肠促胰素类药物在2型糖尿病治疗中的应用

1、1 肠促胰素类药物在肠促胰素类药物在2型型糖尿病治疗中的作用糖尿病治疗中的作用及评价及评价 周菁 莱芜中心医院2我国20岁以上成人2型糖尿病患病率已经达到9.7% ，2型糖尿病及其慢性并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，并给患者个人、家庭以及社会带来沉重的经济负担，由于对2型糖尿病的病因和发病机制的细节尚未充分明了，尚缺乏根治的方法，需要接受长期治疗。国际糖尿病联盟(ID F)提出了2型糖尿病治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、体育锻炼、药物治疗和血糖监测 。药物治疗包括口服抗糖尿病药物和胰岛素治疗，其中口服抗糖尿药物主要有5 大类，即：促进胰岛素分泌剂(包括磺脲类和非磺脲类两种) 、双胍

2、类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药以及肠促胰素类药物。 3肠促胰素的生理特性及其在调节血肠促胰素的生理特性及其在调节血糖稳定中的作用糖稳定中的作用 1932年，年，La Barre首次提出了首次提出了“肠促胰素肠促胰素”这一概念，用来描述一种摄食后这一概念，用来描述一种摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，这种激素通过刺激胰岛由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，这种激素通过刺激胰岛细胞分泌细胞分泌胰岛素来降低血糖。上世纪胰岛素来降低血糖。上世纪60年代，年代，M eI ntyre和和Elrick等人发现，与静脉等人发现，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更强的胰岛素分泌，这种额外的效应注

3、射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更强的胰岛素分泌，这种额外的效应被称为被称为“肠促胰素效应肠促胰素效应”。肠促胰素可调节胰岛对进餐的反应，进一步促。肠促胰素可调节胰岛对进餐的反应，进一步促进胰岛素分泌，调节血糖水平。这种进胰岛素分泌，调节血糖水平。这种“肠促胰素效应肠促胰素效应”所产生的胰岛素占所产生的胰岛素占餐后胰岛素总量的餐后胰岛素总量的50% 以上。上世纪以上。上世纪80年代，年代，N auck等人发现，等人发现，2型糖尿型糖尿病患者肠促胰素作用减退，提示肠促胰素系统异常可能参与病患者肠促胰素作用减退，提示肠促胰素系统异常可能参与2型糖尿病的型糖尿病的发病发病 。胰素主要由葡萄糖依赖性促胰

4、岛素分泌多肽。胰素主要由葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GI P) 和胰升糖素样肽和胰升糖素样肽-1( Gl ucagon-l i ke pepti de-1， GLP-1) 组成。组成。GLP-1由位于小肠远端的由位于小肠远端的L细胞分泌，细胞分泌，G I P由胃和小肠的由胃和小肠的K细胞分泌，以葡萄糖依赖的方式分别调节细胞分泌，以葡萄糖依赖的方式分别调节胰岛胰岛细胞的胰高血糖素分泌和细胞的胰高血糖素分泌和细胞的胰岛素分泌，进而控制餐后血糖细胞的胰岛素分泌，进而控制餐后血糖 。其中。其中GLP-1在在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。在动物和型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。在动

5、物和临床研究中发现，临床研究中发现，G LP-1可通过改善可通过改善细胞功能、增加细胞功能、增加细胞数量、抑制胰细胞数量、抑制胰高血糖素的分泌等多种机制参与人体血糖调节高血糖素的分泌等多种机制参与人体血糖调节 。为此，以肠促胰素为基。为此，以肠促胰素为基础的础的2型糖尿病治疗方案得到了广泛的认可和深入的研究，为型糖尿病治疗方案得到了广泛的认可和深入的研究，为2型糖尿病的型糖尿病的治疗带来了新的希望。治疗带来了新的希望。 4G LP-1由胰高血糖素原基因表达。由胰高血糖素原基因表达。研究显示，对血糖控制不佳的2型糖尿病患者输注G LP-1后，其胰岛素水平显著增加，胰高血糖素水平显著降低，空腹血糖

6、水平在4h后变为正常。在血糖正常后，虽然仍持续输注G LP-1，患者的胰岛素水平却不再升高，血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。这说明G LP-1的分泌与葡萄糖水平和胰岛素分泌紧密联系，其促胰岛素分泌作用具有血糖浓度依赖性，仅在血糖浓度升高时才出现，当血糖浓度恢复正常后消失 。G LP-1的这种血糖浓度依赖性的降糖作用是其临床应用安全性的基础与保障，减轻了患者发生低血糖的风险。 5此外，研究证实，G LP-1能通过促进胰岛细胞增值，抑制细胞凋亡，增加胰岛细胞数量以及抑制细胞分泌胰高血糖素来调节体内血糖 。G LP-1还能够抑制胃肠蠕动，延缓胃内容物的排空，作用于下丘脑的摄食中枢，增加饱腹感，抑

7、制食欲，减轻体重，增加外周肌肉组织对葡萄糖的摄取利用，促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生等多种途径参与调解血糖稳定 。 6肠促胰素类药物在肠促胰素类药物在2型糖尿病治疗中的应用型糖尿病治疗中的应用2型糖尿病进展的主要原因是胰岛功能的进行性衰退。英国前瞻性糖尿病研究显示，5102例2型糖尿病患者在初诊糖尿病时，细胞功能至少丧失50% ，之后随病情进展细胞功能以每年4% 5% 的速度下降 。2型糖尿病患者由于胰岛细胞功能障碍，胰岛素分泌不足而导致血糖升高。因此，在糖尿病的治疗策略中，能够改善细胞功能的早期干预显得尤为重要。在动物实验中，G LP-1可以通过促进胰岛细胞增值、抑制细胞凋亡、增加胰岛细胞数

8、目来促进糖尿病小鼠胰岛功能的恢复 。而在临床治疗中，皮下注射G LP-1，疗程6周，2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA 1c 显著下降，细胞功能也得到了明显改善 。 7近年来大量对G LP-1与G IP生物学活性和临床应用的研究，为以肠促胰素为基础的2型糖尿病治疗打下了基础。因GI P的直接促胰岛素分泌效应较低，且2型糖尿病患者的细胞对GI P的反应性严重降低，从而限制了G I P的临床应用。现阶段肠促胰素药物的研究主要基于模拟或加强G LP-1在人体内的生物学效应。目前基于肠促胰素治疗2型糖尿病的药物有两种：GLP-1类似物和D PP-4抑制剂。1. GLP-1类似物已有两种G LP

9、-1类似物应用于临床2型糖尿病 艾塞那肽(Exenati de)和利拉鲁肽(l i ragl uti de)。 8 艾塞那肽是首个应用于临床的G LP-1类似物。艾塞那肽与人体内源性G LP-1具有53% 的同源性，与G LP-1受体具有高度的亲和力，且不被D PP-4降解，在血液循环中半衰期为6090m i n，皮下注射一次血药浓度可维持46h通常在早、晚餐前15m i n内皮下注射使用，每次剂量为5g或10g。在随机对照的临床研究中，于饮食、运动治疗效果欠佳的2型糖尿病患者( HbA 1c 7. 9% ，7. 8% ) ，艾塞那肽5g及10g每日皮下注射2次，治疗24周，同时设安慰剂组。3

10、组H bA 1c 分别下降0. 7% 、0. 9% 及0. 2% 。艾塞那肽治疗组的空腹和餐后血糖也较安慰剂组显著下降。1. 1 合用二甲双胍 原用二甲双胍效果欠佳者(H bA 1c8. 3% ，8. 2% ) ，加用艾塞那肽5g及10g每日皮下注射2次，治疗30周后，HbA 1c 较单用二甲双胍组分别下降0. 5% 及0. 9% 。1. 2 合用磺脲类 原用磺脲类药H bA 1c 未达标者(8. 5% 、8. 6% 、8. 7% ) ，加用艾塞那肽5g及10g每日皮下注射2次，同时设安慰剂组，疗程30周。结果3组H bA 1c 分别为降低0. 5% 、0. 9% 及增加0. 1% 。 91.

11、 3 合用噻唑烷二酮 原用噻唑烷二酮类药物效果欠佳者(H bA 1c 7.89% ，7. 91% )，加用艾塞那肽10每日皮下注射2次，治疗16周后，加用艾塞那肽组H bA 1c 下降0. 9% ，而安慰剂组升高0. 1%，在上述3组联合用药研究中，加用艾塞那肽组的患者，其空腹血糖和体重分别较对照组显著下降。艾塞那肽最常见的不良反应为胃肠道反应(如恶心、呕吐)，单独应用较少发生低血糖。单独给药24周的患者恶心发生率为8% ，轻中度低血糖发生率10% 。在疗程达3年的临床研究中，5%的患者因恶心退出研究，因低血糖退出者1%。 10利拉鲁肽是一种含有谷氨酸侧链的G LP -1类似物，与人G LP-

12、1高度同源，达到97% ，免疫原性低。入血后半衰期约13h，每日皮下注射一次。起始剂量为每日0. 6m g，至少一周后，剂量增加至1. 21. 8m g。2010年的AD A年会报道的临床研究显示，分别给予平均H bA 1c 为8. 3% 的2型糖尿病的患者利拉鲁肽每日1. 2m g、1. 8m g及格列美脲每日8m g，治疗52周后，HbA 1c 变化分别为下降0. 84% 、1. 14% 及0. 51% ，空腹血糖分别下降0. 84m m ol /L、1. 42m m ol /L及0. 29m m ol/L，餐后血糖分别下降1. 71m m ol/L、2. 08m m ol/L及1. 36

13、m m ol/L，体重变化分别是下降2. 05kg、2. 45kg及升高1. 0kg 。与格列美脲相比，利拉鲁肽在降低H bA 1c 及血糖水平的同时显著减少低血糖发生的风险 。联合应用二甲双胍或磺脲类药物时，患者H bA 1c 与空腹血糖的下降值均超过单独应用二甲双胍或磺脲类药物，显示了利拉鲁肽良好的降糖作用。 11 在药品不良反应方面，应用利拉鲁肽会出 现与艾塞那肽相似的胃肠道反应。此外，在使用艾 塞那肽与利拉鲁肽对2型糖尿病的治疗中，有发生急 性胰腺炎的病例，因而需要临床工作者在使用此类 药物时密切注意患者病情的变化，警惕发生急性胰 腺炎的风险。12 D PP-4抑制剂生理状态下内源性G

14、 LP-1的半衰期很短，进入血液循环后迅速被D PP-4裂解而失活。因此，选择性抑制D PP-4的活性，阻止内源性活性G LP-1裂解，延长其半衰期，成为利用G LP-1治疗2型糖尿病的新靶点。现已应用于临床的D PP-4抑制剂主要有西格列汀(Si tagl i pti n)和维格列汀(Vi l dagl i pti n)。西格列汀口服后达药峰值时间14h，半衰期12. 4h。对2型糖尿病患者，单药口服100m g治疗24周后，空腹血糖下降3. 0m m ol /L，H bA 1c 下降0. 79% ，且不增加体重。维格列汀口服后达药峰值约2h，50m g日服2次治疗52周后，2型糖尿病患者的

15、空腹血糖下降0. 89m m ol /L，HbA 1c 较基准线值降低1% 。体重无明显变化 。13 D PP-4抑制剂在临床应用较为安全，胃肠不良反应及低血糖少见，患者耐受度良好。值得一提的是，2010年中国2型糖尿病防治指南推荐D PP-4抑制剂与二甲双胍联合使用。D PP-4抑制剂与二甲双胍作用机制具有协同性，这是由于二甲双胍不仅能降低肝脏葡萄糖输出、改善胰岛素敏感性，还可增加活性G LP-1的浓度且不依赖于D PP-4酶。联合应用二甲双胍(每日1500m g)与西格列汀(每日100m g)的患者，H bA 1c 较单独应用二甲双胍(每日1500m g)的患者下降0. 7% ，空腹血糖下降1. 39m m ol /L，且体重减少0. 60. 7kg。而联合应用二甲双胍(每日1500m g)与维格列汀( 每日50m g或100m g) 较单独应用二甲双胍( 每日1500m g)，