全合成的艺术

1、The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First CenturyK. C. Nicolaou, Dionisios V ourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. BaranDedicated to Professor E. J. Corey for his outstanding contributions to organic synthesis Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 -122文献来源： Angew.Chem.

2、Int.ED 2000,39,44-122作者： K.C.Nicolaou 等。不对作者做过多介绍了。反正是个暴强的全合成高手。有机合成从 1828 年尿素的合成开始。尿素的合成具有划时代的意义，它打破了以往认为有 机物是因为 “原生命力 ”而产生的观点， 打开了一个全新的天地。 从此人们开始人工合成大量 的有机化合物。十九世纪的全合成介绍： 十九世纪的重要全合成有尿素，葡萄糖，乙酸，茜素，靛青。尿素的意义已经介绍。而这两 个染料开创了德国一个神话般的染料工业时代。葡萄糖的全合成由糖化学之父费歇尔完成， 它的意义不仅仅在于产物的复杂性， 而且在于其含氧的单环结构以及其五个手性中心， 其中 四个

3、可控制。众所周知， 旋光异构在有机化学中很重要。 因为在糖类化学的杰出贡献， 费歇 尔获得第二个诺贝尔化学奖。二战前的全合成介绍：文献提到， 除了少数例子， 十九世纪的全合成多半较简单， 而且主要集中在芳香族化合物上， 合成仅仅是进行了一些官能团化而已。 二战前的全合成开始涉及了一些很复杂的化合物和合 成路线设计。比较重要的有如下化合物：a-萜品醇，樟脑，托品酮，血红素，维生素B6，马萘雌酮（一种性激素）。值得一提的是托品酮的合成。 基础有机里边介绍曼尼许反应的时候应该提到过这个物质，它的全合成是相当漂亮的， 虽然反应分为多个步骤， 粗略的看却可以认为是一步，高产率，原 料简单（甲胺，丁二醛，

4、酮二酸） 。而且多个片断一个反应连接起来的合成思想影响深远。 如果一个化合物合成的时候，分为三段， 每段七步， 做起来绝对比慢慢接上来，共十五步轻 松，所以后来很多化合物的全合成都采取了分段然后对接的方法。 总之， 这个反应充分体现 了化学的科学和艺术。血红素由 H.Fischer 完成。当时还没有 NMR,MR,XRD 等测试技术，该化合物的合成非常漂 亮的分为四个含吡咯环的片断， 然后两两对接， 利用了吡咯环 2 位的亲核性。 最酷的就是在 琥珀酸中加热到 180 190 度，成环，一步形成两个碳碳键，还有羰基还原为羟基然后消除 得到双键。雌性激素马萘雌酮的合成的意义在于它用的都是些很显而

5、易见的反应，诸如酯缩合啊， 还原等等。 基本没有用很特别的试剂， 基本没有本科有机书上没提到的反应。 它是第一个人工合 成的甾体激素。更多细节参阅本文献。下边的介绍开始进入 Woodward 和 Corey 时代了。 作者高度评价了马萘雌酮的合成， 认为他 是 Woodward 和 Corey 时代以前一个极其漂亮的工作。E.J.Corey 和 R.B.Woodward 是二十世纪最伟大的两个有机化学家。 复杂化合物的合成绝对不 是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都 能搞得人焦头烂额，呵呵。全合成是有机化学整个学科的精华所在， 一切的工作都是为了制造

6、对人类有用的， 天然无法 大量提供的化合物。E.J.Corey 的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。番木鳖碱(strychnine), 一 种有名 的剧毒物质，By Woodward , J.Am.Chem.Soc 1954,76,4749-4751 和 Tetrahedron 1963,19,247-288 。在 Woodward 合成它以前， 有一位化学家说， 因为其庞大的分子结构它是目前最复杂的物质。 Woodward 的成功打开了有机合成的一个新时代。后来还有工作者对他的工作有一些改进。 合成路线因为 BBS 这个媒体的关系，难以精确描述。路线：苯肼和 3,4-

7、二甲氧基苯甲醛用PPA关环，得到吲哚衍生物， 曼尼许反应合成胺， 接下来的四步因为杂环化学学得不好没看 懂./blush。然后是保护其它集团后断裂苯环得到羧酸，和吲哚环上的氮成酰胺， 异构化后换个保护基，迪克曼缩合。这就得到了五个环的骨架了。然后几步是官能团转换，手性翻转， 氧化，得到a-羰基醛，和环外的氮缩合，剩下的就是善后工作了。唉，不详细描述合成路线 了，写的人和看的人一样累。青霉素 (Penicillin) 大家知道其意义吧。 从 1928 年发现它开始到后来在白衣天使的手中发挥其作用，它拯救了成千上万人的生命，应该是第一个抗生素。B-内酰胺的四员环结构到现在为止也是一个重要的抗生素结

8、构，我最近就参与了一个 B-内酰胺抗生素的有关工作。完成者：Sheehan and Henery-Logan ,J.Am.Chem.Soc 1957,79,1262-1263, J.Am.Chem.Soc 1959,81,3089-3094。利血平 (reserpine) ，能够对高血压，紧张和精神失调起作用。该物质有 6 个环，其中三个芳 环，三个脂环。 Woodward 合成了它 (JACS 1956,78,2023-2055;同期 2657， TETRAHEDRON 1958,2,1-57)。其可圈可点之处就是用 D-A 反应然后断开双键得到了一个多官能团化而且具 有立体选择性的六员环(

9、六个碳上有五个官能团)。虽然 Woodward 没有提到在后来被E.J.Corey 发展的合成子分析，他肯定在头脑中进行了详细的计划。该化合物的合成被认为 无论观点还是付诸实践都极其漂亮。叶绿素a,比血红素更复杂的一个分子结构，由Woodward完成。(JACS1960,82,3800-3802) 。 这个工作的完成比血红素更为了不起，它涉及到了更多的手性中心以 及一个额外的五员环。给了他信心和足够的经验搞定VB12(后边再描述)。打乱顺序讲一下 VB12 和海葵毒素,呵呵。VB12 和海葵毒素 (palytoxin) 的分子结构都是令人眼花缭乱的。先数一下海葵毒素的手性中 心。果然是 64

10、个手性碳,老多的双键和羟基,足够人晕菜的。幸好合成过程中这些羟基都 是用三甲基硅氧基统一保护统一清除的,否则累死人了。VB12的合成由 Woodward和Eschenmoser合作完成。所有与全合成有关的可以去看看这篇 文献作者的大作 Classics in total synthesis ,应该会详细介绍这些化合物的合成的。相关 文 献 ： Pure Appl Chem,1968,17,519-547 ； Pure Appl Chem,1971,25,283-304 ； Pure Appl Chem,1973,33,145-177；Science 1977,196,1410-1420 等。其

11、它文章通过相关引用去查吧。VB12 的合成被视为有机合成的一块里程碑,事实上这个东西的合成也是暴强的。其贡献在 于,新的成键方法和策略, 独创的对于极其困难的合成问题的解决方法, 对其生物合成方法 的考虑和推测，以及 Woodward 和 Hoffman 定律。VB12 合成中最值得称道的是，其中一步引入了光致咕啉环的环化，直线结构以金属为模板 形成了环。 模板合成是一个非常重要的概念， 通过不同的模板有时候可以合成出环的规格不 同的化合物。有点象现在流行的超分子，自组装等等了，呵呵。 合成路线没法写了，很多反应没见过，找机会慢慢学这些反应 其中不少是以作者名字命名的，在这个工作中新创的反应。

12、海葵毒素给一篇文献吧， JACS 1994 ， 116， 11205-11206；JACS 1989 111,7525-7533；JACS 1989 111,7525-7530 。据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。 无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战， 因为 它有 64 个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始，就是说不是 我们出题老师经常给的 4 个碳以下啊， 甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。 思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接 这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。很多碳碳键都是用 wittig 反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化

13、反应。1959 年 31 岁的 Corey 在 Illionis 大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和 R.B.Woodward 一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的 广阔宇宙。他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得 1990 年 诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到 1990 年人们已经征服 了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素） ，海葵毒素，卟啉等等。前面提到过 E.J.Corey 的一大贡献是逆合成分析。 长叶松萜烯 （longifolene） 的

14、全合成发表于 1961 年，是 E.J.Corey 的使用这一新的方法的处女作。 该物质是个多环化合物， 在双环 2,2,1 庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架开始的。保护羰基后wittig反应， OsO4 氧化 ,pinacol 片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环 2,2,1庚烷骨 架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。骨架形成后官能团修饰就不描述了。 我就怎么都没想到用麦克尔加成去再搭一个环出来 弱死了。前列腺素的功能可不像它的名字， 它的命名来源于其发现地， 功能倒不是完全和性挂钩。 它 在医学上的作用很大，嗯，具体的学医的解释吧。作者夸耀了E

15、J 在逆合成分析方面的英名神武，以及赞扬了用 D-A 反应（经典啊！ ）来构造一个双环化合物作为前列腺素合成中间体 的方法。 EJ 开始的方法涉及了不对称合成，不对称合成的发展有他不小的贡献，并且在二 十世纪九十年代达到顶点。 不对称合成， 俺们老板干得不错 开始 EJ 的前列腺素合成是非立体控制的， 得到消旋体。 后来开始用手性辅助试剂进行不对称合成 （以后再介绍不对称合 成的知识，还是不对称催化可能好玩点） 。后来的几十年，天然产物合成中多半用辅助试剂 进行立体控制。这里是用这一方法得到光学纯的双环 2,2,1 庚烷骨架，再把得到的酮用过氧 酸氧化掉，水解，进行几次官能团变换，用 witt

16、ig 反应延长碳链。 大环内酯的人工合成似乎是一个难以达到的目标，连 Woodward 都在 1956 年说，因为它过 多的手性中心。 除了关于立体化学的困难外， 还有如何形成一个大环的问题。 基础有机里应 该提到，五、六员环的构造是相对来说很容易的， 而大环就困难了。经常要用稀溶液来让分 子内反应可能性远大于分子间反应。erythromycin B （查不到中文名字，faint）的糖苷衍生物， erythrolide,EJ 合成的时候再次显示了以环为模板的手性控制的威力。他以一个全取代的环己烷骨架作为中间体， 经过几步后用过氧酸氧化得到了酯， 在开环， 进行下面的转换。从 三甲基苯酚开始，

17、破坏掉苯环的共扼结构， 使其对位成为一个季碳， 然后经过几次转换成为 一个双环内酯 （没看出其手性怎么控制的 不看原始文献恐怕不行 ），然后是几次鬼斧神工的 官能团变换， 巧妙的获得了一个 6 取代的环己烷结构， 拥有 5 个手性中心。 保护羟基后用过 硫二吡啶 /三苯基膦活化羧基，接上一段儿，得到酮。再打开七员环（六员的被过氧酸处理 以后当然七员了） ，构造了一个开链化合物，然后用羧基活化试剂给换个地方成环。很奥妙 的，一个 10 个手性中心的 14 员环就这么搞出来了。看了暗暗的佩服啊。如果有机会一定要看看 E.J.Corey 的全合成原始文献，今天看了他的五个全合成例子，才了 解什么叫做

18、科学和艺术的混合。 漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。 解决困难越是轻描淡写越是需要实力。 如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。 而 平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在 倚天屠龙记 结尾 的一句 “只因为我那时候还不明白 ”藏着多少伤心的故事。银杏毒素 B ，顾名思义是从银杏树上提取出来的， 是一个很让人头晕的家伙。 特点在于看上 去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔丁基， 11 个手 性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才8 个而已，其中 4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手

19、性中心太多，无疑是有机合成的天敌。 Corey 在 1988 年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几 步得到一个螺环化合物 （其中用了几次不常用试剂， 例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有 机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个 2+2 烯和酮的环 加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂（一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意） 形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。 最后一个 环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。ecteinascidin 743 ，从海洋生物中提取的一个物质，有着很奇特的分

20、子结构，8 个环，包括一个 10 员杂环， 7 个手性中心。据说它有抗癌活性，不过抗癌活性的物质发现的也不止一个 了，癌症现在也还没有完全解决， 哈哈。 Corey 看上它是因为其古怪的结构 . 生物活性和在自 然界的稀少。 在它的合成中 Corey 受到了生物化学的启发。 其实模仿生物合成化合物的机理 是一种很重要的方法， 通常会带来一些使用温和试剂和温和条件， 还能高收率不干扰其它官 能团的方法。我前不久用了一个反应，是从生物合成脂肪酸中得到灵感诞生的，可以在 50 度用很温和的试剂延长两个碳链得到 B- 酮酸酯，很多官能团不影响。曼尼许反应就是一种 仿生合成方法。描述这个的合成路线似乎吃

21、力不讨好，不干了。aspidophytine ，从发现开始 25 年都没有人解决它的合成。其最大作用是专杀小强等害虫。 在阿芝泰克时代（墨西哥被西班牙占领以前的土著人）就开始使用。结构直到1973 年才敲定。EJ和其合作者如行云流水般的完成了它的立体选择性全合成。原料简单，是个环戊烯 酮衍生物， 几步反应后开环得到一个有季碳的开链二醛。 然后和吲哚衍生物反应， 一步就做 了三个环出来！ 这时候骨架已定。 同样漂亮的一步就是羧酸和烯胺得到内酯。 合成路线步骤 少，漂亮， 一个有六个环， 四个手性中心的复杂杂环化合物竟然可以如此简单的合成，和当 年托品酮合成有异曲同工之秒，绝对是天才神来之笔 E.

22、J 的才气可见一斑。建议看看原文， 令人惊叹的路线。这篇文献毕竟不是 Corey 专版，讲的 Corey 的工作不算太多，不过也足够看出他的天分了， 那些东西看上去通常都是无法下手的 这周到此为止吧，还有实验呢，焦头烂额的。有一些看上去像条蜈蚣的分子挺有趣的， 十几个环并起来形成一长条， 侧链的基团就是蜈蚣的脚 下周计划讲讲一些结构奇特的分子， 比如立方烷什么的。 我想科学不一定是完全追求实用性， 弄出一些很漂亮很奇特的分子也挺有价值。 K.C 的工作的确不如 E.J.Corey 漂亮，看他的步骤总是比人家多。鉴于个人水平，还没办法更深入的体会他们的差别。实在是对不起，水平有限加上 BBS 功

23、能的限制，这个全合成的精妙之处无法传达给大家。 不过我还是建议学有机的多看几个全合成案例， 如果视线局限在自己研究的一小片领域是不 好的。 当然不等于你要去做全合成。 记得慕容家族的号称全部精通， 其实不过一高档菜鸟而 已，好用的还是自己本门的，练到精纯的功夫。当然单纯到只知道自己一派的武功，初入江 湖就可能完蛋。全合成的一个重大难度在于突然死亡， 走了很多步， 一步不通就完蛋。 而极其深厚的有机合 成基础是必需的， 像我这样连看都无法完全看懂的就不要说做了。 在基础恰当的情况下， 有 一种 灵气”的存在工作会漂亮得多，这应该就是EJ和K.C的差别，同样那么多年的老油条，知识积累和经验不会差的太远的。还是算了吧，天才的那 1%的灵感最重要，但也是最难得 的。前边介绍了几个最有纪念意义的全合成， 下面介绍几个分子结构几乎是最复杂的吧。 这些分 子恐怕连结构测定都不是轻松的事情。篮烷，就是一个看上去骨架像一个小菜篮子的家伙， 其衍生物合成的关键步骤是光环化或者 D-A 反应等协同反应。 我们可以猜想立方烷啊什么的可能也是这么干的。 作者在合成篮烷骨 架的时候先做了一个长链的多烯，然后让它们协同反应关环。协同反应在全合成中很重要， 因为它们有比较好的立体选择性。记得 E.J 就爱用 D-A 反应构造中间体。两性霉素B, 个大环内酯型抗生素，大约环上有40个原子，官能团和手性中心比前