原料药技术转移与工艺验证

1、原料药技术转移与工艺验证原料药技术转移与工艺验证西安万隆制药股份有限公司西安万隆制药股份有限公司王震王震2016-05-132016-05-13目目 录录一、一、CFDA:APICFDA:API研发生产技术转移指导原则研发生产技术转移指导原则二、二、CFDACFDA关于发布化学药品新注册分类申关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（报资料要求（试行）的通告（20162016年年 第第8080号）号）三、三、APIAPI工艺验证工艺验证四、四、FDAFDA对原料药制备的要求对原料药制备的要求一、一、CFDACFDA新药研发生产技术转移新药研发生产技术转移指导原则指导原则1 1、概述

2、概述2 2、技术转移技术转移项目双方转移团队项目双方转移团队人员及人员及职责职责3 3、技术技术转移方案转移方案4 4、转移方案转移方案进行中试的条件进行中试的条件5 5、技术转移要实现的目标、技术转移要实现的目标6 6、APIAPI生产技术转移流程生产技术转移流程7 7、APIAPI工艺转移前的评估工作工艺转移前的评估工作8 8、技术转移方案技术转移方案9 9、文件文件转移转移1010、工艺转移、工艺转移1111、工艺知识转移工艺知识转移1212、分析方法转移分析方法转移1313、原辅料、包装材料原辅料、包装材料1414、公用系统、设备公用系统、设备1515、清洁验证清洁验证1616、设计空

3、间设计空间1717、工艺安全管理工艺安全管理1818、工艺转移时间表工艺转移时间表1919、转移报告转移报告2020、文档管理文档管理1 1、概述概述1-11-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过程中的关键环节。程中的关键环节。 1-2 1-2、新药生产技术转移的内容包括新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验证证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识、中控项目、原辅料和成

4、品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。1-31-3、技术转移的目的技术转移的目的-按时提供各阶段所需按时提供各阶段所需APIAPI-临床临床II/IIIII/III、制剂开发、确定、制剂开发、确定CQA(kilo lab)CQA(kilo lab)- - -注册、验证准备注册、验证准备(1/10 commercial scale)(1/10 commercial scale) - - - -生产、有效稳定的生产生产、有效稳定的生产- - -场地场地/ /工艺变更、成本控制、供货安全工艺变更、成本控制、供货安全-工艺知识的转移、法规文件工艺知识的转移、法规文件-工艺改进的方向工艺改

5、进的方向2 2、技术转移技术转移项目双方转移团队项目双方转移团队人员及职责人员及职责 API API生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术转移项目组，转移项目组，项目负责人应由接收方担任项目负责人应由接收方担任。转移小组的。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面：构成应包括，但不限于下列方面：-项目负责人：质量副总项目负责人：质量副总-项目经理：原料厂生产总监项目经理：原料厂生产总监-合成工艺负责人：合成工艺负责人：研究开发部门（转移方）研究开发部门（转移方

6、）-分析负责人：质量部经理分析负责人：质量部经理-物料采购负责人：采购部经理物料采购负责人：采购部经理-生产部门（接收方）生产部门（接收方）-质量部门（接收方）质量部门（接收方）-工程部（如适用）（接收方）工程部（如适用）（接收方）2-12-1、项目负责人项目负责人任职资格工作职责任职资格工作职责 项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于：资深人员担任。其职责包括但不限于：-代表接收方与生产方签订技术转移合同代表接收方与生产方签订技术转移合同；-组成项目组，制定项目计划和预算组成项目组，制定

7、项目计划和预算；-领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制；-负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收；-负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行；-协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求；-负责技术评估负责技术评估/ /风险评估报告、技术转移方案与报告的批准风险评估报告、技术转移方案与报告的批准。2-22-2、研究开发部门

8、研究开发部门工作职责工作职责 2-2-1 2-2-1、项目组成员：项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。2-2-22-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于：研究开发部门的主要职责包括但不限于：-提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方

9、、生产方法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、药品与包材相容性实验数据等等药品与包材相容性实验数据等等-提供样品、原辅料、包装材料（必要时）；提供样品、原辅料、包装材料（必要时）；-提供技术支持，必要时提供技术培训提供技术支持，必要时提供技术培训；-参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进行评估行评估；-负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。2-32-3、

10、质量管理部门质量管理部门工作职责工作职责 质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号法规符号性评估，并负责质量标准、检验方法的转移性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职。其主要职责包括但不限于：责包括但不限于：-负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准，并起草评估报告标准，并起草评估报告-负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量标准；质量标准；-协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报协助转移方进行分析方法转移并复核分析方

11、法转移报告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告-制定稳定性研究方案；制定稳定性研究方案；-评估整个技术转移过程的法规符合性评估整个技术转移过程的法规符合性-负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档2-4/52-4/5、生产部门生产部门+ +工程部工程部工作职责工作职责生产部门生产部门-生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于：-协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告；-负责生产设备的性能确认；-负责转移过程中的试验批生产；-负责实施工艺验

12、证。工程部（如适用）工程部（如适用）-工程部主要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、改建。3 3、技术技术转移方案转移方案 根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试验方

13、案必须由质量管理部门批准。验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过程的试验。程的试验。4.4.转移方案转移方案进行进行中试的条件中试的条件v产品的合成路线已确定产品的合成路线已确定v小试的工艺考察已完成小试的工艺考察已完成v对成品的精制、结晶、分离、干

14、燥的方对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定法及要求已确定v小试的小试的3535批稳定性试验说明该小试工批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定艺可行、稳定v必要的材质腐蚀性试验已经完成必要的材质腐蚀性试验已经完成v已建立原料、中间体、产品的质控方法已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准和质量标准5 5、技术转移要、技术转移要实现的目标实现的目标制订产品的生产工艺规程制订产品的生产工艺规程( (草案草案) ) 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，辅料的条件下

15、在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性且具有良好的重现性和可靠性 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 三废处理方案及措施能为环保部门所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受6 6、APIAPI生产技术转移流程生产技术转移流程 API API生产技术转移可生产技术转移可通过项目管理的方式进通过项目管理的方式进行。项目确立后

16、首先确行。项目确立后首先确定项目负责人和项目组定项目负责人和项目组成员。项目负责人负责成员。项目负责人负责召集分别来自转移方和召集分别来自转移方和接收方的项目组成员召接收方的项目组成员召开首次会议，开首次会议，拟定转移拟定转移方案、项目范围、转移方案、项目范围、转移内容、接受标准、偏差内容、接受标准、偏差处理、责任方、批准人，处理、责任方、批准人，明确分工并确定初步时明确分工并确定初步时间表。在整个项目进行间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应过程中，项目负责人应定期召集会议，协调、定期召集会议，协调、解决发生的问题并安排解决发生的问题并安排下一步工作。下一步工作。立立项项确确定定项项目目负

17、负责责人人与与项项目目组组文文件件转转移移技技术术评评估估、法法规规符符合合性性评评估估确确定定转转移移方方案案试试验验工工艺艺验验证证转转移移报报告告项项目目结结束束原原辅辅料料包包装装材材料料检检验验方方法法处处方方、工工艺艺设设备备、设设施施中中控控指指标标7 7、APIAPI工艺转移前的评估工作工艺转移前的评估工作1 1、物料成本物料成本2 2、生产成本生产成本3 3、工艺复杂性工艺复杂性4 4、工艺可靠性工艺可靠性5 5、放大效应放大效应6 6、起始物料的可获取性起始物料的可获取性7 7、CMA/CQA/QbD/Risk assessmentCMA/CQA/QbD/Risk asse

18、ssment8 8、分析方法验证、对照品、标准品分析方法验证、对照品、标准品9 9、厂房设备要求厂房设备要求1010、工艺工业设计工艺工业设计1111、运营管理水平运营管理水平1212、新工艺、新技术新工艺、新技术1313、投资规模投资规模1414、开始时间开始时间1515、EHSEHS1616、Documentation/Basic GMP practiceDocumentation/Basic GMP practice8 8、技术转移方案技术转移方案1 1、APIAPI基本信息基本信息2 2、项目范围（保密协议、质量协议、供货协议、法规要求项目范围（保密协议、质量协议、供货协议、法规要求G

19、MPGMP、非非GMPGMP，转移目的，文件目录、合成路线）转移目的，文件目录、合成路线）3 3、转移内容转移内容3-13-1、技术评估报告技术评估报告3-23-2、设备设施确认方案与报告设备设施确认方案与报告3-33-3、工艺工艺处方转移方案与报告处方转移方案与报告3-43-4、工艺步骤转移方案与报告工艺步骤转移方案与报告3-53-5、检验方法转移方案与报告等检验方法转移方案与报告等 3-6 3-6、工艺验证方案与报告工艺验证方案与报告3-73-7、清洁验证方案与报告清洁验证方案与报告3-83-8、技术转移汇总报告技术转移汇总报告3-93-9、中间体稳定性报告中间体稳定性报告3-103-10

20、、特殊杂质处理方案特殊杂质处理方案- 4 4、接受标准接受标准5 5、偏差处理偏差处理6 6、责任方责任方7 7、批准人批准人9、文件文件转移转移 新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括：为日后生产

21、提供技术资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 技术评估报告技术评估报告 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方案与报告等等。案与报告等等。 工艺验证方

22、案与报告工艺验证方案与报告 清洁验证方案与报告清洁验证方案与报告 技术转移汇总报告技术转移汇总报告 所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。9 9、文件转移文件转移 文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的

23、内容。需要注意，转移文件不显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。签字以表示文件交接完成。1010、工艺转移、工艺转移1 1、厂方要求与设备清单厂方要求与设备清单2 2、物料清单与规格；物料清单与规格；3 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移；研发报告、验证报告、工艺知识转移；4 4、工艺安全评估；工艺安全

24、评估；5 5、RURU人员在人员在SUSU的培训；的培训；6 6、平行转移到平行转移到RURU的的2323批的交叉检测；批的交叉检测；7 7、文件清单。文件清单。10-210-2、工艺转移工艺转移-厂方要求与设备清单厂方要求与设备清单-公用设施要求公用设施要求-设备流程图设备流程图-设备参数及工艺要求参数设备参数及工艺要求参数-生产环境评估、交叉污染生产环境评估、交叉污染-高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制制10-310-3、工艺转移工艺转移-物料清单与规格物料清单与规格1 1、试剂规格（水分、氧化物、稳定剂、基因毒试剂规格（水分、氧化物、稳定剂、基因毒性）

25、；性）；2 2、关键原料（原料中的杂质对成品质量的影响）关键原料（原料中的杂质对成品质量的影响）3 3、中间体（纯度中间体（纯度/ /含量，杂质限度及影响）；含量，杂质限度及影响）；4 4、APIAPI工作标准、代表工艺样品；工作标准、代表工艺样品；5 5、内外包材（相容性数据、稳定性数据）；内外包材（相容性数据、稳定性数据）；6 6、工艺辅助耗材（滤布滤芯取样器材）；工艺辅助耗材（滤布滤芯取样器材）；7 7、MSDSMSDS；8 8、供应商评估（是否生产厂家、单一供应商、供供应商评估（是否生产厂家、单一供应商、供货协议）货协议）1111、工艺知识转移工艺知识转移1 11 1、配方、工艺描述、

26、收率、物料平衡配方、工艺描述、收率、物料平衡2 2、关键工艺步骤、关键工艺参数关键工艺步骤、关键工艺参数3 3、IPCIPC与取样点、反应趋势与取样点、反应趋势4 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理每个单元反应杂质来源、去向、反应机理5 5、基因毒性、重金属催化剂基因毒性、重金属催化剂6 6、强降解与初步加速稳定性数据强降解与初步加速稳定性数据7 7、与原研厂的对比研究（通用名称）与原研厂的对比研究（通用名称）8 8、风险评估与控制策略风险评估与控制策略1111、工艺知识转移工艺知识转移2 29 9、专利评估报告、是否最优路线专利评估报告、是否最优路线1010、是否有全面的是否有全面的Q

27、bDQbD，是否最优的反应试剂，是否最优的反应试剂，配方配方1111、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工艺安全、继续研究提高的方向艺安全、继续研究提高的方向1212、多晶型现象多晶型现象1313、100g100g到公斤级的放大效应到公斤级的放大效应1414、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺回收溶剂、重结晶、回收物料工艺1515、溶解性报告溶解性报告1616、清洗方法清洗方法清洁验证方案清洁验证方案1111、工艺知识转移工艺知识转移3 3菌种的复壮菌种的复壮水的影响水的影响营养基的不同营养基的不同分离填料的不同分离填料的不同装备柱分配模式的不同装备柱分配模式的

28、不同冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量稳定性研究数据稳定性研究数据微生物检测方法（无菌）微生物检测方法（无菌）1212、分析方法转移分析方法转移1 1、分析方法验证报告分析方法验证报告2 2、设备清单（检测设备、耗材、配件）设备清单（检测设备、耗材、配件）3 3、物料清单和质量标准物料清单和质量标准-试剂规格与对照品试剂规格与对照品-中间体规格与对照品中间体规格与对照品- API- API规格与对照品规格与对照品-杂质对照品杂质对照品-ICP-ICP控制方法控制方法-溶解性报告溶解性报告-降解及初步稳定性报告降解及初步稳定性报告4 4、接受标准（设备、物料

29、、对比结果）接受标准（设备、物料、对比结果）5 5、人员在人员在SUSU培训培训6 6、转移专用样品在转移专用样品在SUSU和和RURU对比结果对比结果12-112-1、分析方法转移内容及要求分析方法转移内容及要求 检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的项目的所涉及的所涉及的设备清单、检测设备、检测耗材、配件、物料设备清单、检测设备、检测耗材、配件、物料清单与质量标准清单与质量标准/CQA/CQA、试剂规格、中间体规格与对照品、杂、试剂规格、中间体规格与对照品、杂质对照品、质对照品、IPCIPC控制方法、接受标准控制方

30、法、接受标准( (设备、物料、对比结果设备、物料、对比结果) )、人员在人员在SUSU的培训、转移专用样品在的培训、转移专用样品在SUSU和和RURU的对比检测的对比检测检验方检验方法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。 评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用，评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用，在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证，并

31、，并提供提供分析方法验证报告分析方法验证报告( (分析方法研究报告分析方法研究报告) )12-312-3、分析方法转移注意事项分析方法转移注意事项1 1、所有的仪器设备配件试剂尽可能一致；如果所有的仪器设备配件试剂尽可能一致；如果不一致，需要不一致，需要SUSU给出意见；给出意见；2 2、起始物料、中间体对比检测结果，如果有偏起始物料、中间体对比检测结果，如果有偏差，可以经过评估后接受，必须有文件记录；差，可以经过评估后接受，必须有文件记录；3 3、APIAPI、关键中间体，对比检测结果，必须符关键中间体，对比检测结果，必须符合质量标准和内控标准，已经验证的方法，要合质量标准和内控标准，已经验

32、证的方法，要符合分析方法验证要求；符合分析方法验证要求；4 4、工艺过程控制与中控质量指标也要转移，可工艺过程控制与中控质量指标也要转移，可以采用转移专用样品。以采用转移专用样品。1313、原辅料、包装材料原辅料、包装材料 原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和生产商。在许多情况下，准（包括物料特性）和生产商。在许多情况下，使用研发阶段的原辅料、包装材料已不可能，使用研发阶段的原辅料、包装材料已不可能，如原生产商已不再生产。若研发部采用分类研如原生产商已不再生产。若研发部采用分类研究的方法，详细列出了原辅料、包装材料的特究的方法，详细列

33、出了原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响，则评估新生产性及对生产工艺和制剂的影响，则评估新生产商的原辅料、包装材料，会更加可靠、顺利，商的原辅料、包装材料，会更加可靠、顺利，从而确保其性质与研发阶段的相同或不影响成从而确保其性质与研发阶段的相同或不影响成品质量。品质量。1414、公用系统、设备公用系统、设备 研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生产的设备不可能都与之完全相同。因此，需对研发设备产的设备不可能都与之完全相同。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比

34、较结果、研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出要求，并进行性能确认。要求，并进行性能确认。 研发阶段对研发阶段对GMPGMP没有硬性要求，而商业化生产则必须没有硬性要求，而商业化生产则必须按照按照GMPGMP规范。与待转移药品相适应的公用系统在转规范。与待转移药品相适应的公用系统在转移过程中必须加以考虑。若需建立新公用系统，则必须移过程中必须加以考虑。若需建立新公用系统，则必须建立此系统的设计要求并加以确认。建立此系统的设计要求并加以确认。 公用系统、设备的确认包括公用系统、设备的确认包括IQIQ、OQOQ、PQPQ，具体可参考，具体可

35、参考药品生产验证指南中的相关规定。药品生产验证指南中的相关规定。1515、清洁验证清洁验证 对于商业化生产而言，清洁验证一对于商业化生产而言，清洁验证一般可与工艺验证同步进行：每批工般可与工艺验证同步进行：每批工艺验证结束后即按照规程进行清洁艺验证结束后即按照规程进行清洁并取样。清洁验证的原则参见药并取样。清洁验证的原则参见药品生产工艺验证指南中相关章节，品生产工艺验证指南中相关章节，此处不再赘述。此处不再赘述。1616、设计空间设计空间 设计空间是指已被证明能保证药品质量的工艺参数的确设计空间是指已被证明能保证药品质量的工艺参数的确定范围。企业确立特定药品设计空间的能力，能证明他定范围。企业

36、确立特定药品设计空间的能力，能证明他们对产品和工艺的知识水平。只要生产企业在设计空间们对产品和工艺的知识水平。只要生产企业在设计空间内进行操作，工艺参数和处方属性在将来发生变更时，内进行操作，工艺参数和处方属性在将来发生变更时，不需要再进行注册申请。鼓励在药品研发和生产转移过不需要再进行注册申请。鼓励在药品研发和生产转移过程中确定设计空间，这可给生产企业带来更大的技术革程中确定设计空间，这可给生产企业带来更大的技术革新空间，也可节省因频繁进行变更注册所消耗的大量资新空间，也可节省因频繁进行变更注册所消耗的大量资源。源。1717、工艺安全管理工艺安全管理Process Safety Manage

37、mentProcess Safety Management工艺安全管理工艺安全管理工工 艺艺 安安 全全 信信 息息操操 做做 规规 程程工工 艺艺 危危 害害 分分 析析员员 工工 参参 与与开开 车车 前前 安安 全全 审审 查查培培 训训机机 械械 设设 备备 完完 整整 性性事事 故故 调调 查查变变 更更 管管 理理应应 急急 预预 案案 级级 响响 应应符符 合合 性性 审审 查查商商 业业 机机 密密P P S S MM 要要 素素1818、工艺转移时间表工艺转移时间表项目总计划项目总计划-时间合理，给各部门留一定的空间时间合理，给各部门留一定的空间严格的跟踪，主动沟通，坚定推进

38、严格的跟踪，主动沟通，坚定推进偏离计划、计划外情况的及时反馈机制偏离计划、计划外情况的及时反馈机制使用使用Microsoft projectMicrosoft project工具工具要求财务及时支付外部款项要求财务及时支付外部款项1919、转移报告转移报告参照参照CTDCTD文件文件摘要摘要药典药典研发过程、研发总结研发过程、研发总结原辅料包材分析单、原辅料包材分析单、MSDSMSDS批准的供应商、审计报告批准的供应商、审计报告ROS/ROS/工艺流程图工艺流程图/ /设备流程图设备流程图处方工艺、关键步骤、关键参数处方工艺、关键步骤、关键参数主要设备、设备参数主要设备、设备参数1919、转移

39、报告转移报告参照参照CTDCTD文件文件小试批记录小试批记录中试批记录中试批记录平行转移平行转移2323批记录批记录清洁验证清洁验证检测结果（交叉对比）检测结果（交叉对比）稳定性研究稳定性研究偏差及风险评估偏差及风险评估结论结论双方签字双方签字2020、文档管理文档管理1 1、统一格式、统一保存统一格式、统一保存2 2、第二、第三阶段要完全符合第二、第三阶段要完全符合C-GMPC-GMP要求要求3 3、建立项目共享文件夹建立项目共享文件夹4 4、转移过程中利用服务器或云端存储技术转移过程中利用服务器或云端存储技术4-14-1、分组设置权限分组设置权限4-24-2、文件版本分别设置文档权限：查看

40、、修改、锁定、文件版本分别设置文档权限：查看、修改、锁定、上传、下载等变更控制上传、下载等变更控制4-34-3、包括包括action list and action history,action list and action history,不能删除，老不能删除，老版本后台全部保存版本后台全部保存4-44-4、所有文档都能上传，项目结束后统一存档所有文档都能上传，项目结束后统一存档二、二、CFDACFDA关于发布化学药品新注册分类申关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告报资料要求（试行）的通告（2016年年 第第80号）号）3.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工艺验证和评价

41、工艺验证和评价 对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/ /工艺参数及工艺工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范

42、围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。 其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。诺书。 验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如人员（例如QAQA、QCQC、质量及生产负责人等）签署。、质量及生产负责人等）签署。二、二、CFDA

43、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告要求（试行）的通告（2016年年 第第80号）号）1 1、首次提出自评估报告首次提出自评估报告化学药品新注册分类申报资料要求（试行）在申报资料的概要部分专设了自评估报告项目，要求化学药品新注册分类申报资料要求（试行）在申报资料的概要部分专设了自评估报告项目，要求1 1、2 2、3 3、5.15.1类化学药品的申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方类化学药品的申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验

44、或上市申请；要求面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请；要求4 4、5.25.2类化学类化学药品的申请人应从原研药品是否为境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据药品的申请人应从原研药品是否为境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、申报的仿制产品处方工艺的合理性与大生产可行性、质量的可控性与稳定性等方面作为上市依据、申报的仿制产品处方工艺的合理性与大生产可行性、质量的可控性与稳定性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟申请的临床试验或上市申请。对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟申请的临床试验或上市申请。2

45、2、建立科学委员会建立科学委员会化学药品新注册分类申报资料要求（试行）提出，申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结化学药品新注册分类申报资料要求（试行）提出，申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果、申报资料等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性，形成、并在申报时一并提交果、申报资料等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性，形成、并在申报时一并提交对研究资料的自查报告。科学委员会还应对临床试验计划及研究方案进行审查并出具报告。对研究资料的自查报告。科学委员会还应对临床试验计划及研究方案进行审查并出具报告。3 3、增加上市许可人信息增加上市许可人信息化学药品新注册分类申

46、报资料要求（试行）在申报资料的化学药品新注册分类申报资料要求（试行）在申报资料的“概要概要”部分专设了部分专设了“上市许可人信息上市许可人信息”项目，根据药品上市许可持有人制度试点方案，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条项目，根据药品上市许可持有人制度试点方案，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条件，申请人如申请成为药品上市许可持有人，应提交资质证明性文件和药品质量安全责任承担能力件，申请人如申请成为药品上市许可持有人，应提交资质证明性文件和药品质量安全责任承担能力相关文件，并提交药物临床试验风险责任承诺书，作出承诺。相关文件，并提交药物临床试验风险责任承诺书，作出承诺。 科研人员：

47、临床试验前，担保协议或保险合同科研人员：临床试验前，担保协议或保险合同 研发机构：上市销售前，担保协议或保险合同研发机构：上市销售前，担保协议或保险合同 注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。二、二、CFDACFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告要求（试行）的通告（2016年年 第第80号）号）4 4、原料药助力一致性评价（、原料药助力一致性评价（HY1101-HY1101-难溶药物）难溶药物） 解析原研药解析原研药APIAPI物化性质，增加专利、晶型、粒度、结晶水、溶解性研究

48、力度物化性质，增加专利、晶型、粒度、结晶水、溶解性研究力度5 5、临床试验资料的要求内容大幅增加和细化临床试验资料的要求内容大幅增加和细化化学药品新注册分类申报资料要求（试行）申报资料的临床试验资料增加了化学药品新注册分类申报资料要求（试行）申报资料的临床试验资料增加了大量的有关临床试验内容的汇总表。囊括了临床试验中所有的涉及的数据管大量的有关临床试验内容的汇总表。囊括了临床试验中所有的涉及的数据管理、统计分析、审查报告、临床试验数据库电子文件、数据管理报告、统计理、统计分析、审查报告、临床试验数据库电子文件、数据管理报告、统计分析报告各个项目。分析报告各个项目。6 6、CTDCTD格式申报资

49、料的适用范围大幅扩大格式申报资料的适用范围大幅扩大 药学药学-非临床非临床-临床临床7 7、辅料包材辅料包材： 7-1 7-1、 辅料包材辅料包材CTDCTD（卡地酰胺钠）卡地酰胺钠） 7-2 7-2、关联审评关联审评总局办公厅公开征求关于药包材药用辅料与药品关联审评审批总局办公厅公开征求关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）意见有关事项的公告（征求意见稿）意见2016年5月12日8 8、申报资料项目类别等有明显的调整申报资料项目类别等有明显的调整三、三、APIAPI工艺验证工艺验证 工艺验证是产品生命周期的重要里程碑，它将实际使用的原辅料、已确认的设备、设施、公用系

50、统、工艺验证是产品生命周期的重要里程碑，它将实际使用的原辅料、已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及各种成分组合在一起，生产商业化批号的产品，证明经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及各种成分组合在一起，生产商业化批号的产品，证明其能进行重复性的商业生产。其能进行重复性的商业生产。 大多数情况下，与正常生产相比，工艺验证应有一个更高标准的取样、额外测试以及更严格的工艺大多数情况下，与正常生产相比，工艺验证应有一个更高标准的取样、额外测试以及更严格的工艺性能检查。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。性能检查。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品

51、的质量均一性。 实施工艺验证前应有书面的方案，方案中需包括生产条件（如原辅料投入、控制参数、工艺限度、实施工艺验证前应有书面的方案，方案中需包括生产条件（如原辅料投入、控制参数、工艺限度、中控指标）、取样计划（包括取样点、取样数量、取样频率）、接收标准等内容，还应包括对偏差中控指标）、取样计划（包括取样点、取样数量、取样频率）、接收标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定。的处理方法和对不符合数据处理的规定。 方案必须经相关部门和质量管理部门的审核批准后方可实施。方案实施前，应确认原辅料来源、设方案必须经相关部门和质量管理部门的审核批准后方可实施。方案实施前，应确认原辅料来

52、源、设施设备的确认情况、人员培训情况、涉及分析方法的验证情况等内容。确认无误后，即可正式实施施设备的确认情况、人员培训情况、涉及分析方法的验证情况等内容。确认无误后，即可正式实施方案。方案。 实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同。工艺验证一般连续生产三批。产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同。工艺验证一般连续生产三批。 工艺验证生产结束后，应起草工艺验证报告。报告应对所得数据汇总并分析，评价任何预期之外的工艺验证生产结束

53、后，应起草工艺验证报告。报告应对所得数据汇总并分析，评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其他相关信息。报告必须有明确观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其他相关信息。报告必须有明确结论，及判断工艺是否可视为处于受控状态，或还需额外进行哪些试验。报告应有适当部门与质量结论，及判断工艺是否可视为处于受控状态，或还需额外进行哪些试验。报告应有适当部门与质量管理部门的审核与批准。管理部门的审核与批准。 有关工艺验证的具体规定及示例可参考药品生产验证指南。有关工艺验证的具体规定及示例可参考药品生产验证指南。1 1、工艺验证过程工艺验证过程1-

54、11-1、关键步骤和关键工艺参数的确认关键步骤和关键工艺参数的确认1-21-2、工艺验证方案工艺验证方案1-31-3、工艺验证报告工艺验证报告工艺验证技术指导原则工艺验证技术指导原则工艺验证技术指导原则参考：2010年版GMP附件2。FDA于2011年发布的工艺验证：一般原则与惯例工业指南第一修订版 。ICH Q7中的第12章有关内容。3 3、工艺验证前的准备工作工艺验证前的准备工作实验室合成工艺开发一定要充分，这是能否顺利完成工艺验证的关键。实验室合成工艺开发一定要充分，这是能否顺利完成工艺验证的关键。准备好有关文件，如生产操作准备好有关文件，如生产操作SOPSOP、工艺规程、空白批记录、有

55、关检验标、工艺规程、空白批记录、有关检验标准及检验准及检验SOPSOP、工艺验证方案。、工艺验证方案。 确认设备的性能指标符合工艺要求，必要时须用溶剂在生产设备上获取性能确认设备的性能指标符合工艺要求，必要时须用溶剂在生产设备上获取性能参数。参数。 对放大生产可能存在工艺参数严重偏差的工艺，须在车间完成尝试性试验后，对放大生产可能存在工艺参数严重偏差的工艺，须在车间完成尝试性试验后，方能制订工艺验证方案。方能制订工艺验证方案。 参加首次工艺验证的主要人员，最好是进行实验室研究的技术人员，对工艺参加首次工艺验证的主要人员，最好是进行实验室研究的技术人员，对工艺要有全面的科学理解。要有全面的科学理

56、解。 接受批准前动态检查的生产人员，按现行规定须生产车间人员。接受批准前动态检查的生产人员，按现行规定须生产车间人员。4 4、关键工艺参数确认关键工艺参数确认4-14-1、依据物理化学原理确定关键工艺参数、依据物理化学原理确定关键工艺参数物料配比物料配比 反应温度反应温度反应时间反应时间结晶温度结晶温度结晶时间结晶时间影响传质和传热的重要参数（如搅拌速率、物料粘度等）影响传质和传热的重要参数（如搅拌速率、物料粘度等）4 4、关键工艺参数确认关键工艺参数确认4-24-2、通过实验室小试验确定、通过实验室小试验确定 存在多个反应物时，可能仅有一个物料用量对反应起关键性作用，可通过实验确定。对该物料

57、计量有特别的精度要求； PH值常常是一些反应的关键工艺参数，可通过实验确定； 对于忌水反应，使用的原料质量有很高的要求，可接受的含水量范围，可通过实验确定； 通过跟踪测定反应物、或目标产物、或特定杂质，决定终止反应的，可通过实验确定； 4-34-3、须过程控制的工艺参数，常常列为关键工艺参数、须过程控制的工艺参数，常常列为关键工艺参数4-44-4、一些物料的关键质量属性指标，可列入关键工艺参数、一些物料的关键质量属性指标，可列入关键工艺参数5 5、工艺验证方案工艺验证方案验证方案文件包含的一般内容验证方案文件包含的一般内容1 1、概述概述2 2、验证目的验证目的3 3、验证小组主要成员及职责验

58、证小组主要成员及职责4 4、验证相关文件验证相关文件4-14-1、技术文件技术文件4-1-14-1-1、成品质量标准及工艺规程成品质量标准及工艺规程4-1-24-1-2、中间体质量标准中间体质量标准4-1-34-1-3、原辅料、特别是起始物料的质量标准原辅料、特别是起始物料的质量标准4-1-44-1-4、工艺用水质量标准工艺用水质量标准4-1-54-1-5、包装材料质量标准包装材料质量标准4-1-64-1-6、杂质谱分析报告杂质谱分析报告4-1-74-1-7、关键工艺参数的概述及可接受范围；关键工艺参数的概述及可接受范围；4-24-2、管理类文件管理类文件4-34-3、标准操作规程标准操作规程

59、4-44-4、验证文件验证文件5 5、工艺验证方案工艺验证方案5 5、生产工艺流程、化学反应过程、处方及主要设备生产工艺流程、化学反应过程、处方及主要设备5-15-1、生产工艺流程图生产工艺流程图5-25-2、化学反应过程化学反应过程5-35-3、处方（物料配比）处方（物料配比）5-45-4、工艺操作过程工艺操作过程5-55-5、产品的精制（纯度的要求，晶型的要求，有机溶剂的使用，操作简便）产品的精制（纯度的要求，晶型的要求，有机溶剂的使用，操作简便）5-45-4、所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）以及它们的校准状态；所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）以及它

60、们的校准状态；5-4-15-4-1、一般区主要生产设备一般区主要生产设备5-4-25-4-2、净化区主要生产设备净化区主要生产设备5-4-35-4-3、分析检测设备以及它们的校准状态分析检测设备以及它们的校准状态6 6、风险评估风险评估7 7、验证过程验证过程7-17-1、生产系统评价生产系统评价7-27-2、生产过程控制评价生产过程控制评价8 8、取样计划及控制取样计划及控制8-18-1、中间体取样计划及控制中间体取样计划及控制8-28-2、成品取样计划及控制成品取样计划及控制5 5、工艺验证方案工艺验证方案9 9、质量评价（质量评价（工艺数据的积累与分析工艺数据的积累与分析）1010、物料