认证过程中的缺陷解析刘燕鲁实用教案

1、 关于贯彻实施药品生产质量管理规范关于贯彻实施药品生产质量管理规范(gufn)(gufn)（20102010年修订）的通知年修订）的通知 国食药监安（国食药监安（20112011）101101号号 文件要求文件要求第1页/共102页第一页，共102页。 生产生产(shngchn)(shngchn)企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMPGMP的要求。的要求。现有药品生产现有药品生产(shngchn)(shngchn)企业将给予不超过企业将给予不超过5 5年的过渡期，并依据产品风险年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品程度，按类别分阶段

2、达到新版药品GMPGMP要求要求第2页/共102页第二页，共102页。 现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在20132013年年1212月月3131日前日前(rqin)(rqin)通过药通过药品生产质量管理规范（品生产质量管理规范（20102010年修订）检查认证。年修订）检查认证。 第3页/共102页第三页，共102页。 其他其他(qt)(qt)类别药品的生产应在类别药品的生产应在20152015年年1212月月3131日前通过药品生产质量管理规范（日前通过药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订）检查认证。检查

3、认证。 未在规定期限内通过药品生产质量管理规范（未在规定期限内通过药品生产质量管理规范（20102010年修订）认证的企业（车间），不得继续生产年修订）认证的企业（车间），不得继续生产药品。药品。第4页/共102页第四页，共102页。 关于开展药品生产企业实施新修订药品GMP情况摸底调查(dio ch)做好分类指导工作的通知 食药监办安函201259号 2012年2月16日发布第5页/共102页第五页，共102页。 请各省局高度重视，周密安排，组织专门力量对本辖区内药品生产(shngchn)企业实施新修订药品GMP情况逐一进行摸底调查。 第6页/共102页第六页，共102页。 根据摸底调查情况

4、，请各省局提出本辖区(xiq)实施新修订药品GMP的具体工作部署和计划，明确工作目标，连同统计汇总表于2012年5月1日前上报当地省人民政府，并同时报送国家局药品安全监管司。第7页/共102页第七页，共102页。 在认真做好摸底调查工作的基础上，各省局要积极开展药品生产企业的分类指导工作。 对基础条件好的企业，要积极引导(yndo)其早日通过新修订药品GMP认证，发挥示范带动作用； 第8页/共102页第八页，共102页。 对企业基础差、改造投资大、产品无市场、技术对企业基础差、改造投资大、产品无市场、技术人员不足人员不足(bz)(bz)的企业，应引导其退出或与优势企的企业，应引导其退出或与优势

5、企业兼并重组；业兼并重组； 对骨干企业和实施情况难以把握的企业，要组织对骨干企业和实施情况难以把握的企业，要组织现场调查和督导。现场调查和督导。 第9页/共102页第九页，共102页。 国家局将于第1、2季度对部分地区进行实地调研，听取监管部门以及药品(yopn)生产企业的意见和建议。 第10页/共102页第十页，共102页。 关于加强药品生产质量管理规范（2010年修订(xidng)）实施工作的通知 国食药监安20128号 2012年01月06日 发布 第11页/共102页第十一页，共102页。一、加强(jiqing)组织领导，制定实施整体规划二、强化监督检查队伍建设，保障药品GMP实施三、

6、完善企业质量管理体系，重视技术升级改造四、采取有效措施，促进企业加快GMP改造第12页/共102页第十二页，共102页。 关于印发药品生产质量关于印发药品生产质量(zhling)(zhling)管理规范管理规范认证管理办法的通知认证管理办法的通知 国食药监安国食药监安20113652011365号号 2011 2011年年8 8月月2 2日日第13页/共102页第十三页，共102页。 第十八条 现场检查结束后，检查组应对现场检查情况进行(jnxng)分析汇总，并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行(jnxng)风险评定。第14页/共102页第十四页，共102页。 药品GMP检查结果判定 对

7、企业药品GMP检查中发现的缺陷，根据其风险进行分类，并依据(yj)风险评定对检查结果进行判定。第15页/共102页第十五页，共102页。 第十九条检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类第十九条检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低(jingd)。具体如下：。具体如下：第16页/共102页第十六页，共102页。 （一）严重缺陷（一）严重缺陷(quxin)(quxin)指指与药品与药品GMPGMP要求有严重偏离，产品可能要求有严重偏离，产品

8、可能对使用者造成危害的；对使用者造成危害的；（二）主要缺陷（二）主要缺陷(quxin)(quxin)指与指与药品药品GMPGMP要求有较大偏离的；要求有较大偏离的；（三）一般缺陷（三）一般缺陷(quxin)(quxin)指偏指偏离药品离药品GMPGMP要求，但尚未达到严重缺陷要求，但尚未达到严重缺陷(quxin)(quxin)和主要缺陷和主要缺陷(quxin)(quxin)程度的。程度的。第17页/共102页第十七页，共102页。第二十三条药品认证检查( jinch)机构可结合企业整改情况对现场检查( jinch)报告进行综合评定。必要时，可对企业整改情况进行现场核查。 第18页/共102页第

9、十八页，共102页。 第二十四条综合评定应采用风险第二十四条综合评定应采用风险(fngxin)评评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。评估产品的类别对检查结果进行评定。第19页/共102页第十九页，共102页。 现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以(ky)上升一级或二级缺陷，已经整改完成的缺陷可以(ky)降级，严重缺陷整改的完成情况应进行现场核查。第20页/共102页第二十页，共102页。 （一）只有一般缺陷，或者所有（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能主要和一般缺陷的整改情况证明

10、企业能够采取有效措施进行改正够采取有效措施进行改正(gizhng)的，评定结果为的，评定结果为“符合符合”；第21页/共102页第二十一页，共102页。 （二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制企业未能对产品生产全过程进行有效控制(kngzh)的，或者主要和一般缺陷的整改情况或的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为评定结果为“不符合不符合”。第22页/共102页第二十二页，共102页。 检查组对企业进行现场检查，对 照GMP标准要

11、求，发现存在的缺陷。 现场检查工作完成后，根据现场检查情况，结合风险评估原则(yunz)提出评定建议，并形成检查报告。第23页/共102页第二十三页，共102页。 企业生产的药品，依据风险(fngxin)分为高风险(fngxin)药品和低风险(fngxin)药品。第24页/共102页第二十四页，共102页。 高风险药品： 1）治疗窗窄的药品 2 )高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康( jinkng)风险的药品，如青霉素类、细胞毒性药品、性激素类） 3）无菌药品 第25页/共102页第二十五页，共102页。 4）生物制品 5）血液制品 6）生产工艺复杂的药品（指参数控制的

12、微小偏差(pinch)即可造成产品不均一或不符合质量标准的工艺，如长效或缓释产品）第26页/共102页第二十六页，共102页。 低风险(fngxin)药品： 指高风险(fngxin)药品以外的其他药品。第27页/共102页第二十七页，共102页。GMPGMP认证工作的准备认证工作的准备GMPGMP认证过程中的缺陷认证过程中的缺陷GMPGMP认证过程中缺陷的解析认证过程中缺陷的解析(ji x)(ji x)GMPGMP认证过程中的沟通交流认证过程中的沟通交流GMPGMP认证过程中缺陷的整改认证过程中缺陷的整改第28页/共102页第二十八页，共102页。 GMP认证的首次会议 人员 内容 沟通、交流

13、( jioli)认证检查过程中的配合第29页/共102页第二十九页，共102页。GMPGMP认证过程认证过程(guchng)(guchng)中的缺陷、中的缺陷、解析解析 严重缺陷举例： 1.高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业(zh y)药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。 第22条23条 第30页/共102页第三十页，共102页。 2.生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。 3.伪造或篡改生产和包装指令。 4.质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据(zhngj)表明质量管理部门的决定常被生

14、产部门或管理层否决。第16条 第31页/共102页第三十一页，共102页。 5.原辅料检验伪造或篡改分析结果( ji gu)。 6.成品检验批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。伪造或篡改检验结果( ji gu)伪造检验报告。第229条,230条第32页/共102页第三十二页，共102页。 7. 稳定性无确定产品效期的数据。伪造或篡改(cungi)稳定性考察数据伪造检验报告。第33页/共102页第三十三页，共102页。 8.无菌产品 关键灭菌程序未经验证。 注射用水（WFI）系统未经验证，有证据(zhngj)表明存在微生物内毒素超标的情况。 未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操

15、作的有效性. 无菌药品附录47条第34页/共102页第三十四页，共102页。 无菌灌装产品在灌装期间无环境控制未监控微无菌灌装产品在灌装期间无环境控制未监控微生物。生物。 培养基灌装验证失败后仍继续培养基灌装验证失败后仍继续(jx)进行无菌灌进行无菌灌装生产。装生产。 未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。复试结果批准放行产品。第35页/共102页第三十五页，共102页。 9.用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据(zhngj)表明存在故障。第36页/共102页第三十六页，共102页。 10.厂房 无空气

16、过滤(gul)系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。 有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。 第48条第37页/共102页第三十七页，共102页。 生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。区有效分隔。 厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚有清厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚有清洁不充分导致的异物洁不充分导致的异物(yw)(yw)。 虫害严重。第虫害严重。第4343条条第38页/共102页第三十八页，共102页。主要缺陷举例主要缺陷举例 1.人员人员 生产企业的质量管理或生产管理生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关负

17、责人无药学或相关(xinggun)专专业本科学历（或中级专业技术职称或执业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。第足够的实践经验。第22条条23条条第39页/共102页第三十九页，共102页。 委托无足够资质的的人员履行委托无足够资质的的人员履行(lxng)(lxng)质量管理部门或生产部门的质量管理部门或生产部门的职责。第职责。第1919条条 质量管理部门与生产部门人员不足，质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。第导致差错率高。第1818条条 与生产、质量管理有关的人员培不足，与生产、质量管理有关的人员培不

18、足，导致发生相关的导致发生相关的GMPGMP偏差。第偏差。第2727条条 健康要求内容不完整。第健康要求内容不完整。第3131条条第40页/共102页第四十页，共102页。 2.生产管理 生产处方由无资质人员编写核对。 复杂(fz)的生产工艺未经验证。 复杂(fz)生产工艺的验证研究报告内容不完整（缺少评估/批准）。 第139条,140条,第41页/共102页第四十一页，共102页。 无品种更换无品种更换(gnhun)(gnhun)生产的生产的规程，或该规程未经验证。规程，或该规程未经验证。 无原材料及设备进入无菌操作区无原材料及设备进入无菌操作区的程序或操作程序不正确的程序或操作程序不正确

19、生产工艺规程上的主要变更未经生产工艺规程上的主要变更未经批准无书面记录。批准无书面记录。第42页/共102页第四十二页，共102页。 生产中的偏差无书面记录，且未生产中的偏差无书面记录，且未经质量管理部门批准。第经质量管理部门批准。第248-250248-250条条 未对生产收率或物料未对生产收率或物料(w (w lio)lio)平衡的偏差进行调查。第平衡的偏差进行调查。第187187条条 SOP SOP未包括生产不同产品之间的未包括生产不同产品之间的清场，且无书面记录。第清场，且无书面记录。第201201条条第43页/共102页第四十三页，共102页。 未定期检查测量器具无检查记录。第90条

20、 生产操作间和中间物料缺少适当的标识，易造成(zo chn)混淆。第191条,192条 不合格的物料和产品标识贮存不当，可能引起混淆。第44页/共102页第四十四页，共102页。 待包装产品待包装产品(chnpn)(chnpn)、中间产品、中间产品(chnpn)(chnpn)、原辅料和包装材料标识不当不正、原辅料和包装材料标识不当不正确。确。 未按未按SOPSOP由有资质的人员对原辅料进行配料。由有资质的人员对原辅料进行配料。 第45页/共102页第四十五页，共102页。 生产包装批文件的内容不准确生产包装批文件的内容不准确不完整。第不完整。第175175条条180180条条 无包装操作的书面

21、规程无包装操作的书面规程. . 包装过程中出现包装过程中出现(chxin)(chxin)的异的异常情况未经有资质人员的调查。常情况未经有资质人员的调查。第46页/共102页第四十六页，共102页。 打印打印(d yn)(d yn)批号、未打印批号、未打印(d yn)(d yn)批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印(d yn)(d yn)和销毁）控制不严。和销毁）控制不严。 第第209209条条210210条条第47页/共102页第四十七页，共102页。 3.质量管理 设施、人员和检验仪器不完备。 无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。

22、质量管理部门未经正确核对生产与包装(bozhung)的文件记录，即批准放行产品。第217条,221条,222条第48页/共102页第四十八页，共102页。 未经质量管理未经质量管理(gunl)(gunl)部门事先部门事先批准即进行重新加工返工操作。批准即进行重新加工返工操作。 可能影响产品质量的操作（如运输、可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的贮存等）的SOPSOP未经质量管理未经质量管理(gunl)(gunl)部门批准未予以执行。部门批准未予以执行。 无变更控制系统。第无变更控制系统。第240240条条第49页/共102页第四十九页，共102页。 检验用实验室系统与现场控制（包括检验用

23、实验室系统与现场控制（包括(boku)确认、操作、校验和设备维护、标准品、各种溶液以确认、操作、校验和设备维护、标准品、各种溶液以及记录保存）无法确保检验结果和所作结论是准确、及记录保存）无法确保检验结果和所作结论是准确、精密和可靠的。精密和可靠的。 第50页/共102页第五十页，共102页。 无自检计划或自检计划不完全自检记录内容无自检计划或自检计划不完全自检记录内容(nirng)不完整或未保存。不完整或未保存。 原辅料检验检验报告显示检验项目不全。原辅料检验检验报告显示检验项目不全。 质量标准内容质量标准内容(nirng)不完整。不完整。 质量标准未经质量管理部门批准。质量标准未经质量管理

24、部门批准。第51页/共102页第五十一页，共102页。 一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。取样、检验与批准放行。 运输和贮存运输和贮存(zhcn)(zhcn)条件无条件无SOPSOP规定。规定。 对供应商的审计无文件记录。对供应商的审计无文件记录。 第第265265条条第52页/共102页第五十二页，共102页。包装材料检验包装材料检验 未对包装材料进行检验。未对包装材料进行检验。 质量标准未经质量管理部门批准。质量标准未经质量管理部门批准。 对供应商的审计无文件对供应商的审计无文件(wnjin)(wnjin)记录。记录。第5

25、3页/共102页第五十三页，共102页。 成品检验 质量标准内容(nirng)不完整不正确。 检验项目不全。 检验方法未经验证。 运输和贮存条件无SOP规定。第54页/共102页第五十四页，共102页。 4.无菌产品：无菌产品： 生产灌装操作生产灌装操作(cozu)的房间洁净度等级的房间洁净度等级不正确。房间洁净度等级测试的采样点不够采样不正确。房间洁净度等级测试的采样点不够采样方法不正确。方法不正确。 采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制微生物监控不充分。控制微生物监控不充分。第55页/共102页第五十五页，共102页。 纯化水与注射用水系统在

26、维护纯化水与注射用水系统在维护(wih)、改造和出现超标趋势后，未、改造和出现超标趋势后，未进行适当的再验证。进行适当的再验证。 人员培训不到位。人员培训不到位。 洁净区、无菌区的更衣方式不当。洁净区、无菌区的更衣方式不当。 最大限度减少污染或防止混淆的最大限度减少污染或防止混淆的方式预防措施不当。方式预防措施不当。第56页/共102页第五十六页，共102页。 未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限灭菌、使用之间的间隔时限(shxin)进行验证。进行验证。 未考虑灭菌前的微生物污染水平。未考虑灭菌前的微生物污染水平。 生产开始到灭菌

27、或过滤之间的间隔时限生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限(shxin)未经验证。未经验证。第57页/共102页第五十七页，共102页。 培养基灌装规程不正确培养基灌装规程不正确(zhngqu)。 培养基灌装数量不足。培养基灌装数量不足。 培养基灌装未模拟实际的生产情况。培养基灌装未模拟实际的生产情况。 培养基灌装的结果判定错误。培养基灌装的结果判定错误。第58页/共102页第五十八页，共102页。 未做安瓿检漏试验未做安瓿检漏试验(shyn)。 无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。的生产周期。 未将灭菌柜每次装载的产品视为一个单独未将灭菌柜每次

28、装载的产品视为一个单独的批次进行无菌检查。的批次进行无菌检查。第59页/共102页第五十九页，共102页。 未使用纯化水作为注射用水系统未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸气和纯蒸气(zhn q)发生器的源水。发生器的源水。 用于注射剂配制的注射用水未检用于注射剂配制的注射用水未检验内毒素。验内毒素。 注射剂用容器和内包装材料，其注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验内毒素，而最终淋洗的注射用水未检验内毒素，而这些容器和内包装材料不再进行除热原这些容器和内包装材料不再进行除热原处理。处理。第60页/共102页第六十页，共102页。 5.厂房 未对如空气过滤器的更换、压差监控进行维护

29、(wih)/定期确认。 辅助系统（蒸气、空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。 未根据需要控制或监测温湿度（如未按标示的要求贮存）。第61页/共102页第六十一页，共102页。 与生产区或产品暴露的设备直接与生产区或产品暴露的设备直接相邻或位于其上方的墙面天棚有损坏相邻或位于其上方的墙面天棚有损坏（破洞、裂缝或油漆剥落）。（破洞、裂缝或油漆剥落）。 因管道或固定设备造成有无法清因管道或固定设备造成有无法清洁的表面洁的表面(biomin)，或有灰尘直接位，或有灰尘直接位于产品或生产设备的上方。于产品或生产设备的上方。第62页/共102页第六十二页，共102页。 有证据表明生产区域内未密封的孔洞表

30、面存有证据表明生产区域内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘(fnchn)等）。等）。 生产区域空间太小，可能导致混淆。生产区域空间太小，可能导致混淆。第63页/共102页第六十三页，共102页。 未经授权的人员未经授权的人员(rnyun)(rnyun)可可进入物理和电子分隔的待验区域物进入物理和电子分隔的待验区域物理分隔的待验区域无良好标志，且理分隔的待验区域无良好标志，且或未按规程使用。或未按规程使用。 原辅料取样无独立区域没有原辅料取样无独立区域没有足够的预防措施以防止原辅料取样中足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。

31、的污染或交叉污染。 第64页/共102页第六十四页，共102页。 厂房虽然洁净，但缺少书面的厂房虽然洁净，但缺少书面的卫生清洁规程。卫生清洁规程。 无微生物环境监控的标准操无微生物环境监控的标准操作规程（作规程（SOPSOP），易受污染的非无菌），易受污染的非无菌产品生产区未设纠偏限度产品生产区未设纠偏限度(xind)(xind)。 层流环境区未能保持稳定控制状层流环境区未能保持稳定控制状态。态。第65页/共102页第六十五页，共102页。 6.设备 设备未在规定的标准范围内运行。 用于复杂生产工艺的设备未经确认(qurn)符合要求。 在线清洁（CIP）设备未经验证。 第66页/共102页第六

32、十六页，共102页。 液体制剂或油膏剂的生产罐未安装卡箍式卫液体制剂或油膏剂的生产罐未安装卡箍式卫生接头。生接头。 未对存放的设备采取防止污染的措施。未对存放的设备采取防止污染的措施。 设备不适用于生产：表面多孔且无法设备不适用于生产：表面多孔且无法(wf)(wf)清洁材质有颗粒物脱落。清洁材质有颗粒物脱落。 第67页/共102页第六十七页，共102页。 有证据表明产品已被设备上的异有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。染。 大罐、料斗或类似的生产设备没有大罐、料斗或类似的生产设备没有盖子。盖子。 设备（如烘箱或灭菌柜）存放有设备（

33、如烘箱或灭菌柜）存放有多个产品时（有可能交叉多个产品时（有可能交叉(jioch)污污染或混淆），没有采取措施或措施不当。染或混淆），没有采取措施或措施不当。第68页/共102页第六十八页，共102页。 在共用区域内，设备安装的位置在共用区域内，设备安装的位置不能防止操作中的交叉污染或可能不能防止操作中的交叉污染或可能(knng)的混淆。的混淆。 垫圈不密封。垫圈不密封。 无自动化设备、机械设备、电子无自动化设备、机械设备、电子设备或测量设备的校验计划未保存设备或测量设备的校验计划未保存校验记录。校验记录。第69页/共102页第六十九页，共102页。 无设备使用无设备使用(shyng)记录。记录

34、。 生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。验证。 非专用设备用于高风险产品生产时，生产设非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经验证。备的清洁方法未经验证。第70页/共102页第七十页，共102页。 一般缺陷举例： 人员可通过生产与包装区域的门直达室外。 地漏敞口无存水弯。 休息、更衣、洗手和盥洗设施设置(shzh)不当。第71页/共102页第七十一页，共102页。 设备与墙面的间距太小而无法清洁设备与墙面的间距太小而无法清洁(qngji)。 固定设备的基座连接处未完全密封。固定设备的基座连接处未完全密封。 书面清洁书面清洁(qngji

35、)规程内容不完整，但厂区处于规程内容不完整，但厂区处于可接受的清洁可接受的清洁(qngji)状态。状态。第72页/共102页第七十二页，共102页。 清洁或健康卫生规程未有效实施。 未严格限制未经授权人员进入生产(shngchn)区域。 对接收物料的检查不完全。第73页/共102页第七十三页，共102页。 召回规程内容召回规程内容(nirng)(nirng)不完整。不完整。 产品的记录产品的记录/ /文件内容文件内容(nirng)(nirng)不完整。不完整。 生产用建筑的平面图和标准不完整。生产用建筑的平面图和标准不完整。 记录和凭证的保存时间不够。记录和凭证的保存时间不够。第74页/共10

36、2页第七十四页，共102页。 清洁记录内容不完整。 样品数量不足以完成(wn chng)检验。 进入洁净区和无菌工艺生产区的最多人数控制不当。 用于冲洗溶液和保护产品的气体未经除菌过滤器过滤。第75页/共102页第七十五页，共102页。GMPGMP认证过程认证过程(guchng)(guchng)中的沟通交流中的沟通交流 用数据说话用数据说话 用验证说话用验证说话第76页/共102页第七十六页，共102页。GMPGMP认证过程中缺陷的整改认证过程中缺陷的整改 检查组向企业检查组向企业(qy)(qy)通通报现场检查情况，对检查中发现的缺报现场检查情况，对检查中发现的缺陷内容无异议的，应对缺陷进行整

37、改，陷内容无异议的，应对缺陷进行整改，并将整改情况及时报告派出检查的药并将整改情况及时报告派出检查的药品认证检查机构。品认证检查机构。 整改报告内容要具体。整改报告内容要具体。 第77页/共102页第七十七页，共102页。 如有异议，可做适当说明如有异议，可做适当说明(shumng)。如不。如不 能形成共识，检查组应做好记录并经能形成共识，检查组应做好记录并经 检查组成员和申请企业负责人签字后，双方各执一份。检查组成员和申请企业负责人签字后，双方各执一份。第78页/共102页第七十八页，共102页。沟通 药品均应符合10版GMP的 313条,还要分别符合各自的附录 (5个新附录及3个老附录)

38、注意(zh y)第十四章 附则 术语含义第79页/共102页第七十九页，共102页。1.无菌药品: 冻干粉针剂 粉针剂:几台分装机灌装机 小容量注射剂: 最终(zu zhn)灭菌 第80页/共102页第八十页，共102页。 西林瓶轧盖 非最终灭菌 安瓿-熔封 灌装后-A/C轧盖 缓冲夹道(jido) 熔封后-一般区第81页/共102页第八十一页，共102页。 灌装、冻干工序A级不能有效(yuxio)保护和药品直接接触的部位和操作区域 灌装、冻干工序均为A级 灌装、冻干工序面积偏大 B级区面积偏大，功能间设置过于复杂，如三更、除菌过滤的消毒剂接收间、废弃物出口间、单独设置的物料进出气锁间、走廊等

39、第82页/共102页第八十二页，共102页。 在无菌产品的生产中，冻干产品的生产 面临了与无菌灌装相关(xinggun)的全部困难和风 险，还受到需将产品放入冻干机中和从 冻干机中取出的额外影响第83页/共102页第八十三页，共102页。 污染的风险源于 将产品从冻干机中放入、取出操作本身(bnshn)，特别是手工操作时 由于将产品从冻干机中放入、取出的操作，以及开关冻干箱门的操作，会导致洁净室内空气的流动第84页/共102页第八十四页，共102页。 在冻干机舱门的上方没有安装高效(o xio)的空气过滤器（HEPA）或安装的HEPA单元过小，都不能保护冻干机舱门的全部旋转区域第85页/共102页第八十五页，共102页。 HEPA过滤器的尺寸应该至少(zh