肿瘤标志物概述

1、概述一、肿瘤标志物分类及临床应用用于临床诊断的肿瘤标志物有许多种，可分为癌胚抗原类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类与细胞表面肿瘤抗原类等6大类。前4类为体液肿瘤标志物，后两类为细胞肿瘤标志物。类别 名称用途癌胚抗原类甲种胎儿蛋白()原发性肝细胞癌癌胚抗原()结直肠癌等消化道肿瘤糖蛋白抗原类50结直肠癌、胃癌、肝癌125卵巢癌等153 乳腺癌19-9 胰腺癌等消化道肿瘤549乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌72-4各种消化道肿瘤、卵巢癌宫颈癌, 肺鳞癌,食道鳞状上皮癌242 胰腺癌,结肠癌22膀胱癌蛋白质抗原类 21-1)小细胞肺癌 2 白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤 ：多种癌症 前列腺癌前列腺癌酶类神

2、经母细胞瘤,小细胞肺癌前列腺癌激素类非精原细胞瘤, 妇科恶性肿瘤组织肿瘤标志物（一）癌胚抗原类1、甲胎蛋白()甲胎蛋白（）在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝与小肠，脐带血含量为10005000，出生后1年内降为成人水平40，终生不变。主要用于原发性肝细胞癌的普查、诊断、疗效观察与预后判断。肝细胞癌约70以上在400以上，并逐渐升高，但亦有不高于400，甚至在正常水平的患者。产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿与脊柱裂。急慢性肝炎可以增高，个别病人维持1000以上可达6周，以后逐步下降。2、癌胚抗原() 癌胚抗原( ),是一种酸性糖蛋白。是一个广谱肿瘤标志物，一般见于消化道肿瘤，后发现34

3、个月胎儿的肠、胰腺及肝组织均有存在。，成人血清含量极低(<5 ，如吸烟者为15-20，65可达20-40 )。 ，l965年发现时，认为是结肠癌的标志物(6090患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60)、肺癌(75)与乳腺癌(60)亦有较高表达。（二）糖蛋白抗原类细胞恶变时，基因表达出现异常。其表面的糖蛋白与糖脂产出变化，伴随糖类抗原异常。肿瘤细胞株免疫纯种小鼠，与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体（）能与某种特定的起反应。肿瘤细胞株不同，得到的与识别亦不同，用相应的序号来表示。比如50，19-9，125等等。1、糖蛋白抗原50：这是一种唾液酸酯与唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存

4、在。当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为50。正常血20，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如666的肺癌、882的肝癌、689的胃癌、885的卵巢或子宫颈癌、944胰或胆管癌，70以上的直肠癌、膀脏癌等皆有升高。这类能检测多种肿瘤的称为广谱的标志物。2、 125：125是1981年发现的一种大分子量糖蛋白，由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系125制备而成。是上皮性卵巢癌与子宫内膜癌的标志物，通常用于诊断骨盆腔肿瘤，其在85%卵巢癌患者血清中升高，而其中1期患者仅占50%21。一般来说绝经后的妇女如果触及盆腔肿物且125水平高于65，则阳性预测值可达98%，但是对于绝经前妇女

5、进行筛查一般无太大意义，因为一些炎症性疾病可以导致假阳性22。术后检测125对于卵巢癌的转移复发非常有意义。在化疗期间，125会出现假性降低。125常与联合测定，可以提高卵巢癌检出的敏感性与特异性。除卵巢癌、子宫内膜癌外，在输卵管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、直肠癌患者血清中也均可见升高。其对于大肠癌的检测少有报道，有研究41认为其与大肠癌其他标志物联合检测可以提高检出率。3、5-3：15-3是主要存在于正常乳腺上皮管腔面细胞，恶变时含量明显升高，是一种特异性较强的乳腺癌标志物。它对于乳腺癌的转移、复发，特别是肝、骨转移特别有意义，明显高于23。因而成为转移性乳腺癌的首选指标，当15-3比正

6、常水平升高25%时，预示病情进展或恶化，无变化意味病情稳定，认为15-3等可用于分期。其在乳腺癌的期与期，仅有520%的病人15-3水平升高，但是在6191%的晚期乳腺癌患者血清中升高，因此临床上通常用15-3进行预后的判定与疗效观察，如治疗有效，则15-3浓度可以降到正常水平，但是如果转移或复发则其浓度会再次升高。在另外一些恶性肿瘤患者的血清中也能见到15-3升高，包括80%的胰腺癌，71%的肺癌，63%的直肠癌，28%的肝癌，并且在一些良性疾病与良性乳腺病也可看到15-3升高。4、19-9：9-9为唾液酸化的乳岩藻戊糖，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，最早在胎儿的胃、肠、胰等上皮细胞发现。血清

7、内正常值37L(95)。异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49肝癌、67胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10左右是升高的。5、72-4：72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量6L。异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以6L为临界值。良性胃病仅1者升高，而胃癌升高者比例可达426，如与9-9同时检测，阳性率可达56。6、 鳞状细胞相关抗原()鳞状细胞相关抗原( ) 是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放入血。正常人血清水平2。异常升高可见于宫颈鳞癌，21

8、宫颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40-100不等，而小细胞肺癌阳性率则较低(37)。食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20-80)。可见是鳞状上皮癌的重要标志物。7、242：是一种唾液化粘糖蛋白，是一种鞘糖脂抗原。可作为胰腺癌与结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于19-9。（三）蛋白质抗原1、细胞角蛋白19细胞角蛋白19又称肺癌抗原 ( 19 , 21-1，有19-2119-1两种单克隆抗体）是细胞体的中间丝，根据其分子量与等电点不同可分为20种不同类型，其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是

9、非小细胞肺癌的重要标志物。在肺癌的血清浓度阈值为22，其敏感性、特异性及准确性分别为577、919与649。从组织学角度看，鳞癌的敏感性 (765)较腺癌(478)为高。细胞角蛋白19与联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78。2、2微球蛋白2微球蛋白（2，2）：表达在大多数有核细胞表面，正常人血清水平2.25±0.44。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。3、铁蛋白：铁蛋白（，或）是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液增加，它不是肿瘤特异的标志，但在种癌症患者血中均有不同程度的阳

10、性率，正常人血清水平：成人男性：12245,女性：5130。肝癌患者的阳性率在70以上，所以可辅助肝癌诊断。此外，在进展性乳腺癌，水平也有显著升高，且与病程有关。4、前列腺特异性抗原()是前列腺癌的特异性标志物。由前列腺上皮产生，前列腺癌患者升高，在其他肿瘤患者中未见有升高，但约有2%正常人与41%47%前列腺增生患者也可增高。其水平高于4时，对前列腺癌的阳性预测值为2030%，当水平高于10时，阳性预测值为50%。然而约20-30%的前列腺癌患者水平在正常范围30。研究发现，水平在4-10时，其速率与游离的百分比对于临床决策是有意义的，当其增长速率大于0.75时预示可能癌变，当游离所占比例为

11、10%时，对前列腺的阳性预测值为55%，而当游离所占比例大于25%时，对前列腺的阳性预测值为8%31。治疗后应定期监测水平，在5年内应每6个月检测一次，之后可改为一年一次，这对于术后患者是非常有意义的。5、游离()：游离()，不与蛋白酶抑制物结合。由于未知的原因，前列腺癌患者血清百分比比正常人与前列腺良性疾患为低。正常人游离()：血清，男性0.050.25，即FT ：1/101/5。测定这项指标，有利于鉴定前列腺良性与恶性疾患，百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。而百分比受年龄、前列腺大小与总()水平影响，据报告，50-55岁FT 临界值应20，60-69岁应20，70-75岁28。如以42为

12、诊断标准，其敏感性为 l00%，特异性仅 68%，符合率为74；如以FT值O11为诊断标准，其敏感性为85%，特异性98，符合率96；如以42，同时FT011为诊断标准，其敏感性为86%，特异性为99，符合率97%。可见，最后一个指标为最佳。（四）酶类1、神经原特异性烯醇化酶()：血清神经原特异性烯醇化酶( , ) 又称磷酸烯醇转化酶，存在于神经组织与神经内分泌系统。当这些部位发生肿瘤时会升高，如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、骨髓癌与胰腺癌等。正常人血清水平125L。目前，已作为小细胞肺癌重要标志物之一。2、 前列腺酸性磷酸酶（）：前列腺酸性磷酸酶（，）正常人血清水平2.3。主要用于诊

13、断前列腺癌，但诊断价值不及。（五）激素类绒毛膜促性腺激素亚单位：绒毛膜促性腺激素亚单位( , )是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为45000，当怀孕时血与尿中水平上升，正常血中只含微量，3.1gL。以特殊的免疫试验可测定的亚单位。由于60以上的非精原细胞瘤患者体内上升，所以的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况，甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定查出。此外，激素类还有: 人胎盘催乳素(),促肾上腺皮质激素(),生长激素( ）甲状旁腺激素().（六）组织肿瘤标志物检测细胞与组织内的肿瘤标志对于认识肿瘤的类型及形成治疗的生物靶位均有帮助。组织肿瘤标志可粗略分为以下4类

14、：(1)分化标志：激素受体，如：唯二醇受体()、孕酮受体()等。(2)增殖标志：细胞周期相关抗原(67)、生长因子及其受体，周期素()，周期素依赖的蛋白激酶()及的抑制蛋白()等。(3)转移潜在性标志：蛋白酶-脲激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂与组织蛋白酶D，23基因产物一种核苷酸二磷酸激酶，以及细胞粘附因子等。(4)癌基因及抗癌基因：癌基因如：、2等，抗癌基因如：p53、2、视网膜母细胞瘤克隆出的基因()及结肠癌抑癌基因()等。二、理想的肿瘤标志物的特点1.敏感性高，能早期检测出肿瘤患者；2、特异性好，能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者；3、有器官特异性，方便对肿瘤的定位；4、血清中水平与肿瘤体积大小、临

15、床分期相关，用以判断预后；5、半衰期短，可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发与转移6、测定方法精密度、准确性高，操作方便。三、肿瘤标志物的临床应用价值1、肿瘤普查、筛选项目的应用如果一种能满足上述"理想"标准的第1、2点，则该标志物可用于普查，但实际上没有一种的特异性与灵敏度均能达到，从而使用于普查受到限制。以癌胚抗原()普查一组结肠癌为例，发病率为3710万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠癌患者只有26人。因此，这一类一般不适宜对无症状的人群进行普查。但某些用于高危人群普查。如在乙型肝炎表面抗原()携带者与肝硬化患者中检测甲胎蛋白。2、定位基本上不能对肿瘤定位，

16、因为绝大多数无器官特异性，只有极少数的如前列腺特异抗原()，前列腺酸性磷酸酶()，具有器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。3、肿瘤诊断与鉴别诊断由于无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭进行确诊。但、与降钙素等有助于确诊。4、生物特点与疾病阶段的判定；大多数与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小(如结肠癌浓度与肿瘤大小有关)或分期(如几乎所有的在肿瘤晚期时呈现较高的浓度)之间通常存在着关联，但这只是总体而言。由于各期的浓度范围极广，且互相重叠，因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以的浓度来精确地指示各期肿瘤。5、手术、化疗、

17、放疗的疗效监测最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性与推断"零肿瘤细胞"(检测极限以下)，以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。    任何标志物半寿期显著超过"正常"半寿期，均与残留肿瘤不断产生有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。虽然目前尚无一种能被普遍认可的、用浓度来评价治疗有效性的标准，但提出的方案是值得重视的，即：无效：则浓度与治疗前相比下降50；改善：浓度与治疗前相比下降50；有效：浓度与治疗前相比下降90

18、；显效：浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内。6、预后术前浓度增高，术后浓度降低，表示这些对此肿瘤具有预后价值。特别在病程监测中，的浓度增高或降低与疾病的预后密切相关。如睾丸癌时以与作为预后指标，50L或500 的4年生存率为96，50L或500的4年生存率为56。另外，结肠癌时浓度、非何杰金淋巴瘤(特别是多发性骨髓瘤)时微球蛋白、卵巢癌时125等都有预后的价值。四、肿瘤标志物的合理应用及注意事项1.动态记录的浓度变化：    测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后浓度快速增高(每6个月4)表示骨与肝转移，而术后浓度缓慢增加

19、(每6个月2-4)表示脑、软组织与皮肤转移。因此，每个患者总是最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的浓度增加时，应在短期内(14-30d)进行重复测定。2.定期测定浓度： 应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者的原始值，治疗后第1-2年，应每月测定(测定时间应根据的半衰期，通常在2-14d完成)，至则浓度明显下降后，每3个月测定1次。第3-5年，应每年测定1-2次。第6年起，每年1次。但每次改变治疗之前、浓度增加或怀疑复发与转移时，均应及时测定浓度。3. 的合理选用与组合测定：同一肿瘤可含有一种或多种，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的，也可有不同的。因此，选择一些特异性较高的联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发与转移。但组合测定可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降。因此，的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性。几种常见肿