医学遗传学：第3章 基因突变

1、Medical GeneticsWZMU第第3 3章章基因突变基因突变温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东 遗传物质的改变称突变遗传物质的改变称突变(mutation)(mutation)白化病白化病软骨发育不全症软骨发育不全症人类多指人类多指视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东基因突变(gene mutation)生殖细胞突变体细胞突变基因内部核苷酸的改变，包括碱基对的置换、插入和缺失。( somatic mutati

2、on )：发生在体细胞中的突变，不能遗传给后代 ( germ cell mutation )：发生在生殖细胞中的突变，能遗传给后代。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东基因突变的一般特性基因突变的一般特性多向性可逆性随机性稀有性有害性重复性温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.1 基因突变产生的原因3.2 基因突变的类型3.3 基因突变的命名3.4 基因突变的结果3.5 DNA损伤的修复基因突变3.6 基因多态性基因突变(gene mutatio

3、n)温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东 3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因自 发 突 变诱 发 突 变诱 变 因 素（spontaneous mutation）：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。物理因素、化学因素和生物因素。（induced mutation）：经人工处理而发生的突变。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东紫外线：紫外线的照射可使DNA中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。

4、3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因物理因素物理因素温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东电离辐射 射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变 。 3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因物理因素物理因素温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因化学因素化学因素羟胺（hydroxylamine，HA）：可使胞嘧啶（C）

5、的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对变换成T-A碱基对。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东亚硝酸类化合物：可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因化学因素化学因素温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因化学因素化学因素碱基类似物：某些碱基类似物可以取代碱基

6、而插入DNA分子引起突变 。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东烷化剂类物质：具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因化学因素化学因素温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东芳香族化合物：吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。3.1 3.1 基因突

7、变产生的原因基因突变产生的原因化学因素化学因素温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.1 3.1 基因突变产生的原因基因突变产生的原因生物因素生物因素如风疹、麻疹、流感、疱疹等毒素或代谢产物，如黄曲霉素病 毒细 菌温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.2 3.2 基因突变的类型基因突变的类型动态突变静态突变（static mutation）突变DNA能稳定地传递给子代，使子代保持突变DNA的稳定性 。可分为点突变和片段突变（dynamic mut

8、ation）串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.2 3.2 基因突变的类型基因突变的类型静态突变静态突变碱基替换移码突变点突变（point mutation）：DNA链中一个或一对碱基发生突变。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东转换颠换3.2 3.2 基因突变的类型基因突变的类型静态突变静态突变点突变碱 基 替 换（base substitution）：DNA分子中一

9、个碱基或碱基对的互换，转换（transition） 颠换（transversion）温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东点突变移 码 突 变（frame-shift mutation）：基因组DNA链中插入或缺失1个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。3.2 3.2 基因突变的类型基因突变的类型静态突变静态突变温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东片段突变:片段突变是DNA链中某些

10、小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。3.2 3.2 基因突变的类型基因突变的类型静态突变静态突变温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东例：脆性X综合症脆性X综合症患者：智能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，长脸。3.2 3.2 基因突变的类型基因突变的类型动态突变动态突变温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名c.：cDNA序列的变异g.：核基因组DNA的变异 m.：线粒体DNA序列的变异r.： RNA序列的变异

11、p.：蛋白质氨基酸序列的变异命名命名根据发生基因突变的分子不同，分别用不同的符号表示温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东： 碱基替换del：缺失突变dup：重复突变ins：插入突变inv：倒位突变符号符号根据突变类型的不同，分别用不同的符号表示3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东基因结构中的核苷酸序列及所对应的cDNA核苷酸序列和蛋白质氨基酸序列3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名温温温 州州州

12、医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名碱基替换的命名碱基替换的命名 通式：lg.（或其它符号）数字 XY (注：X、Y表示碱基)l例：g. 241T C 某核基因序列241位到突变（5侧翼序列）； g. 289G A，某核基因序列289位G到A突变（5非编 码区） = c. -12G A 起始密码子上游第12个碱基G到A突变； g. 303G C 某核基因序列303位G到C突变（外显子区） = c. 3G C 编码序列cDNA第3位G到C突变 = r. 3G C mRNA序列第3位G到C突变 =

13、 p. Met 1 Ile 蛋白质氨基酸序列第1位甲硫氨酸到异亮氨酸突变；温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东g. 490T G 某核基因序列490位到G突变（内含子区）= c. 88+2T G 编码序列cDNA第88位后内含子第2个碱基到G突变；g. 688G T 某核基因序列688位G到T突变（内含子区）= c. 89-1G T 编码序列cDNA第89位前内含子最后1个碱基G到T突变；g. 1700T A 某核基因序列1700位到A突变（3非翻译区）= c.*70T A 终止密码下游第70个碱基到A突变。3.3 3.

14、3 基因突变的命名基因突变的命名碱基替换的命名碱基替换的命名温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名缺失突变的命名缺失突变的命名通式g.（或其它符号）数字（_数字）del（碱基符号或数字）l例：g. 413del（或g. 413delG）某核基因序列第413位碱基（G）缺失 = c. 13del（或c. 13delG ） cDNA序列第13位碱基（G）缺失； g. 692_694del（或g. 692_694delGAC或g. 692_694del3） = c. 92_94del（

15、或c. 92_94delGAC）； g. 720_771del （或g. 720_771del52） = c. 120_123+48del （或g. c. 120_123+48del52）。注：del表示缺失，del后的序列表示缺失序列，del后的数字表示缺失的碱基数，下划线_表示缺失的范围；其它符号、数字代表的序列号同前。 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名重复突变的命名重复突变的命名l通式：g.（或其它符号）数字（_数字）dup（碱基符号或数字）l 例： g. 413du

16、p（或g. 413dupG）某核基因序列第413位碱基（G）重复= c. 13dup（或c.13dupG ） cDNA序列第13位碱基（G）重复；g. 692_694dup （或g. 692_694dupGAC或g. 692_ 694dup3）= c. 92_94dup（或c. 92_94dupGAC）；g. 720_771dup （或g. 720_771dup52）= c. 120_123+48dup （或g. c. 120_123+48dup52）注：dup表示重复，其它符号、数子的表示方法同缺失突变。 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学

17、 梁梁梁 万万万 东东东3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名插入突变的命名插入突变的命名l通式：g.（或其它符号）数字_数字ins碱基序列（或数字）l 例： g. 451_452insT 某核基因序列第451-452位之间插入碱基T= c. 51_52insT cDNA序列第51-52位之间插入T；g. 451_452insGAGA= c.51_52insGAGAg. 777_778ins345(GenBank AB012345.2) 某核基因序列第777-778位之间插入345个核苷酸片段注：ins表示插入，其它符号、数子的表示方法同前。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学

18、 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.3 3.3 基因突变的命名基因突变的命名倒位突变的命名倒位突变的命名l通式：g.（或其它符号）数字_数字inv （碱基序列或数字）l 例： g. 1077_1080inv（ 或g. 1077_1080inv4或g. 1077_1080invCTAG ） 某核基因序列第1077-1080位之间4个碱基序列CTAG发生倒位注：inv表示倒位，其它符号、数子的表示方法同前 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.4 3.4 基因突变的结果基因突变的结果l基因突

19、变发生在编码区与非编码区产生的遗传学效应是不同的。l基因突变发生在编码区产生的遗传学效应： 同义突变、错义突变、无义突变、终止密码突变 移码突变、片段突变、动态突变的后果。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.4 3.4 基因突变的结果基因突变的结果同义突变同义突变（same sense mutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应 。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万

20、东东东3.4 3.4 基因突变的结果基因突变的结果错义突变错义突变（missense mutation）碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变产生异常的蛋白质和酶。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东错义突变引发疾病镰刀状红细胞贫血3.4 3.4 基因突变的结果基因突变的结果错义突变错义突变温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.4 3.4 基因突变的基因突变的结果无义突变无义

21、突变（nonsense mutation）碱基替换使编码氨基酸的密码子变成终止密码子UAA、UAG或UGA，产生不完全的肽链，丧失生物学活性。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.4 3.4 基因突变的基因突变的结果终止密码突变终止密码突变（terminator codon mutation） DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长无活性的异常多肽链。 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学

22、梁梁梁 万万万 东东东3.4 3.4 基因突变的基因突变的结果移码突变的后果：移码突变会造成突变点后的密码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后果一般较为严重。片段突变的后果：缺失突变，如果缺失的碱基对数是3的倍数，则缺失数个氨基酸，如果缺失的不是3的倍数，除此之外还导致移码突变。重复突变与缺失突变相反。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东3.5 DNA3.5 DNA损伤的修复损伤的修复光复活修复切除修复 SOS修复重组修复Please write down of contents explanation for Business Area.温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东光复活修复光复活修复（photoreactivationphotoreactivation repair repair） 细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程