第十八章制剂新技术第2节包合技术

1、一、概述一、概述v包合物概念：包合物概念：v包合物（包合物（inclusion compoundinclusion compound）是一种）是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。而形成的复合物。v包合过程是物理过程而不是化学过程，包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。于一种非键型络合物。具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)(host molecule)，被包合到主分子空间，被包合到主分子空间中的小分

2、子物质，称为客分子。中的小分子物质，称为客分子。v包合物的类型包合物的类型: : 管状包合物：管状包合物：是是由一种分子构成管状或筒由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环填充其中而成。尿素、环糊精、去氧胆酸等均能与糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。客分子形成管状包合物。 层状包合物层状包合物v某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。v例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状

3、包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。笼状包合物笼状包合物v是客分子进入由几是客分子进入由几个主分子构成的笼个主分子构成的笼状晶格中而成的包状晶格中而成的包合物。合物。v其空间完全闭合且其空间完全闭合且包接过程为非化学包接过程为非化学结合，包合物的形结合，包合物的形成主要取决于主分成主要取决于主分子和客分子的大小。子和客分子的大小。 单分子包合物：单分子包合物： 单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。例如环糊精（形成包合物。例如环糊精（c dc d）常用为单一的主）常用为单一的主分子，它具有管状的空洞。分子，它具有管状的空洞。 分

4、子筛包合物或高分子包合物：分子筛包合物或高分子包合物： 此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。高分子包合物。二、包合二、包合材料材料（一）（一） 环糊精环糊精v环糊精（环糊精（cyclodextrin, cdcyclodextrin, cd）系淀粉经）系淀粉经酶解环合后得到的由酶解环合后得到的由612612个葡萄糖分子个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。连接而成的环状低聚糖化合物。v常见的环糊精是有常见的环糊精是有6 6（或

5、（或7 7、8 8）个葡萄）个葡萄糖分子通过糖分子通过1 1，4 4苷键连接而成，分别称苷键连接而成，分别称为为-cd-cd、-cd-cd、-cd-cd。-cd的环状构型的环状构型 vcdcd的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状。空的环筒状。v环筒外面是亲水性的表面，内部则是一环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的疏水管腔，可以依据个具有一定尺寸的疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。空腔大小进行分子识别。vcdcd对酸较不稳定，对碱、热和机械作用对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，都相当稳定，与某些有机溶剂共存

6、时，能形成复合物而沉淀。可利用能形成复合物而沉淀。可利用cdcd在不同在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。 环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 v-cd-cd在室温下水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85%，其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：体要低得多，其原因是：-cd-cd是晶体是晶体, ,其晶格能高，故水溶性差；其晶格能高，故水溶性差；-cd-cd的仲羟的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。形成氢键的可能性

7、下降，故水溶性差。v通过对通过对-cd-cd分子进行化学结构修饰，分子进行化学结构修饰， 破坏破坏-cd-cd的晶格结构（使晶体变成易的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大的数目（如进行取代反应等），可以大大提高大提高-cd-cd的水溶性（例如的水溶性（例如-cd-cd衍生衍生物的水溶性较大）。物的水溶性较大）。 项目-cd-cd-cd葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8n

8、m空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm25d(h2o)+150.5+162.5+177.4溶解度（g/l,25）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状棱柱状项目-cd-cd-cd葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm25d(h2o)+150.5+162.5+177.4溶解度（g/l,25）145185232结晶性状（从水中得到）针状棱柱状棱柱状项目项目-cd-cd-cd-cd-cd-cd葡萄糖

9、单体数葡萄糖单体数6 67 78 8分子量分子量9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空洞深度空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm25d(h2o)25d(h2o)+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度（g/l,25）溶解度（g/l,25）1451

10、45185185232232结晶性状（从水中得到）结晶性状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状 -cd-cd在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度温度温度（）20406080100溶解度溶解度（g/l）183780183256（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物v由于在由于在-cd -cd 的圆筒两端有的圆筒两端有7 7个伯羟基和个伯羟基和1414个仲羟基，其分子内（或分子间）的个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使氢键阻止水分子的水化，使-cd-cd水溶性水溶性较小。较小。v如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到基团引

11、入到-cd-cd分子中与羟基进行烷基分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基化反应（例如形成羟丙基-cd-cd），可），可以破坏分子内氢键的形成，使以破坏分子内氢键的形成，使-cd-cd的理的理化性质特别是水溶性发生显著改变。化性质特别是水溶性发生显著改变。 -环糊精的衍生物环糊精的衍生物 三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例（三）包合作用竞争性（三）包合作用竞争性（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非极性客在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，分子更

12、容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。被包合。 （二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例v包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。而且在固态中也能形成。v包合物以溶液态存在时，客分子在主分包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体存在时，客子的空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。空隙中。v一般情况下，当主、客分子的摩尔比为一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:11:1时，会形成较稳定的单分子化合物

13、。时，会形成较稳定的单分子化合物。（三）、包合作用的竞争性（三）、包合作用的竞争性 v包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡的状态：的状态：cd + g cdg kr kd式中：式中：k kr r为结合速度常数，为结合速度常数，k kd d为解离速度常数。为解离速度常数。从式中可知：环糊精从式中可知：环糊精cdcd的浓度越高，包合物的浓度越高，包合物cdcdg g的生的生成量越大，最终客分子成量越大，最终客分子g g几乎被完全包合（达到饱和几乎被完全包合（达到饱和状态）。状态）。在制备包合

14、物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影响包合效果。响包合效果。 四、常用的包合技术（方法）四、常用的包合技术（方法）v饱和水溶液法饱和水溶液法v研磨法研磨法v超声波法超声波法v冷冻干燥法冷冻干燥法v喷雾干燥法喷雾干燥法v液液- -液或气液或气- -液法液法（最常用的方法为前三者）（最常用的方法为前三者） （1 1）饱和水溶液法）饱和水溶液法 v将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条定的比例混

15、合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥，件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥，即得环糊精的包合物。即得环糊精的包合物。v制备条件：制备条件：影响包合率的主要因素有投影响包合率的主要因素有投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；客分子为油时，一般认为投料比为客分子为油时，一般认为投料比为-cd:-cd:油油=6:1=6:1时，包合效果比较理想时，包合效果比较理想; ;包合时间包合时间3030分钟以上分钟以上。 （2 2）研磨法）研磨法 v环糊精中加入环糊精中加入2-52-5倍量的水研匀，加入倍量的水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀客分子药物量，在研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。在工业化大生再干燥，即得包合物。在工业化大生产中，目前采用胶体磨研磨制备包合产中，目前采用胶体磨研磨制备包合物。物。 （3 3）超声波法）超声波法 v将环糊精饱和水溶液