DMH-3型对开门烘箱再验证方案

1、岳阳新华达制药有限公司 文件名称DMH-3型对开门干燥灭菌烘箱验证方案文件编号STP-07-SZ-010-00页码第 1 页 共 64 页 DMH-3型对开门烘箱再验证方案小容量注射剂车间2014年12月 新华达制药 STP-07-SZ-7010-00方案的起草与审批验证小组成员部门人员职责工程设备部胡爱国负责仪器、仪表的校准或检定及指导技术工作小容量注射剂车间李龙云、任三平负责验证项目的实施。QA室方力、张孝敏负责验证现场的监控、验证过程的取样。QC室易代佳、方圆负责实施方案中涉及检验方面的工作。验证小组组长部门人员职责生产部郭弃非负责验证方案及报告的起草，并按批准方案组织实施；督促验证人员

2、做好记录，负责各阶段验证结果汇总；组织相关培训。方案审核方案名称审核人员签名MQS0.6脉动真空灭菌柜再验证方案验证委员会方案批准方案名称批准人日期 MQS0.6脉动真空灭菌柜再验证方案方案实施日期：XXXX年XX月XX日至XXXX年XX月XX日目 录1.验证目的 2.验证范围 3.验证职责 4.验证指导文件 5.术语缩写 6.设备概述 7.验证实施前提条件 8.风险评估 9.再验证内容 10.再验证时间安排11.偏差处理 12.方案修改记录 13.风险的接收与评审 14.验证计划 15.附件 第 13 页共 页新华达制药 28 STP-07-SZ-7010-00 DMH-3型对开门烘箱再验证

3、方案 编制人编制日期 年 月 日起草部门生产部审核人审核日期 年 月 日颁发部门质管部批准人批准日期 年 月 日颁发数量1份版次00文件描述本文件新制订生效日期 年 月 日分发至小容量注射剂车间变更记载1. 验证目的制定DMH-3型对开门干燥灭菌烘箱（设备编号：SZ-C-18-022）的再验证方案，通过运行确认，确定该设备能正常运行并符合设计标准；通过性能确认，确定该设备按拟定的标准操作规程操作下，能够持续符合标准。同时将测试和检查的结果按照该验证方案进行记录，写入验证报告。2. 验证范围适用于小容量注射剂车间器具灭菌室（编号：SZ18），用于灌封室耐高温容器具灭菌的DMH-3型对开门干燥灭菌

4、烘箱（设备编号：SZ-C-18-022）的运行确认及性能确认。3. 验证职责3.1. 验证委员会3.1.1. 负责所有验证工作的组织和领导。3.1.2. 负责制定验证总计划，包括验证的项目，周期及时间安排等。3.1.3. 负责对验证系统的风险评估结果进行审核和批准。3.1.4. 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期。3.1.5. 负责对验证系统的变更进行审核和批准。3.1.6. 组织协调验证活动，提供验证所需资源，确保验证进度。3.1.7. 审批验证报告。3.2. 验证小组3.2.1. 负责验证方案的制订、实施与协调，组织验证的相关培训。3.2.2. 执行并

5、确认验证方案中的内容，并对实施过程中出现的结果进行分析，对出现的偏差填写“偏差调查处理表”，并上报验证委员会。3.2.3. 对验证系统的变更按照变更管理规程（SMP-02-ZG-008-02）提出变更申请。3.2.4.负责收集各项验证、试验记录并归入验证文件中。3.2.5. 准备和起草验证报告。3.3. 工程设备部3.3.1. 负责确保验证所需的设施设备和公用工程系统已完成确认或验证工作；负责设备的预防性维修、保养计划的制订和实施。3.3.2. 负责仪器、仪表的校准或检定。3.3.3. 负责为厂房、设施、设备验证工作提供技术指导。3.4. QC室3.4.1. 负责对验证过程中涉及的检验，及对的

6、检验结果进行审查及偏差分析。3.4.2. 负责完成验证过程中的检验记录并发放检验报告。3.5. QA室3.5.1. 负责对验证过程进行监督。3.5.2. 负责提供验证所需生物指示剂。3.5.3. 负责验证文档的管理3.6. 小容量注射剂车间3.6.1. 负责组织、安排合理的验证参与人员并进行培训；3.6.2. 负责设备的操作、清洁文件的制订，指定设备管理人员。3.6.3. 负责安排和协调具体的验证时间；负责提供被灭菌物品的种类、数量和具体的验证方案的实施。4. 验证指导文件4.1. 公司文件文件名称文件编号验证计划管理规程SMP-07-GY-003设备验证管理规程SMP-07-GY-010偏差

7、处理管理规程SMP-02-ZG-009变更管理规程SMP-02-ZG-008DMH-3型对开门烘箱标准操作规程SOP-05-SZ-008DMH-3型对开门烘箱维护保养标准操作规程SOP-05-SZ-508DMH-3型对开门烘箱清洁标准操作规程SOP-05-SZ-6084.2. 相关法规文件药品生产质量管理规范（2010修订版） 自动控制压力蒸汽灭菌技术条件(GB 8599-1998)药品生产质量管理管理实施指南（2011年版）5. 术语缩写缩写描述URS用户需求标准FPHY灭菌程序的物理参数计算的物理杀灭时间FBIO灭菌程序的生物杀灭时间DT在规定的灭菌条件下，使所用生物指示剂的数量下降一个对

8、数单位，或杀灭90%所需的时间，D值需要注明参照温度。SAL无菌保证值OQ运行确认PQ性能确认6. 设备概述6.1主要技术参数外形尺寸2130宽×1340深×2240高电加热功率21KW工作室尺寸1000宽×1000深×1200高总功率26KW工作温度室温250空载热分布±5设计温度室温300噪音80db生产厂家南京华星制药设备有限公司6.2工作原理及模式描述DMH-3型对开门烘箱（设备编号：SZ-C-18-022）工作原理将器具放入箱内，启动PLC可编程序控制系统，内循环风机工作、加热、蝶阀同时开启、干燥箱迅速升温。在内循环风机作用下，干热空

9、气通过耐高温高效过滤器进入箱体，在微调节板作用下形成一个均匀分布的空气向箱体内传递，干燥空气吸收器具的水份，进入加热通道蒸发排出、干空气在风机作用下定向循环，水蒸气排出。随着水蒸气逐渐减少、同时间隙性补充新鲜空气，箱体内呈微正压状态，恒温结束，过程控制完毕。7. 验证实施前提条件7.1. 人员资质的确认：各相关人员已经经过岗位培训且考核合格见（附表1），验证方案培训签到表（附表2）。7.2. 环境要素的确认：验证对象所在环境的相关项的确认环境的相关项要求空调系统验证验证结果符合GMP要求纯化水系统验证验证结果符合GMP要求纯蒸汽发生器验证验证结果符合GMP要求注射用水系统验证验证结果符合GMP

10、要求压缩空气系统验证验证结果符合GMP要求7.3. 各相关文件系统已编制完成并经过审批，见附表3 ：验证所需文件确认记录7.4. 实施验证前，与验证有关的所有设备、仪器均进行确认；计量器具均已校验，且在校验效期以内。8. 风险评估8.1.目的：为了能确定上次验证范围和方法是否仍具有有效性和合理性，再根据评估结果确定本次验证的范围、程度和再验证项目。8.2.风险分析经验证小组人员共同对DMH-3型对开门干燥灭菌烘箱（设备编号：SZ-C-18-022）进行了风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：风险因素风险影响现有控制措施可能性P严重性S检测性D风险优先数RPN风险级别建

11、议采取措施控制程序导致参数设置与设备运行动作不一致导致灭菌失效。定期进行检查 24216高在运行确认中对控制程序进行确认风机高效过滤器完整性高效过滤器泄漏。导致被灭菌后的物品产生二次污染。定期进行更换及PAO检漏 。23212中在运行确认中对检漏记录进行检查。内侧耐高温高效内侧耐高温高效泄漏。导致被灭菌后的物品产生二次污染。定期进行更换及PAO检漏 。23212中在运行确认中对检漏记录进行检查。灭菌系统未达到或未能保持去热原温度，温度不均一。最终产品中残留热原颗粒污染。控制并记录灭菌的时间和温度，定期校验。24216高在性能确认中对空载热分布、满载热穿透以及生物指示剂确认。 降温系统分机转速不

12、足，送风量不足，物品出箱温度过高灭菌的玻璃物品易爆裂由控制系统/逻辑安全控制工艺参数。日常对降温结果进行检查记录2316低对控制系统进行确认。瓶温高影响产品的稳定性出箱时观察温度2228中性能确认中测定物品表面的温度温度控制温度探头损坏导致设备不能正常工作并导致高温危险。开机前对温度检查，确认温度显示正常并按周期送检。24216高更换温度控头并重新校验，并加强人员培训。热分布热分布不均匀影响灭菌效果。定期对所用温度探头进行校验。23212中在空载、满载情况下，进行在线热分布检测，确定最热点、最冷点。8.3风险评估结论：通过对以上风险点的评估分析，确定了DMH-3型对开门干燥灭菌烘箱在本次再验证

13、中，需要对灭菌柜的密封门系统、灭菌柜的密封情况、计时器的准确性等项目进行运行确认，对灭菌柜在不同灭菌条件和装载方式下的热分布情况、微生物挑战试验项目进行性能确认，按照风险消减措施进行操作，确保风险被有效消减。评估人： 日期： 年 月 日根据风险评估，我们拟定了验证内容。9. 再验证时间安排9.1. 该设备的首次认证于2014年X月X日结束，认证周期为一年，2015年09月13日到期。由于水针车间至今一直未进行GMP认证，也就未进行生产，故将该设备的再验证推至2016年GMP认证申报前开展。9.2. 具体安排如下： 运行确认时间安排：2016年3月 20日 至2016年 3月 22日。 性能确认

14、时间安排：2016年3月 23日 至2016年 3月 26日。 验证报告起草时间：2016年3月 07日 至2016年 4月 05日。10. 再验证内容 本次验证是该设备的再验证，验证的内容是设备的运行确认和性能确认。10.1. 运行确认按照下表中的内容进行运行确认检查：项目编号检查项目记录编号记录名称10.1.1.主体设备检查OQ表1主体设备检查记录10.1.2.报警系统检查OQ表2报警系统检查记录10.1.3.空载升降温时间检查OQ表3空载升降温时间检查记录10.1.4.高效过滤器完整性检查OQ表4高效过滤器完整性检查记录10.1.5.腔室内洁净度确认OQ表5腔室内洁净度确认记录10.1.

15、1. 主体设备检查目的: 确认主体设备可正常开启运行，各部件功能有效。程序: 按下表检查步骤逐步进行操作，并检查。可接受标准: 每项操作均应符合下表中的标准要求。检查内容检查步骤合格标准总控制电源开机启动并检查可以正常开启电源指示灯亮触摸屏设备启动以后，经过一段时间自检可以显示系统主菜单显示文字清晰可见系统待机状态下，触摸各程序按钮，进入到选择画面，对各项工艺操作进行选择可对各项工艺操作进行选择系统各程序状态下，按“参数设置”的按钮，可进入系统参数设置界面，进行参数调整可对各项参数进行设置风机按净化DMH-3型对开门烘箱操作规程启动设备运转平稳，运转方向正确，无刮擦现象，无异常声音记录 见OQ

16、表1：主体设备检查记录。10.1.2. 报警系统检查目的 确认设备的报警系统是否灵敏，起到有效的监控作用，保证灭菌效果，保证生产安全。程序 运行设备，检查并记录设备每一步骤的动作。可接受标准 程序运行过程中的每项动作应符合下表中的要求。检查内容检查步骤合格标准前后门同时打开同时打开前后门声光报警、不能起动系统。前门没有关闭到位后门关闭，前门不完全关闭。声光报警、不能起动系统。后门没有关闭到位前门关闭，后门不完全关闭。声光报警、不能起动系统。紧急停车启动设备，运行时紧急停车。声光报警、不能起动系统。记录 见OQ表2：报警系统检查记录。10.1.3. 空载升降温时间检查目的 确认设备的达到预定的灭

17、菌温度的时间与使用说明书的描述相同，确保生产时间不被延长。程序 使设备腔室处于室温状态，按操作规程空载运行设备，记录设备从室温升至250的时间以及从250降至100的时间。可接受标准 升温、降温时间均应不超过60分钟。记录 见OQ表3：空载升降温时间检查记录。10.1.4. 高效过滤器完整性检查目的 确认高效空气过滤器适合使用，完整无泄漏，确保送风的洁净度。程序 按照高效过滤器检漏标准操作规程（SOP-09-SC-025），检查高效过滤器的完整性。 （气溶胶在TDA-5B气溶胶发生器内加热到400，用0.3MPa纯氮气把PAO发到高效过滤器内，在检查口测试上游浓度，当浓度达到2080g/L时，

18、设定上游浓度为100%，TDA-2H光度计清零后再扫描高效过滤器及边框得出高效过滤器及边框穿透率。）可接受标准 不得有泄漏。（高效过滤器及边框穿透率为0.01%）记录 见OQ表4：高效空气过滤器完整性检查记录。10.2.性能确认项目编号检查项目记录编号记录名称10.2.1.空载热分布试验PQ表1空载热分布试验记录10.2.2.满载热穿透试验PQ表2满载热穿透试验记录10.2.3.满载生物指示剂挑战性试验和满载细菌内毒素挑战性试验10.2.4.灭菌效果检查10.2.5.生产能力及出箱温度检查PQ表3生产能力及出箱温度检查记录按照下表中的内容进行运行检查：根据目前需灭菌的物品的要求，设定设备负载运

19、行的参数：物品类型参数名称设定值容器具加热温度250灭菌时间60min冷却温度8010.2.1空载热分布试验目的： 检查并确认DMH-3型对开门烘箱（设备编号：SZ-C-18-022）在预定的灭菌条件下，腔室内的温度均匀性和灭菌介质的稳定性，测定灭菌腔室内不同位置的温差状况，确认灭菌器控制用传感器位于灭菌室内的最冷点。程序：（1）温度验证探头经厂家前校准：12支温度探头进行校验，校验偏差范围为±0.5：采用三点校验：240、250、260。（2）探头布置：在干燥烘箱的内室内均匀分布12支温度探头，温度探头不得与内室接触，第11支和第12支探头分别放置在系统进口和排风口。 （3）测试运

20、行：按照DMH-3型对开门烘箱标准操作规程（编号：SOP-05-SZ-008）启动设备，通过温度验证记录各点的温度数据，重复运行三次，以检查其重现性，设定数据采集周期为60S，设备控制探头打印时间设置为60S，设备系统时间与温度验证系统的时间一致。 （4）温度探头后校准：按照厂家提供验证用的12支温度探头进行校验，校验偏差为0.5为合格：采用三点校验：240、250、260。6 7 89 101 2 34 5可接受标准（1）三次测试，腔体内的温度平均温差不超过±10。（2）通过三次测试，确定灭菌烘箱空载状态下运行的最低点,冷点与热点最大温差在验证方案规定温差在±10内，且最

21、冷点的温度可维持在250以上。 在验证过程中如果发现温度分布不符合标准，或使用后探头校准结果不符合规定，需要查找原因，进行调整后再重新连续三次验证，直至合格。记录 见PQ表1：空载热分布检查记录。10.2.2. 满载热穿透试验目的 通过不同的待灭菌物品及摆放方式确认受热最慢的负载（最冷点）能够在预定的灭菌程序中获得足够的无菌保证值。程序（1）温度验证探头前校准：对验证用的12支温度探头进行校验，校验偏差范围为0.5：采用三点校验：240、250、260。 （2）探头布置：在烘箱的内室内均匀分布10支温度探头并放置到与物品内壁接触且最不容易穿透的部位，第11支和第12支探头分别放置在系统进风口和

22、排风口，布局图与空载热分布相同。 （3）物品装载：按照实际生产和生产工艺（装载图）放入需要灭菌的物品。物品装载模式如下图： （4）运行程序：开启设备，运行灭菌程序，运行过程中，通过温度验证记录系统对各点温度数据进行记录并绘出温度探头分布图，不同物品重复运行三次，以检查其重现性： （5） 热穿透完成后对验证探头进行后校验：对验证用的12支温度探头进行校验，校验偏差为0.5为合格：采用三点校验：240、250、260。合格标准 除了与空载热分布标准一致外，另需要满足以下要求： （1）验证温度探头前后校准合格。 （2）温度探头的FH值1365。记录 见PQ表2：满载热穿透试验记录。10.2.3. 满

23、载生物指示剂挑战性试验和满载细菌内毒素挑战性试验10.2.3.1.目的 确认设定的程序同时可以起到杀灭微生物和去除热原作用。10.2.3.2.程序 （1）生物指示剂名称：枯草杆菌芽孢指示剂和细菌内毒素标准品。 （2）测试方法：与满载热分布和热穿透实验同时进行，用于灭菌过程再验证微生物使用枯草杆菌芽孢指示剂12支，用于除热原过程采用验证专用的1000EU/支细菌内毒素标准品原装安瓿12支。同时放置上述生物指示剂1支于冷点区，1支于进风口区、10支于两侧门区，各编好号，记录放置位置。灭菌结束后、待烘箱冷却后，打开箱门、立即取出所有生物指示剂，装入无菌盒，送质管部化验室检验。 （3）生物指示剂挑战性

24、试验方法：取出生物指示剂中的不锈钢菌片，加入到培养基中，同时用一个未经灭菌的生物指示剂作为阳性对照，一同于3035培养14天。 （4）细菌内毒素灭活试验方法：灭活细菌内毒素标准品按细菌内毒素检查法标准操作规程（编号：SOP-10-QC-053）进行细菌内毒素检验。取1000EU/支的细菌内毒素标准品作阳性，将其稀释至1Eu、0.5Eu、0.25Eu。照细菌内毒素检查法项下检验。可接受标准 微生物指示剂应下降6个对数单位，细菌内毒素指示剂应下降3个对数单位。记录 见PQ表2：满载热穿透试验记录。10.2.4. 灭菌效果检查目的 确认设定的程序同时可以起到杀灭微生物和去除热原作用。程序 与生物指示

25、剂挑战性试验同时进行,按250、60min设定灭菌程序进行灭菌，完成后选取B级洁净区用的不锈钢和玻璃容器具各一个，用合格放冷的新鲜注射用水，对经灭菌的物体内表面进行淋洗，用经灭菌的带塞锥形瓶取最初淋洗水100ml，送化验室按无菌检查法标准操作规程（编号：SOP-10-QC-054）中薄膜过滤法进行无菌检查；用经同法干热灭菌的带塞锥形瓶取最初淋洗水50ml，送化验室按无菌检查法标准操作规程（编号：SOP-10-QC-053）进行细菌内毒素检验。可接受标准 无菌检查不得有菌生长；细菌内毒素检查0.25EU/ml。记录 见PQ表2：满载热穿透试验记录。10.2.5. 生产能力检查及出箱温度检查目的

26、确认在设定的灭菌程序下，物品灭菌需要的时间可以和前后工序衔接，瓶的出箱温度符合生产工艺的要求。程序 按照DMH-3型对开门烘箱标准操作规程（编号：SOP-05-SZ-008），模拟实际生产，记录一个最大装载量的灭菌循环所需要的时间，同时在出箱时以温度验证仪记录灭菌物品表面的温度，也可在负载热穿透试验的同时进行。应进行三次以确保试验结果的稳定性。可接受标准 三次分别独立测定中，灭菌循环的时间可以满足生产能力的要求。出箱时物品表面温度低于60。记录 见PQ表3：生产能力检查及出箱温度检查记录。12. 偏差处理将验证过程中发现的所有偏差记录在“偏差调查处理表”中， 并由验证小组提出解决方案，由验证委

27、员会审核和批准偏差解决方案及其实施。13. 方案修改记录 在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行，并记录在附表4“方案修改记录”中。14. 风险的接收与评审对判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施若经检查确认符合要求，则其相应的风险可降至为可接受风险，确认结果记录在验证报告中。15. 验证计划15.1 按照确认与验证管理规程进行再验证。15.2 设备需大修或主机更换时需进行再验证。15.3再验证周期：一年。16. 附件附表1 人员培训及考核确认记录附表2验证方案培训签到表附表3 验证所需文件审核确认记录附表4验证方案修改记录IQ表1仪器仪表

28、校准或检定检查记录IQ表2过滤器检查记录OQ表1主体设备检查记录OQ表2报警系统检查记录OQ表3空载升降温时间检查记录OQ表4高效过滤器完整性检查记录OQ表5腔室内洁净度确认记录PQ表1 空载热分布试验记录PQ表2 满载热穿透试验记录PQ表3生产能力及出箱温度检查记录第 29 页 共 28 页 新华达制药 STP-07-SZ-7010-00 附表 1 人员培训及考核确认记录参加验证人员是否参加培训培训考核结果是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合

29、格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格结论评价或建议：是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期附表2验证方案培训签到表培训内容 DMH-3型对开门干燥灭菌烘箱再验证方案培训老师单位是否外聘老师c是 c否职称或职务培训开始时间培训结束时间序号受培训人签到序号受培训人签到1829310411512613714应到人数实到人数授课人意见（培训是否达到效果、对下次培训有何建议）：授课人签名： 年 月 日附表3验证所需文件确认记录文件编号文件名称可接受标准是否符合标准SMP-07-GY-002验证实施管理规程现行版，文件受控是 否SMP-

30、07-GY-003验证计划管理规程现行版，文件受控是 否SMP-07-GY-010设备验证管理规程现行版，文件受控是 否SOP-05-SZ-008DMH-3型对开门烘箱标准操作规程现行版，文件受控是 否SOP-05-SZ-508DMH-3型对开门烘箱维护保养标准操作规程现行版，文件受控是 否SOP-05-SZ-608DMH-3型对开门烘箱清洁标准操作规程现行版，文件受控是 否SMP-02-ZG-009偏差管理规程现行版，文件受控是 否SMP-02-ZG-008变更管理规程现行版，文件受控是 否结论评价或建议：是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期附表 4方案修改记录修改前：修改后：提出人

31、：验证小组审核意见：审核人： 审核日期： 批准人： 批准日期：IQ表1仪器仪表校准或检定检查记录序号名称规格型号安装位置有效期至是否符合要求1压差计D2000-125Pa侧面高温高效上下压差是 否2压差计D2000-125Pa内腔体与外界是 否3温控探头PT100腔体内是 否结论评价或建议：是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期IQ表 过滤器检查记录检查内容合格标准是否符合标准进风口高效检测合格，有记录是 否出风口高效检测合格，有记录是 否内侧耐高温高效检测合格，有记录是 否结论评价或建议：是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期OQ表1主体设备检查记录检查内容检查步骤合格标准是否符

32、合标准总控制电源开机启动并检查可以正常开启电源指示灯亮是 否触摸屏设备启动以后，经过一段时间自检可以显示系统主菜单显示文字清晰可见是 否系统待机状态下，触摸各程序按钮，进入到选择画面，对各项工艺操作进行选择可对各项工艺操作进行选择是 否系统各程序状态下，按“参数设置”的按钮，可进入系统参数设置界面，进行参数调整可对各项参数进行设置是 否风机按净化DMH-3型对开门烘箱操作规程启动设备运转平稳，运转方向正确，无刮擦现象，无异常声音是 否结论评价或建议：是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期OQ表2报警系统检查记录检查内容检查步骤合格标准检查内容前后门同时打开同时打开前后门声光报警、不能起动系统。前后门同时打开前门没有关闭到位后门关闭，前门不完全关闭。声光报警、不能起动系统。前门没有关闭到位后门没有关闭到位前门关闭，后门不完全关闭。声光报警、不能起动系统。后门没有关闭到位紧急停机