肝病患者他汀使用与监测PPT学习教案

1、会计学1肝病患者他汀使用与监测肝病患者他汀使用与监测Topol EJ ，2004 新英格兰医学杂志述评：新英格兰医学杂志述评：在在动脉粥样硬化血管疾病动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，的处理方面，他汀他汀类药类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已效已超越超越所有其他类的药物。所有其他类的药物。Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564对他汀认识的不断深化：对他汀认识的不断深化：从从降胆固醇药物降胆固醇药物到到抗动脉粥样硬化药物抗动脉粥样硬化药物第1页/共39页第2页/共39页第3页

2、/共39页FDA不断评估他汀不良事件报告数据并更新他汀风险说明2005年2011年2012年2012年第4页/共39页全球HBV感染的流行病学11. Jules L. Dienstag. N Engl J Med 2008;359:1486-500.2. 可定说明书 3. 阿托伐他汀说明书 4. 辛伐他汀说明书 第5页/共39页代号代号检验项目检验项目结果结果参考值参考值ALT*谷丙转氨酶谷丙转氨酶805-40 U/LAST*谷草转氨酶谷草转氨酶708-40 U/LS/L谷草谷草/谷丙谷丙1.07TBIL总胆红素总胆红素22.65-20 mmol/LDBIL直接胆红素直接胆红素4.71.7-1

3、0 mmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白总蛋白75.356-82 g/LALB白蛋白白蛋白50.136-55 g/LGLO球蛋白球蛋白25.220-35 g/LA/G白球比白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶谷氨酰氨基转移酶17.010-50 U/LALP*碱性磷酸酶碱性磷酸酶101.035-115 U/LPALB前白蛋白前白蛋白216200-400 mg/LTBA总胆汁酸总胆汁酸9.10-10 mmol/LCHE胆碱脂酶胆碱脂酶66544000-13000 U/L第6页/共39页原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒

4、精滥用？其他更有可能的损肝药物？第7页/共39页SCIENCE 2011;332:1519-1523.第8页/共39页首先：首先：“管不住嘴管不住嘴”、“迈不开腿迈不开腿”，其次：其次：药物治疗药物治疗控制体重？控制体重？NAFLD：非酒精性脂肪性肝病：非酒精性脂肪性肝病第9页/共39页AST：谷草转氨酶；：谷草转氨酶； ALT：谷丙转氨酶：谷丙转氨酶第10页/共39页确关系确关系n若有不良影响多与合并用药有若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等抗生素、抗癌药等第11页/共39页他汀引起肝酶升高的剂量依赖他汀引起肝酶升高的剂量依赖性性Am

5、 J Cardiol 2006;97suppl:44C51C第12页/共39页他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击转氨酶升高转氨酶升高水平水平发生率发生率1-3xULN20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C. Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C. 第13页/共39页他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量

6、他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关第14页/共39页Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9Pharmacotherapy 2008;28(4):522529 伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者应用他汀的、肝硬化、肝移植和肝癌患者应用他汀的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。上述证据，这些人群无需停用他汀。第15页/共3

7、9页n 服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功n 他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义对于发现和预防罕见的副反应没有意义第16页/共39页第17页/共39页第18页/共39页Cohen DE, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C. 第19页/共39页转氨酶升高水平发生率3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%* 大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布Cohen DE, et al. Am J C

8、ardiol. 2006;97(8A):77C-81C. 第20页/共39页Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”研究显示，他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1/100万病人年，与普通人群相当第21页/共39页第22页/共39页第23页/共39页第24页/共39页他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)使

9、用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关第25页/共39页Cohen DE, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C. 第26页/共39页入选患者 (n=437)CHD+轻中度肝功能不全nALT或AST升高3 ULN n主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD, 超声确诊)n除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是阿托伐他汀）N=227未给予他汀治疗N=210治疗3年Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.n

10、主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中n次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响2010他汀在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亚组分析第27页/共39页Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是阿托伐他汀）39%（） 68%（）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中

11、This study is the first to show an additional benefits of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究第28页/共39页Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组阿托伐他汀治疗

12、组(n=227) 他汀未治疗 (n=210)月第29页/共39页n 大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持n 10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防Published Online November 24, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3第30页/共39页与肝脏相关的他汀禁忌证与肝脏相关的他汀禁忌证第31页/共39页Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C第32页/共39页McKenn