咳嗽变异性哮喘(CVA)

1、咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘（CVA）王华1945CVA 是一种特殊类型的哮喘是一种特殊类型的哮喘咳嗽是其唯一或主要临床表现咳嗽是其唯一或主要临床表现 无明显喘息、气促等典型哮喘症状无明显喘息、气促等典型哮喘症状有气道高反应性（有气道高反应性（AHR）咳嗽变异性哮喘（咳嗽变异性哮喘（CVA）主要表现为刺激性干咳主要表现为刺激性干咳通常咳嗽比较剧烈通常咳嗽比较剧烈 夜间咳嗽为其重要特征夜间咳嗽为其重要特征感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽CVA 的临床表现的临床表现哮喘时咳嗽发生机制 1.支气管痉挛支气管痉挛： 刺激信号通过平滑肌中牵张传入纤维引起平

2、滑肌痉挛使气管腔狭窄。 当PEF预计值下降超过20%20%即可发生咳嗽。 2 激动剂、白三烯受体拮抗剂可缓解咳嗽 哮喘时咳嗽发生机制2.2.炎症介质炎症介质: 气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽；3.气道高反应气道高反应: 气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感； 以上两者用ICS及LTRA均有良好控制作用慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽支气管激发试验阳性或最大呼气流量（支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF）昼夜变异率昼夜变异率20%支气管舒张剂治

3、疗有效支气管舒张剂治疗有效排除其他原因引起的慢性咳嗽排除其他原因引起的慢性咳嗽CVA 的诊断标准的诊断标准咳嗽的诊断与治疗指南 (2009版). 中华结核和呼吸杂志 2009年6月第32卷第6期 Slide7CVA在我国慢性咳嗽中约占在我国慢性咳嗽中约占1/31.练睿,等.咳嗽变异性哮喘的诊治进展.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):218-20.2.Wei W, et al. Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cough. Respiration.

4、 2009;77:259-64.3.刘国梁,等.“不明原因慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-5. 咳嗽变异性哮喘（咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以是以慢性咳嗽慢性咳嗽为主要或唯一为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘临床表现的一种特殊类型的哮喘1 CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/3 2,3 数据来源于一项2005-2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性咳嗽患者的调查研究，目的是进一步明确慢性咳嗽病因构成及

5、临床特征，为经验性诊治慢性咳嗽提供依据。研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程，在询问病史和查体的基础上，进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、X线或CT等检查，根据榆查结果和治疗后反应，最后确立病因诊断。慢性咳嗽患者中CVA比例2*38周并纳入分析。依据年龄将患者分为2组：年龄60岁为老年组(n=104)，其余为非老年组(n=183)。慢性咳嗽病因的诊断标准来自ACCP等指南，并根据诊断流程逐步评估。其目的是调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老年人作比较。Slide9加强认识，帮助正确鉴别加强认识，帮助正确鉴别CVA CVA与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断与其他常见慢性咳嗽病

6、因的鉴别诊断5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.UACS/PNDS=上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征，EB=嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=变应性咳嗽抑制激素敏感炎症介质抑制激素敏感炎症介质 ( (如细胞因子如细胞因子) )白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程Sampson DZ. Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996

7、;154:S21S27Claesson H E, et al. J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素 阻断白三烯阻断白三烯 半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 激素敏感炎症介质激素敏感炎症介质 ( (如细胞因子如细胞因子) ) 每天吸入糖皮质激素的剂量每天吸入糖皮质激素的剂量: 1444 g 933 gPavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-190902468101214对照组对照组 所有哮喘患所有哮喘患

8、者者 持续哮喘患持续哮喘患者者 哮喘急性发作哮喘急性发作 48小时内小时内 P0.02*P0.05*P0.02*与正常对照组比较即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯痰痰液液中中白白三三烯烯浓浓度度（pg/ml)孟鲁司特孟鲁司特 安慰剂安慰剂 痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞（%）白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症Palmqvist M, et al . Allergy 2005: 60: 6570氟替卡松氟替卡松 P = 0.02P = 0.031009080706050403020100 研究人群： 22例特发性咳嗽 20例嗜酸性支气管

9、炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA） 20例非哮喘性慢性咳嗽 18例正常人群 检测指标：诱导痰上清液中的组胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2和E2、IL-8浓度、细胞计数慢性咳嗽患者气道各种炎症介质水平升高痰痰中中白白三三烯烯浓浓度度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/ /EB、非哮喘性慢性咳嗽、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯白三烯浓度高于正常人群，其中浓度高于正常人群，其中在在CVA/ /EB患者中患者中尤为显著尤为显著慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加Birring SS et al. Am J Reapir Crit

10、 Care Med, 2004; 169: 15-191.15.32.21.30123456正常正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽p0.01痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞(%)CVA/ /EB患者患者嗜酸粒细胞水平嗜酸粒细胞水平高于正常人群高于正常人群Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道嗜酸粒

11、细胞水平升高4.4正常正常0.3p0.001白三烯对嗜酸粒细胞的募集作用William Busse and Monica Kraft. Chest 2005;127;1312-1326LTD4 能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行细胞黏附分子表达细胞黏附分子表达 细胞趋化性细胞趋化性固有表达固有表达 随机移行随机移行 LTD4刺激移行刺激移行 MAC1平平均均荧荧光光度度pp0.01LTD4刺激刺激表达表达 020406080100120140020406080100120140p0.001 嗜酸粒细胞计数嗜酸粒细胞计数白三烯与其它炎症介质的

12、相互作用半胱胺酰白三烯半胱胺酰白三烯 CysLTs细胞因子和其它炎性介质细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等等)细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56M. Peters-Golden,et al. Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703l 半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成Slide18各国指南均推荐各国指南均推荐LT

13、RA(白三烯受体拮抗白三烯受体拮抗)作为作为CVA单独或联合治疗之选单独或联合治疗之选我国咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)5： CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同 有报道LTRA治疗CVA有效，但观察例数较少2006美国胸科医师协会(ACCP)咳嗽指南4： 推荐初始治疗应给予标准平喘方案；LTRA治疗CVA疗效明显，经LRTA治疗可更为有效地调节气道上皮咳嗽感受器的炎症环境； 对于ICS与支气管舒张剂疗效不佳的难治性患者，排除患者依从性不佳或其它原因后，建议在使用全身激素前先考虑加用LTRA。2006美国美国2006英国英国2006英国咳嗽指南8： 已有报道证实LTRA用于治疗CVA可缓解咳

14、嗽 推荐在第3阶段，证据支持应用LTRA的方案4. Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129:75S-79S.5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.7.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185.8. Morice AH

15、, et al. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax. 2006;61(suppl 1):i1-24.2008中国中国2009中国中国我国2008年支气管哮喘防治指南7： 常用控制药物包括LTRA； 除ICS外，LTRA是唯一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗和中重度哮喘的联合治疗用药Slide1913.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用.南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：数据来源于国内一项随机

16、对照临床研究，目的是探讨白三烯受体拮抗剂对CVA的控制预防作用。入组132例确诊的CVA患者，分为治疗组64例（孟鲁司特钠10mg qN，联合盐酸丙卡特罗25g bid），对照组68例（仅予盐酸丙卡特罗25g bid ）。两组治疗时间均为4周。患者每天填写病情日记卡，包括咳嗽的症状得分、每天服药情况以及不良反应。患者每周回院复诊，两组治疗时间4周后停药，随访6月，观察复发率。孟鲁司特钠孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著降低显著降低CVA患者日间、夜间咳嗽评分患者日间、夜间咳嗽评分日间咳嗽评分日间咳嗽评分夜间咳嗽评分夜间咳嗽评分P0.05P0.01P0.

17、05P0.01(孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗)(盐酸丙卡特罗)Slide2013.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用.南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：孟鲁司特钠孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著缩短显著缩短CVA急性期症状缓解时间，并显著降低急性期症状缓解时间，并显著降低6个月内复发率个月内复发率P0.05 CVA患者急性发作期临床症状缓解时间患者急性发作期临床症状缓解时间P0.05 CVA患者患者6个月内复发率个月内复发率阿斯美药理作用止咳止咳平喘平喘抗

18、炎抗炎祛痰祛痰1 1氨茶碱（25mg）2 2盐酸甲氧那明（12.5mg）3 3那可丁（7mg）4 4扑尔敏（2mg）12312312412414141 1主要成分主要成分药理作用药理作用氨茶碱（磷酸二酯酶抑制剂） 应用应用缓解支气管平滑肌痉挛缓解支气管平滑肌痉挛减轻支气管粘膜肿胀减轻支气管粘膜肿胀减轻哮喘发作时的咳嗽减轻哮喘发作时的咳嗽使痰易咯出使痰易咯出 作用机理作用机理通过抑制磷酸二脂酶水解，通过抑制磷酸二脂酶水解，扩张支气管扩张支气管抑制炎症介质的释放，发挥抗炎作用抑制炎症介质的释放，发挥抗炎作用抑制腺苷受体，减少黏膜水肿和分泌，改善黏膜抑制腺苷受体，减少黏膜水肿和分泌，改善黏膜纤毛清除

19、率纤毛清除率那可丁(阿片生物碱) 应用应用镇咳，用于刺激性干咳镇咳，用于刺激性干咳 作用机理作用机理外周镇咳药外周镇咳药作用与罂粟碱相似，能缓解支气管平滑肌解痉，抑作用与罂粟碱相似，能缓解支气管平滑肌解痉，抑制肺牵张反射引起的咳嗽制肺牵张反射引起的咳嗽镇咳效力与可待因相当，药效可维持镇咳效力与可待因相当，药效可维持4 4小时小时盐酸甲氧那明（ 受体激动剂 ） 应用应用 抑制支气管平滑肌痉挛，减轻哮喘发作症状抑制支气管平滑肌痉挛，减轻哮喘发作症状 作用作用 激动肾上腺素能激动肾上腺素能 受体，解除支气管平滑肌痉挛受体，解除支气管平滑肌痉挛 血管收缩作用是麻黄碱的血管收缩作用是麻黄碱的1/8，平喘作用比麻黄碱，平喘作用比麻黄碱强强 口服易吸收口服易吸收马来酸氯苯那敏（扑尔敏） 应用应用 减轻上呼吸道炎症引起的咳嗽减轻上呼吸道炎