g(0.015mol),乙酸5mL(0.053mol) z 饱和 NaHCO3(aq) , 4mol/L盐酸，浓流酸，冰块,95%乙醇, 蒸馅水,l%FeCI3。四. 实

3、验仪器150mL锥形瓶,5mL吸量管(干燥,附洗5球), lOOmL. 250mL、500mL烧杯各一只，加热器，橡胶 塞，温度计，玻棒/布氏漏斗，表面皿，药匙；50mL量 筒，烘箱。五. 实验步骤及注意事项实验步骤实验注意事项、实验改进一.乙酰水杨酸制备(1)称取水杨酸1.98g于锥形 瓶(150mL):在通风条件下用 吸量管取乙酸肝5mL,加入锥形 瓶，滴入5滴浓流酸，摇动使 固体全部溶解，盖上带玻璃管 的胶塞，在事先预热的水浴中 加热约 10-15min|2l 水浴装置：500mL烧杯中加 lOOmL水、沸石，用温度计控制(1) 若用3mL可减少副反应发生，易于晶体析出 ,提髙产率。n(

4、水杨酸):n(乙酸肝)=1:23较为合 适。浓硫酸作用在于破坏水杨酸分子内氢键，降低 反应温度(150°C-160r)到85°C90C发生，避 免髙温副反应发生，提髙产品纯度.产率。浓硫酸用量要控制(V<0. 2mL) o 附乙酰水杨酸分解温度：126°C-135°C 水杨酸与乙ST混合后没有及时加硫酸并加热，会发 生较多副反应。850900（2）取出锥形瓶，将液体转移 至250mL烧杯并冷却至室温（可能会没有晶析出）。（2）该步搅拌要激烈，否则会析岀块状物体，影 响后续实验。（3）准备干燥、干净的抽滤瓶，用母液洗烧杯二 至三次，尽量将固体都转移至

5、漏斗。加入50n）L水，同时剧烈搅拌： 冰水中冷却lOmin,晶体完全析 出。（3）抽滤。冷水洗涤几次，尽量抽干，固体转移至表而皿， 风干。二.乙酰水杨酸提纯（1）饱和NaHCO：溶液溶解乙酰水杨酸，不溶解水 杨酸聚合物，以此提纯乙酰水杨酸匚（2）加入盐酸要滴加，加入过快会导致析岀过大 的晶粒影响干燥。（3）干燥步骤未取得较好方法，烘箱中80°Clh以 上会烧焦，本次用55mino产品秤呈:：l57g,理论：2. 58ga产率60. 85%（4）为增加水杨酸和乙酰水杨酸在水中溶解度， 可加入乙醇少许。（1）粗产品置于lOOmL烧杯中 缓慢加入饱和NaHCOo溶液，产 生大量气体，固体

6、大部分溶解 共加入约5mL饱和 NaHC03 （aq）搅拌至无气体产生。（2）用干净的抽滤瓶抽滤，用 5-10mL水洗（可先转移溶液， 后洗）。将滤液和洗涤液合并 并转移至lOOmL烧杯中，缓缓 加入15mL 4mol/L的盐酸。边 加边搅拌，有大量气泡产生。（3）用冰水冷却lOmin后抽 滤，2-3mL冷水洗涤几次，抽 干。干燥。称量。（4）产品纯度检验：取几粒结 晶,加5mL水，滴加l%FeCL溶 液。检验纯度。注释：$1称分子量m.p或 b.p.水水杨酸138158(少/易 易醋肝102.0913牛卒、OH容OO乙酰水杨酸180.172匸(s)?芋、热溶微、1. 参考数据:2、注意事项.

7、、OH1 ）、实验在通风橱中进行，因为乙酸酹具有强烈刺激性,并注意不要粘在皮肤上。2 ）、仪器要全部干燥,药品也要实孵干燥处理。3）、醋酹要使用新蒸馆时间放置的乙酸酹暹4）、要按照书上的顺序加样的 丫留多、 冰,容易多解成奉。' ,如果先加水杨瞬浜丄、OCOCH 3OH140°COH硫酸,水杨酸就会被氧化。5 ）、水杨酸和乙酸酹最好的比例为1:2或1 : 36 ）、本实验中要注意控制好温度（85 - 9CTC）,否则温度过高将增加副产物的生成,如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰 水杨酸、乙酰水杨酸酹等。7 ）、将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体 颗粒搅碎,以防重结晶时不易溶

8、解。3. 思考题1、反应容器为什么要干燥无水？以防止乙酸酹水解转化成乙酸2、为什么用乙酸酹而不用乙酸？不可以。由于酚存在共辄体系，氧原子上的 电子云向 苯环移动，使轻基氧上的电子云密度降低,导致酚轻基 亲核能力较弱，进攻乙酸拨基碳的能力较弱，所以反应很难发生。3、加入浓硫酸的目的是什么？浓硫酸作为催化剂。水杨酸形成分子内氢键,阻 碍酚径基酰化作用。水杨酸与酸酹直接作用须加热至150 160°C才能生成乙酰水杨酸，如果加入浓硫酸（或磷酸），氢键被破 坏,酰化作用可在较低温度下进行，同时副产物大大减 少。4、本实验中可产生什么副产物？本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨 酸酯

9、、乙酰水杨酸酹和聚合物。5、那么副产物中的高聚物如何出去呢？用NaHCO3溶液。副产物聚合物不能溶于NaHCO3溶液，而乙酰水杨酸 中含竣基,能与NaHCO3溶液反应生成可溶性盐。）6、水杨酸可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除 去,如何检验水杨酸已被除尽？利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特 点，用几粒结晶加入盛有3mL水的试管中，加入12 滴1% FeCI3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。实验改逬的可能方法碱催化实验原理M = 138.12 M = 102.09 M = 180.15（碱催化） 实验试剂 水杨酸 1.00g(0.0072mol) , 0.05gNa2C03

10、 ,乙酸酹 0.9mL（0.0095mol）,浓盐酸，冰块。实验仪器15x 150mm, 100mLx 250mL 烧杯各一只，布氏漏斗/温度计，玻棒,药匙，加热器，烘箱。实验原理M = 138.12 M = 102.09 M = 180.15+ (CH3COO)2O+ch3cooh（碱催化）实验试剂水杨酸 1.00g(0.0072mol) , 0.05gNa2C03 ,乙酸酹 0.9mL(0.0095mol),浓盐酸，冰块。实验仪器15x150mm试管，100mLs 250mL烧杯各一只，布氏漏斗”吸量管 温度计，玻棒,药匙，加热器，烘箱。(1)在15x150mm干净、干燥试管中加入l.OO

11、g水杨 酸，0.05gNa2C03 ,在通风条件下用吸量管量取0.9mL 乙酸酹,一并加入。(为使固体都进入试管底部,必须后 加乙酸酹)(2 )在250mL烧杯水浴加热，控制80°C-85°C z至溶解 后再加热lOmin。达到既定温度后固体全部溶解，有气泡 生成。事先于100mL烧杯准备12mL冷水，加入4滴盐 酸(通风条件下操作，先加水，以免盐酸挥发)(3 )趁热将试管中反应物倒入上述烧杯(操作须迅速，以 免固体残留试管，冷水无法洗出,影响产率)”冰水浴 lOmin ,至晶体完全析出，抽滤，冷水(每次23mL)洗两 次，压干。(4 ) 95°C干燥50min

12、(干燥条件需改进),称量产品m = 1.04g备注:碱催化方案乙酰水杨酸产率比酸催化方案高,理论产 量1.3g ,产率达80%。生产中相关的实验改逬: 阿司匹林：老产品期待新工艺新合成法集中于改进水杨酸和醋軒的反应过程阿司匹林是最重要的解热镇痛药之一。目前,全世界阿司 匹林原料药产量已达5万吨左右，年产片剂1000多亿片。 多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一， 年产量达1万多吨；也是我国医药原料药出口的大宗产 品，2005年的出口量为7522吨，出口金额达到2055万 美元。经过几十年的生产实践”阿司匹林的生产已经形成了 一套十分成熟的工艺:以苯酚为原料，经过和二氧化碳的竣 化

13、反应,生成水杨酸,升华后得到升华水杨酸”再采用醋酹 -醋酸法”将水杨酸和醋酹进行酰化反应,最终得到乙酰水 杨酸,即阿司匹林。多年来,这条生产工艺基本没有什么变 化。由于该工艺不复杂,收率、成本等也较为理想，国内外 生产企业几十年来基本都按照这条工艺路线进行生产，国内 外科研机构、生产厂商对其进一步深入研究的工作做得不 多，这方面的专利以及研究论文也较为少见。进入21世纪后,在新的形势下，由于对绿色、环 保、节能等的重视程度提高z业界对阿司匹林几十年来沿用 的生产工艺进行了重新审视。近年来，国内外阿司匹林工艺 研究渐趋活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老产品正 在期待工艺创新。在传统的阿司匹林

14、生产中,由水杨酸和醋酹反应生成阿司匹林的过程需要加热，使反应在80°C 9CTC温度下进 行，反应时间为两小时左右，耗能较大，成本增加。因而, 近几年的研究将重点主要集中在水杨酸和醋酹的反应过程, 通过添加不同的催化剂，使得反应更容易进行，时间更短， 耗能更少，产品质量更好。对此，国内外都有不少研究结果 问世。美国专禾U局2001年8月公开了 HandalVega等 人的"阿司匹林工业生产合成方法的发明专该专W是 出了一个水杨酸和醋酹合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和 醋酹反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙 水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2 %游离水杨酸的混合

15、物。此反应十分快速，属于放热反应,也是一锅反应，且无 污染物,不需要排放残渣酸”也不需要任何有机溶剂,产物 不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上和普通 药物制剂辅料混合压片,制成阿司匹林片。近三四年来，我国一些大专院校、科研单位也对阿司 匹林生产工艺进行了深入研究和探索,发表了不少研究论 文。肖新荣等人在精细化工中间体杂志上发表文童认 为,在水杨酸乙酸酹反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠 为催化剂,反应时间约为40分钟,反应温度为80°C 90°C ,收率约为86.7%。硫酸氢钠为一种价廉易得、使用 安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于有 机溶剂，易

16、于分离回收重用。丁健桦等人在东华理工学院学报上撰文提出z以 三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酹合成阿司匹林的反应 中，反应时间为30分钟，回流温度为85°C ;产率为 72.6%。该催化剂效果好”不污染环境，且方法简单，快速 无污染，产品质量好。隆金桥等人在广西右江民族师专学报上撰文提 出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反应 物总量的10.5% ,反应时间为30分钟，反应温度为 75弋，收率约达76% ,产品纯度好。催化剂在反应过程中 保持固状,易与产物分离，易回收。王贵全等人在化学工程师杂志上撰文提出,以酸 活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反应温度为85°C

17、90°C z反应时间为0.5 1小时，催化剂用量为5%水杨酸 投料量，收率约为90.44%。该方法反应体系温和，不腐蚀 设备,不污染环境,后处理方便。陈洪等人在化学世界刊物上撰文提出，维生素C 是合成阿司匹林有效的催化剂之一 ”具有反应速度快、操作 简单、无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点，且 价廉易得。唐宝华等人在河北化工杂志上撰文提出”以水杨酸和乙酸酹为原料,采用无水碳酸钠作为催化剂，经6酰 化反应合成阿司匹林”反应中辅以微波辐射。在比较了微波 合成法与传统浓硫酸催化方法对目标化合物合成的影响后, 他们得出结论:微波合成法具有操作简单、时间短、对环境 和设备影响小、产品质量好、符合绿色化学合成的要求等优 点。