瑞舒伐他汀合成路线和分析

1、课 程 论 文现代药物合成课程名称 _ 毛梧宇姓名_学号_硕 124药学药物化学_院_专业_班201315_年 _月 _日瑞舒伐他汀结构式：通用名：Rosuvastatin calcium 瑞舒伐他汀钙化学名：(+)-(3R,5S)-双7-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸半钙盐 商品名：可定 (Crestor)开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到的。上市时间：2003年2月，2006年中国上市上市国家与地区

2、：英国 美国 加拿大 中国等六十余个国家与地区适应症：1、高脂血症和高胆固醇血症。 2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。3. 也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐胆固醇的前体的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合

3、成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。制剂规格：片剂，每年10mg /20mg/40mg。用法与用量：口服，。本品常用起始剂量为5mg常用剂量范围为1040mg，qd。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预

4、期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。质量标准：可能是上市不久，没有在2010版中国药典找到瑞舒伐他汀（原料药）的质量标准，也没有国外的药典标准。2009年全球销售额：62亿美元合成路线比较合成路径一瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)最早是日本盐野义公司1研发成功，后来盐野义将该药物技术转让给英国的阿斯利康(Astrazeneca)。基本专利的骨架特色2

5、,3,4：1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏悌希(Witting)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下：母核与侧链缩合的合成路径二 在2002年10月，印度的Ranbaxy公司采用基本专利的模式5，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。其合成路线如下： 母核合成路径三路径三的逆合成分析瑞舒伐他汀的种逆合成分析如上图：1的C-3位的手性中心必须具有R构型，它是一个查尔酮

6、降解衍生物，很容易可以用醛2和叶立的（R）的3进行Witting反应得到。瑞舒伐他汀的C-5立体中心可以通过羰基的非対映选择性还原得到。5的対映性选择性还原可以的到(R)-4，而4可以很容易的转变为叶立德3。根据以上逆合成分析，Natalia Andrushko等6人优化了反应条件，对反应步骤进行了调节，我将其中的最有方法、原料、条件经行整理得到如下的合成路径：母核合成路径四7：（1）应用Biginelli反应，用硫脲代替甲基异硫脲硫酸盐，质子酸存在下，3组分一锅法缩合成嘧啶化合物V，甲基化得到化合物，产率提高了近一倍。 (2) 化合物1经DDQ和m-CPBA氧化后，直接用N-甲基甲烷磺酰氯S

7、N2取代，所得产物V用正庚烷直接重结晶提纯，缩短了反应步骤，产率由57. 6%提高到了76. 3%。（3）化合物V还原时，NaBH4对酯基还原能力不够，LiAIH4又同时把砜还原为亚砜和硫醚，故DIBAL - H为较合适的还原剂；还原时用冰盐浴代替- 74反应即可；化合物VI用新制的MnO2氧化为醛，用甲苯-乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶醛；7步反应的总收率为32. 5%。瑞舒伐他汀侧链的合成侧链路径一8,9,10,11,122000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后。首先提出母核做成膦盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再脱保护，碱水解并转钙盐

8、得到目标产物。其关键的合成步骤如下：其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰基酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：侧链合成路径二从逆合成分析可以得出，侧链A可以从B化学选择性和非対映选择性还原得到，羟基保护的叶立德6可以作为B的合成模块。6只需与醛进行Witting反应在进行脱保护即可。侧链合成路径二的逆合成分析如下Vasyl Andrushko等13人对该逆合成路径进行了分析，通过反应反应

9、条件与试剂的筛选与优化得出了如下的合成路径，包括（5）3，3-二甲氧基丙酸甲酯增长两个碳得到3，及后来对映性氢化还原得到4，最后进行羟基保护和(MeO)2CH-的转化即可得到6。合成路径为5碱水解之后在用Im2CO活化，与格式试剂反应的到3，在进行羰基不对称还原得到4，之后再保护羟基，氧化，成酸酐，与叶立德反应得到6，总产率为23.1%左右。路线分析评价：母核在路线一中方法，合成膦基物侧链(化合物I)的反应的缺点如下。首先，合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化；其次，其膦基物侧链(化合物I)的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等

10、价格昂贵的原料；再者，侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。国内外厂家没有采用该方法规模化生产。在路径二中方法，它实际上是方法一的变种，虽然在侧链上有所改善，但是母核和侧链缩合后，最后将腈基水解成钠盐，反应条件苛刻，导致产品质量无法保证。杂质无法有效控制，是该方法的致命弱点。路径三是我找到的最近一篇关于瑞舒伐他汀全合成的文章，该法合成的步骤较短，原料简单易得，除一步以外，每一步产率比较高，特别是第四步用配体及钯催化，对碘化物进行甲酰化，几乎达到了定量的收率99%，这是以前所没有报道过的。所有中间体均为固体，只有两步需要进行色谱柱纯化。不过其致命的缺点在于6的合成

11、的产率过低，只有33%，致使整个路线的合成产率很低。 合成路径四，它是的关键中间体6的合成工艺改进，总体来说很不错。反应所需的试剂便宜易得；反应副产物少；后处理方便，重结晶可得产物，所有步骤均无需柱分离；环境友好，合成中间体总的收率达到了32.5%。侧链分析在路线一中方法，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高；另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低；更重要的是，在母

12、核配体的选择上，他们采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致Witting缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。合成路径二中多数步骤的产率都很高，其中也运用了不对称合成方法，得到了很高的产率及ee值，总体说来操作简单，原料及试剂易得，不用手性拆分及过柱。比路径一拥有多个优点，关键是成本较低，产率高路径选择:经过分析与评价我推荐母核的合成路径选择路径四，侧链的合成选择路径二，这样可以将它们的优点都集中起来，适合工业规模的生产，在成本较低的情况下，产率也比较高。参考文献：1Shionogi Seiyaku Kabushiki, Kaisha, Osaka, Japan JP 5178841

13、B，May 19922Shionogi Seiyaku KabushikiKaisha, Osaka, Japan EP05214713荣国斌译，朱士正校，有机人名反应及机理，华东理工大学出版社, 2003, 4384Blackburn, L., Kanno, H., Taylor, R.J K, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1155Murphy, P. J. ; Brennan. J. Chem. Sco. Rev., 1988, 17, 1-306KUMAR YATENDRA (IN); MEERAN HASHIM NIZAR POOVANATHI(IN)W020040528677Natalia Andrushko, Vasyl Andrushko, Gerd König, Anke Spannenberg, and Armin Börner. Eur. J. Org. Chem. 2008, 8478538邵 飞，孙笑宾，魏启华. 精细化工, 2006年2月, Vol. 23，No. 29KOIKE HARUO，EP115501510TAYLOR NIGELP, US6