固体分散体与包合物

1、固体分散体与包合物固体分散体与包合物河南大学药学院河南大学药学院药剂教研室药剂教研室 第一节第一节 固体分散体固体分散体一、概述一、概述定义定义：药物与固体药物与固体载体混合制成的高度分散载体混合制成的高度分散 的固体分散体系的固体分散体系( (制剂中间品制剂中间品) )。药物分散状态为分子、胶态、微晶或无定形药物分散状态为分子、胶态、微晶或无定形等状态。等状态。特点特点：提高提高难溶药物难溶药物溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度，改，改 善药物吸收和生物利用度善药物吸收和生物利用度降低毒副作用降低毒副作用； 调节药物释放速度调节药物释放速度。 原理：原理：NoyesNoyesWhitneyWh

2、itney方程方程 dC/dt= kSCdC/dt= kSCs s 式中：式中：dC/dtdC/dt溶出速度；溶出速度；kk溶出速度常数；溶出速度常数；SS药物暴露于介质的表面积药物暴露于介质的表面积；C Cs s药物的溶药物的溶解度。解度。 固体分散体中药物以分子、胶体、微晶固体分散体中药物以分子、胶体、微晶 或无定形状态存在，高度分散。或无定形状态存在，高度分散。二、载二、载 体体 材材 料料要求要求： 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果；能使药物得到最佳分散状态或缓释效果； 无毒、不与药物发生化学变化；无毒、不与药物发生化学变化； 不影响主药的化学稳定性和含量检测；不影响主药的化学稳定性

3、和含量检测； 价廉易得等。价廉易得等。类型类型：水溶性、难溶性、肠溶性水溶性、难溶性、肠溶性( (一一) )水溶性载体材料水溶性载体材料聚乙二醇类聚乙二醇类(PEG) (PEG) 聚维酮类聚维酮类(PVP) (PVP) 表面活性剂类表面活性剂类 1.1.聚乙二醇类聚乙二醇类(PEG)(PEG) 分子量从分子量从10001000到到2000020000的的PEGPEG。 水溶性好水溶性好，亦能溶于多种有机溶剂，可使药，亦能溶于多种有机溶剂，可使药 物以微晶或分子状态分散，阻止药物聚集。物以微晶或分子状态分散，阻止药物聚集。 熔点低熔点低(50(5063)63)。 适于熔融法、溶剂法等。适于熔融法

4、、溶剂法等。 当药物为油类时，宜配合使用高分子量当药物为油类时，宜配合使用高分子量PEG PEG 化学性质稳定，能与多种药物配伍。化学性质稳定，能与多种药物配伍。 2.2.聚维酮类聚维酮类(PVP)(PVP) PVPPVPk15k15( (平均分子量平均分子量M Mavav约约1000)1000)、PVPPVPk30 k30 (4000)(4000)及及PVPPVPk90k90(360000)(360000)等。等。 熔点高熔点高，在在150150会变色。会变色。 易溶于水和多种有机溶剂。易溶于水和多种有机溶剂。 适用于溶剂法制备。适用于溶剂法制备。 非结晶型高分子聚合物，对许多药物有较强的非

5、结晶型高分子聚合物，对许多药物有较强的 抑晶作用抑晶作用，但易吸湿而析出药物结晶。，但易吸湿而析出药物结晶。3.3.表面活性剂类表面活性剂类 多为多为含聚氧乙烯基的表面活性剂，如泊含聚氧乙烯基的表面活性剂，如泊洛沙姆洛沙姆188(188(即即pluronic F68)pluronic F68)、聚氧乙烯、聚氧乙烯4040硬硬脂酸酯等。脂酸酯等。 可溶于水或有机溶剂可溶于水或有机溶剂。 适于适于挤压法挤压法制备固体分散体。制备固体分散体。 载药量大，可阻滞药物结晶。载药量大，可阻滞药物结晶。 ( (二二) )难溶性载体材料难溶性载体材料 1. 1.纤维素类纤维素类 包括包括乙基纤维素乙基纤维素(

6、EC)(EC)。 可溶于有机溶剂，具有较大粘性，分子中可溶于有机溶剂，具有较大粘性，分子中含有羟基能与药物形成氢键。含有羟基能与药物形成氢键。 载药量大、稳定性好、不易老化。载药量大、稳定性好、不易老化。 固体分散体的释药速度不受固体分散体的释药速度不受pHpH值影响，如值影响，如盐酸氧烯洛尔盐酸氧烯洛尔-EC-EC固体分散体。固体分散体。2.2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 EudragitRLEudragitRL和和RSRS。 在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液中），不可被吸收，对人体无害。中），不可被吸收，对人体无害。 制备具有缓释性的固体分散体，可配合制备

7、具有缓释性的固体分散体，可配合使用或通过加入水溶性载体材料如使用或通过加入水溶性载体材料如PEGPEG或或PVPPVP等，调节释药速度。等，调节释药速度。3.3.蜡脂类蜡脂类 胆固醇、胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。脂质材料。 加入表面活性剂、糖类、加入表面活性剂、糖类、PVPPVP等水溶性等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。缓释效果。( (三三) )肠溶性载体材料肠溶性载体材料 1. 1.纤维素

8、类纤维素类 邻苯二甲酸醋酸纤维素邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)(CAP)、邻苯二邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（甲酸羟丙甲纤维素（HPMCPHPMCP如如HP-50HP-50和和HP-55) HP-55) 等。等。 可用于制备胃中不稳定的药物在肠管可用于制备胃中不稳定的药物在肠管释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。 CAPCAP可与可与PEGPEG联用，控制释放速率。联用，控制释放速率。2.2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 Eudragit LEudragit L和和Eudragit SEudragit S，分别相当于国分别相当于国产产号及号及号聚丙烯酸树脂，号

9、聚丙烯酸树脂，S(7.0)S(7.0)型比型比L(6.0)L(6.0)型分子中羧基比例大，溶解所需型分子中羧基比例大，溶解所需pHpH值高。值高。 两者联合使用，可制成较理想的缓释或肠两者联合使用，可制成较理想的缓释或肠溶固体分散体。溶固体分散体。 三、固体分散体的制备方法三、固体分散体的制备方法 熔融法熔融法 溶剂法溶剂法 双螺旋挤压法双螺旋挤压法 ( (一一) )熔融法熔融法 将药物与载体材料将药物与载体材料加热熔融加热熔融，混匀后，混匀后迅速冷迅速冷却固化却固化（如将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，（如将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体），再于一定温度用冷空气或冰水

10、使骤冷成固体），再于一定温度下放置变脆成易碎物。下放置变脆成易碎物。 将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的丸状的固体分散体称为滴丸。成丸，这样制成的丸状的固体分散体称为滴丸。制备关键制备关键： 载体与药物熔点接近载体与药物熔点接近，否则析出结晶过，否则析出结晶过大，影响分散；大，影响分散； 需由需由高温迅速冷却高温迅速冷却，以达到高的过饱和，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。分散的药物，而非粗晶。 本法简便、经济，本法简便、经济，适用于适用于对热稳定的药对热稳

11、定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如料，如PEGPEG类、枸橼酸、糖类等。类、枸橼酸、糖类等。( (二二) )溶剂法（共沉淀法）溶剂法（共沉淀法） 将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，然后快速除去有机溶剂然后快速除去有机溶剂, ,在些过程中，药物与在些过程中，药物与载体材料以共沉淀物的形式同时析出。载体材料以共沉淀物的形式同时析出。 常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。 溶剂除去方式溶剂除去方式: :加热、加热、喷雾或冷冻干燥喷雾或冷冻干燥 优点优点: :避免高热，适用于

12、对热不稳定或挥发性避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。药物。( (三三) )双螺旋挤压法双螺旋挤压法 将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、挤压、捏制而形成固体分散体。经混合、挤压、捏制而形成固体分散体。 特点：特点： 无需有机溶剂；无需有机溶剂； 可两种以上载体材料配合使用；可两种以上载体材料配合使用； 制备温度可低于药物熔点和载体材料的制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，药物不易破坏。软化点，药物不易破坏。四、固体分散体的速释与缓释原理四、固体分散体的速释与缓释原理( (一一) )速释原理速释原理 1 1药物的高度分散状态药物的高度分散状

13、态 药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。利于药物溶出。(1)(1)分子状态分散分子状态分散 固态溶液固态溶液胶体、无定形和微晶等状态分散胶体、无定形和微晶等状态分散 采用采用熔融法熔融法制备固体分散体，载体材料由制备固体分散体，载体材料由高温高温骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难以聚集、骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难以聚集、合并、长大合并、长大，从而以微晶等形式存在。，从而以微晶等形式存在。 采用采用溶

14、剂法溶剂法制备固体分散体时，载体材料为制备固体分散体时，载体材料为PVPPVP、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶，、甲基纤维素或肠溶材料可抑制药物结晶，而以无定形等形式存在。而以无定形等形式存在。 以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出以胶体或无定形态存在的药物，溶解度和溶出速率都较其他晶体状态大。速率都较其他晶体状态大。 2 2载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用可提高药物的可润湿性；可提高药物的可润湿性；保证药物的高度分散性；保证药物的高度分散性；对药物有抑晶作用。对药物有抑晶作用。( (二二) )缓释原理缓释原理 疏水或脂质类载体材料形成网状骨架结构，疏水或脂质类

15、载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先溶解，再通过载体材料的溶出必须首先溶解，再通过载体材料的网状骨网状骨架扩散架扩散，故释放缓慢。，故释放缓慢。六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定 药物与载体材料制成的固体分散药物与载体材料制成的固体分散体，可选用下列方法进行物相鉴定，体，可选用下列方法进行物相鉴定，必要时可同时采用几种方法。必要时可同时采用几种方法。 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率 热分析法热分析法 X X射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱法 核磁共振谱法核磁共振谱法 固体分散体存在的问题固

16、体分散体存在的问题只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药只适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占物含量不应太高，如占5 52020；液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过超过1010，否则不易固化成坚脆物，难以进，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。一步粉碎。固体分散体的固体分散体的老化老化贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。贮存放置过程中分散系发生凝聚的过程。因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态因为药物高度分散体系如玻璃态、亚稳态等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚等均为热力学不稳定体系，分子易自发聚集形成大的结晶颗粒，结果导致药

17、物的溶集形成大的结晶颗粒，结果导致药物的溶解性质改变。解性质改变。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关，如采用混合载体材料以弥补单性质有关，如采用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足。一载体材料的不足。第二节第二节 包合物包合物一、概一、概 述述定义：定义：指一种分子被包藏于另一种分子的空穴指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成的分子复合物。结构内，形成的分子复合物。包合物是由包合物是由主分子主分子和和客分子客分子两种组分组成，主两种组分组成，主分子即是包合材料，具有较大空穴结构，足以分子即是包合材料，具有较大空穴结构，足以将客分子将客分子(

18、 (药物药物) )容纳容纳( (部分基团或全部分子部分基团或全部分子) )在在内，形成分子胶囊。内，形成分子胶囊。目的：目的： 增加药物溶解度，提高药物的生物利用度；增加药物溶解度，提高药物的生物利用度； 提高药物稳定性；提高药物稳定性； 液体药物可粉末化；液体药物可粉末化； 可防止挥发性成分挥发可防止挥发性成分挥发( (针对挥发油针对挥发油) )； 掩盖药物的不良气味或味道掩盖药物的不良气味或味道( (如大蒜油如大蒜油) )； 调节释放速率调节释放速率( (如疏水性环糊精可缓释如疏水性环糊精可缓释) )； 降低药物的刺激性与毒副作用等。降低药物的刺激性与毒副作用等。适用药物类型：适用药物类型

19、：药物分子的原子数大于药物分子的原子数大于5 5（过小，包合力弱，过小，包合力弱，客分子自由进出客分子自由进出）；如具有稠环，则稠环数）；如具有稠环，则稠环数应小于应小于5 5（过大，不易包合，稳定性差过大，不易包合，稳定性差）；）；药物的分子量在药物的分子量在100100400400之间之间水中溶解度小于水中溶解度小于10g/L10g/L，熔点低于，熔点低于250250。无机药物无机药物大多不宜用环糊精包合。大多不宜用环糊精包合。 环糊精为水溶性的非还原性白色结晶环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。经性粉末，结构为中空圆筒形。经X X射线衍射射线衍射和核磁共振证实和核磁

20、共振证实CYDCYD的立体结构，经分析说的立体结构，经分析说明明空穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈空穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。坏圆筒形结构。 二、包合材料二、包合材料常见有常见有、三种，它们空穴内径与三种，它们空穴内径与物理性质都有较大的差别。物理性质都有较大的差别。三种三种CYDCYD中中以以-CYD-CYD最为常用最为常用，它在水中的溶，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶。解度最小，易从水中析出结晶。CYDCYD包合药物的状态与包合药物的状态与CYDCYD的种类、药物分子的的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。大小、药物的结构和基团性质等有关。三、包合物的制备方法三、包合