第7章 临床医学研究设计的基本原则

1、精选课件精选课件临床医学研究设计的基本原则临床医学研究设计的基本原则 主讲老师：陈青山主讲老师：陈青山 医学院医学院 流行病学教研室流行病学教研室精选课件精选课件科研设计的基本原则科研设计的基本原则 随机原则随机原则 对照原则对照原则 均衡原则均衡原则 重复原则重复原则 盲法原则盲法原则（临床试验时，可属均衡之列）作用：作用：减少误差，提高实验效率。减少误差，提高实验效率。精选课件精选课件1 随机化原则随机化原则 一、概述一、概述概念：概念：随机化随机化(randomization)是采用特殊手段，使总体或样是采用特殊手段，使总体或样本中每个个体发生某事件的概率均等。本中每个个体发生某事件的概

2、率均等。目的：目的：主要是为了在选取样本和将研究对象分组时，防止来主要是为了在选取样本和将研究对象分组时，防止来自研究者与被研究者两个方面的主观因素的干扰，避自研究者与被研究者两个方面的主观因素的干扰，避免结果偏离真实值。免结果偏离真实值。应用：应用：随机抽样、随机分组。随机抽样、随机分组。精选课件精选课件（一）随机抽样（一）随机抽样(random sampling)随机抽样随机抽样在抽样过程中，采用随机化方法，使总体中所在抽样过程中，采用随机化方法，使总体中所有对象都有同等的机会被抽取进入研究样本。有对象都有同等的机会被抽取进入研究样本。随机抽样的目的随机抽样的目的是保证样本的代表性，避免发

3、生选择偏倚。是保证样本的代表性，避免发生选择偏倚。精选课件精选课件（二）随机分组（二）随机分组(random allocation)随机分组随机分组又叫随机分配又叫随机分配是指在研究样本确定后，进一步采用随机的方是指在研究样本确定后，进一步采用随机的方法，使研究对象以同等的机会被分配进入试验法，使研究对象以同等的机会被分配进入试验组组( experimental group)或对照组或对照组(control group)中。中。随机分组的主要目的随机分组的主要目的提高组间的均衡性，减少非研究因素的干扰。提高组间的均衡性，减少非研究因素的干扰。精选课件精选课件二、随机化方法二、随机化方法（一）简

4、单随机法（一）简单随机法(simple randomization)指采用抛硬币、抽签、掷骰子、随机数字表，指采用抛硬币、抽签、掷骰子、随机数字表，甚至利用计算器、计算机产生的随机数字进行甚至利用计算器、计算机产生的随机数字进行抽样或分组的方法。抽样或分组的方法。1抛硬币、抽签等方法主要应用在研究涉抛硬币、抽签等方法主要应用在研究涉及的例数较少时。及的例数较少时。 精选课件精选课件2随机数字表法随机数字表法数理统计学家根据概率论原理编制，表数理统计学家根据概率论原理编制，表中数字的行、列或斜向顺序都呈随机状中数字的行、列或斜向顺序都呈随机状态。态。是一种简单实用的随机化方法。是一种简单实用的随

5、机化方法。可以进行随机抽样、随机分组。可以进行随机抽样、随机分组。精选课件精选课件精选课件精选课件（1）随机抽样：）随机抽样：例如，欲在某医院门诊随访的例如，欲在某医院门诊随访的250名高血压名高血压患者中随机抽取患者中随机抽取20名作为一种降压新药的名作为一种降压新药的试验对象。试验对象。先将先将250名高血压患者从名高血压患者从1250顺序编号，顺序编号，然后从随机数字表任何一行的任何一列开始，然后从随机数字表任何一行的任何一列开始，顺序产生顺序产生20个个0099之间的随机数，之间的随机数，精选课件精选课件每个数字乘以每个数字乘以250取前取前3位数，超过位数，超过250号的，号的，取前

6、取前2位数，重复的数弃去重抽，位数，重复的数弃去重抽，最后，以对应编号的患者组成参加本次试验的最后，以对应编号的患者组成参加本次试验的样本。样本。注意，一旦确定行、列或斜向顺序后，中途不注意，一旦确定行、列或斜向顺序后，中途不能任意更改方向。能任意更改方向。精选课件精选课件(2)随机分组：随机分组：例如，欲将合乎试验要求的例如，欲将合乎试验要求的20名患者，随机分配名患者，随机分配为试验组为试验组(T)，对照组，对照组(C)2组。组。首先将患者从首先将患者从1至至20编号，编号，然后从随机数字表的任何一行、任何一列开始，顺序然后从随机数字表的任何一行、任何一列开始，顺序产生产生20个个0099

7、之间的随机数。之间的随机数。按事先规定，对应的随机数为按事先规定，对应的随机数为“奇数奇数”者进入试验组，者进入试验组，为为“偶数偶数”者进入对照组。者进入对照组。如从表如从表7-1第第9行，行，8列开始，按从左到右，从上到下顺列开始，按从左到右，从上到下顺序获取序获取20个随机数字并依次列入表。个随机数字并依次列入表。 精选课件精选课件结果显示两组例数不等，则应该进一步遵循一定的随结果显示两组例数不等，则应该进一步遵循一定的随机方法，对两组的例数进行调整。机方法，对两组的例数进行调整。精选课件精选课件3利用计算机或计算器产生的随机数字利用计算机或计算器产生的随机数字例如，欲产生例如，欲产生5

8、个个0999的随机数的随机数一般需事先指定一个种子数一般需事先指定一个种子数(seed)，相当于在，相当于在随机数字表上指定行和列。随机数字表上指定行和列。可在可在SAS (6. 12版本版本)中指定种子数为中指定种子数为8888，产，产生生5个随机数：个随机数：0.94732、0.14850、0.63843、0.53516、0.20371。将每个数乘以将每个数乘以1000并取整，据此，以上并取整，据此，以上5个随个随机数转换为：机数转换为：947、148、638、535、959。 精选课件精选课件（二）分层随机法（二）分层随机法(stratified randomization)分层随机抽样

9、分层随机抽样(stratified sampling)先将研究对象按某一特征进行分组（层），然先将研究对象按某一特征进行分组（层），然后在各层中采用简单随机的方法抽取研究对象后在各层中采用简单随机的方法抽取研究对象组成样本；组成样本；分层随机分组分层随机分组(stratified allocating)在各层中按简单随机分配的方法，分出试验对在各层中按简单随机分配的方法，分出试验对象与对照对象，最后将各层试验对象合在一起象与对照对象，最后将各层试验对象合在一起作为试验组、将各层对照对象合在一起作为对作为试验组、将各层对照对象合在一起作为对照组。照组。 精选课件精选课件在分层随机抽样中，往往是以

10、对观察值变在分层随机抽样中，往往是以对观察值变异影响较大的因素作为分层因素异影响较大的因素作为分层因素( stratifying factor)；在分层随机分组中，主要以研究对象中某在分层随机分组中，主要以研究对象中某些可能产生混杂作用的特征作为分。些可能产生混杂作用的特征作为分。层因素，如研究对象的重要临床特征或预层因素，如研究对象的重要临床特征或预后因素（包括年龄、性别、病情、有无并后因素（包括年龄、性别、病情、有无并发症等）。发症等）。精选课件精选课件临床医学研究中的分层因素：临床医学研究中的分层因素：研究疾病或其并发症的危险因素；研究疾病或其并发症的危险因素；对所研究疾病预后有明显影响

11、的因素；对所研究疾病预后有明显影响的因素；遵循最小化原则，将分层因素控制到最低限遵循最小化原则，将分层因素控制到最低限度，否则将致分层过多，造成组内研究对象过度，否则将致分层过多，造成组内研究对象过度分散的不利局面。度分散的不利局面。精选课件精选课件例如，进行慢性心房纤颤复律后抗心律失例如，进行慢性心房纤颤复律后抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究。常药物维持治疗的随机对照研究。考虑到慢性心房纤颤患者的预后与病因、心脏考虑到慢性心房纤颤患者的预后与病因、心脏大小及心房纤颤病程长短有密切关系，大小及心房纤颤病程长短有密切关系，分层随机分组：分层随机分组：Fa 病因：瓣膜性心脏病与非瓣膜性心脏病；

12、Fb 心脏大小：心胸比例0.50和0.50； Fc 病程：心房纤颤病程6个月及0.05，说明治疗前两组的基本情况没有，说明治疗前两组的基本情况没有差别，组间均衡性良好，为研究结果的准差别，组间均衡性良好，为研究结果的准确与可靠奠定了基础。确与可靠奠定了基础。采用统计学方法，对资料均衡性进行分析采用统计学方法，对资料均衡性进行分析的过程又叫做的过程又叫做均衡性检验均衡性检验。 精选课件精选课件三、保证均衡性的方法三、保证均衡性的方法（一）研究设计（一）研究设计1限制研究对象的入选条件限制研究对象的入选条件为了提高研究对象整体的齐性，可以在研究设为了提高研究对象整体的齐性，可以在研究设计中，通过设

13、定纳入、排除标准，对受试对象计中，通过设定纳入、排除标准，对受试对象的基线条件进行限制，避免研究对象基线差异的基线条件进行限制，避免研究对象基线差异过大。过大。精选课件精选课件例如，为评价某降糖药治疗例如，为评价某降糖药治疗2型糖尿病的效果，型糖尿病的效果，可以限定患者的年龄、体重、并发症等基本情可以限定患者的年龄、体重、并发症等基本情况况F将研究对象的空腹血糖限定在一定范围，排除血糖过高的患者，组间基线情况的差异可以有效降低。精选课件精选课件2匹配设计匹配匹配设计匹配(matching)也称配比也称配比即在设计时要求对照组在某些因素和特征上与即在设计时要求对照组在某些因素和特征上与试验组保持

14、一致。试验组保持一致。匹配条件匹配条件包括性别、年龄等一般情况，也可以包括性别、年龄等一般情况，也可以是病型、病程、病情等临床特征。是病型、病程、病情等临床特征。精选课件精选课件根据设计的不同，匹配可以分为根据设计的不同，匹配可以分为群体匹配（频数匹配）群体匹配（频数匹配）个体匹配个体匹配使对照组与试验组在可能影响研究结果的使对照组与试验组在可能影响研究结果的非研究因素（背景因素）上保持一致，有非研究因素（背景因素）上保持一致，有效提高组间均衡性。效提高组间均衡性。精选课件精选课件3分层随机分配分层随机分配采用分层随机分组，研究者可将重要的危险因采用分层随机分组，研究者可将重要的危险因素或预后

15、因素设为分层因素，将患者分层后再素或预后因素设为分层因素，将患者分层后再通过严格的分层随机分组，可以在一定程度上通过严格的分层随机分组，可以在一定程度上提高比较组间基线的可比性。提高比较组间基线的可比性。F例如，研究冠心病治疗效果时，按患者的年龄、性别、血清胆固醇水平等进行分层随机分配，可以有效保证研究组间以上因素的均衡可比。精选课件精选课件4制定统一的检测标准制定统一的检测标准基线资料必须真实反映研究对象的实际情况，基线资料必须真实反映研究对象的实际情况，必须制定统一的检测标准。必须制定统一的检测标准。例如例如F测定体重指数，必须事先规定量体重的时间是在餐前还是餐后；F测定血压值，需规定要连

16、续测多少次，是以最低值还是平均值为准，同时，还需要统一测量时间，是早晨还是晚上。精选课件精选课件（二）实施过程（二）实施过程在研究实施阶段，应在测定基线数据后，尽快实在研究实施阶段，应在测定基线数据后，尽快实施干预。如果间隔时间过久，患者的基线情况可施干预。如果间隔时间过久，患者的基线情况可能发生改变，进而破坏组间的均衡性。能发生改变，进而破坏组间的均衡性。例如，一般认为一项有效的治疗在3个月之内可减少10%15%的并发症发生。如果在一项采用历史对照设计的慢性病治疗效果的研究中，取得基线资料1个月后才开始实施处理，则可能已经有5%的患者病情自行好转，经治疗3个月后将会有15%20%的患者减少了并发症的发生，这样就夸大了对疗效的评价。 精选课件精选课件（三）资料处理（三）资料处理组间不具差异性组间不具差异性，重点是比较试验组和对照组主要临床特，重点是比较试验组和对照组主要临床特点以及性别、年龄和样本量是否均衡、可比。点以及性别、年龄和样本量是否均衡、可比。组间差异具有统计学意义组间差异具有统计学意义，则基线不可比或称为基线不均，则基线不可比或称为基线不均衡。此时，应据主要影响疗效或预后的因素，将两组的试衡。此时，应据主要影响疗效或预