药理讨论阿司匹林对大肠癌的治疗与作用机制

1、会计学1药理讨论阿司匹林对大肠癌的治疗与作药理讨论阿司匹林对大肠癌的治疗与作用机制用机制经研究证明，在各种环境因素中，以饮食经研究证明，在各种环境因素中，以饮食因素最重要，大肠癌的发病率与食物中的因素最重要，大肠癌的发病率与食物中的高脂肪消耗量有正相关系高脂肪消耗量有正相关系国内外均有国内外均有大肠癌家庭性大肠癌家庭性的报道，大肠癌患的报道，大肠癌患者血亲中死于本病者比一般人明显增高。有些者血亲中死于本病者比一般人明显增高。有些大肠腺瘤，如多发性家庭性腺瘤病，是一种常大肠腺瘤，如多发性家庭性腺瘤病，是一种常染色体显性遗传性疾病，家族中患病率可达染色体显性遗传性疾病，家族中患病率可达50%，如不

2、治疗，如不治疗，10岁以后均有患大肠癌的可岁以后均有患大肠癌的可能能具有具有1个腺瘤的病人其大肠癌的发生率比无腺瘤者个腺瘤的病人其大肠癌的发生率比无腺瘤者高高5倍，多个腺瘤者比单个腺瘤患者高出倍，多个腺瘤者比单个腺瘤患者高出1倍。倍。据报道，肠癌流行与血吸虫病的流行区域呈正相关据报道，肠癌流行与血吸虫病的流行区域呈正相关系，一般认为，由于血吸虫而导致肠道的炎性改变，系，一般认为，由于血吸虫而导致肠道的炎性改变，其中一部分会发生癌变。肠道的其他慢性炎症也有其中一部分会发生癌变。肠道的其他慢性炎症也有癌变的可能，如溃疡性结肠炎，约有癌变的可能，如溃疡性结肠炎，约有3%5%癌变。癌变。中医认为大肠癌

3、发病与肠胃虚寒、饮食不节、中医认为大肠癌发病与肠胃虚寒、饮食不节、外邪内侵等有关外邪内侵等有关1、环境因素环境因素 2、遗传因素遗传因素 3、大肠腺瘤大肠腺瘤动物实验和体外细胞培养提示阿司匹林具有抑制结肠癌细胞株增动物实验和体外细胞培养提示阿司匹林具有抑制结肠癌细胞株增殖的作用殖的作用,其主要表现在：其主要表现在： 2、Masferrer等的研究表明等的研究表明COX-2有促进肿瘤细胞增殖有促进肿瘤细胞增殖,抑制肿抑制肿瘤细胞凋亡瘤细胞凋亡,增加肿瘤转移潜力和抑制免疫监视功能的作用。增加肿瘤转移潜力和抑制免疫监视功能的作用。1、抑制肿瘤细胞DNA合成和增殖周期;2、促进免疫监视,促进抗体生成;

4、3、抑制bcl-2（Bcl-2基因（即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一种原癌基因，它具有抑制凋亡的作用 ）表达,促进细胞凋亡;4、抑制肿瘤血管生成;5、抑制肿瘤细胞侵袭转移Fas广泛表达于机体的组织细胞,如激活的T细胞、B细胞等。细胞表面的Fas通过与其天然配体FasL结合,导致细胞内半胱天冬氨酸蛋白酶caspase8活化,启动细胞凋亡机制启动细胞凋亡机制,是免疫杀伤是免疫杀伤细胞的效应机理之一细胞的效应机理之一,与肿瘤的免疫耐受、免疫系统的阴性选与肿瘤的免疫耐受、免疫系统的阴性选择等生命过程有关择等生命过程有关,对于细胞自稳和疾病的发生有重要作用目前实验证明,阿司匹林能明显降低结肠癌细胞F

5、asL的表达,诱导Fas基因表达,减少Fas和FasL结合,增强免疫细胞的杀伤能力增强免疫细胞的杀伤能力,故能促进结肠癌细胞故能促进结肠癌细胞凋亡凋亡,抑制细胞增殖抑制细胞增殖。 AP-1在许多癌基因信号传导途径中,作为定位于细胞核内的转录因子,与肿瘤的发生发展有密切关系转录活化蛋白转录活化蛋白-1(AP - 1)：阿司匹林对其的抑制作用：阿司匹林对其的抑制作用：AP-1的表达和活化还受细胞外信号调节激酶的表达和活化还受细胞外信号调节激酶(ERK)调控调控, ERK是是MAPK细胞分子家族成员细胞分子家族成员,磷酸化磷酸化ERK(pERK)能通过核转位传递有能通过核转位传递有丝分裂信号丝分裂信

6、号,活化转录因子；活化转录因子；目前研究证实阿司匹林能有效抑制目前研究证实阿司匹林能有效抑制pERK的的表达表达,阻断有丝分裂信号传递阻断有丝分裂信号传递,从而对结肠癌细胞发挥抑制作用从而对结肠癌细胞发挥抑制作用核因子核因子-B(NF-B)的信号：的信号： NF-B在胞浆中以两种无活性的形式存在,一是与抑制分子I-B结合成复合物,二是与NF-B前体p100或p105结合。机制：肿瘤细胞受炎性刺激后机制：肿瘤细胞受炎性刺激后,NF-B与抑制分子与抑制分子I-B解离解离,进进入细胞核入细胞核,激活抗凋亡基因激活抗凋亡基因,抑制肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤细胞凋亡,促进其增殖促进其增殖阿司匹林能不同程度地抑

7、制肿瘤坏死因阿司匹林能不同程度地抑制肿瘤坏死因子等诱导的子等诱导的NF-B活化活化,从而抑制结肠从而抑制结肠癌细胞抗凋亡基因表达癌细胞抗凋亡基因表达,促进结肠癌细促进结肠癌细胞凋亡胞凋亡NO是近年来发现的一种生物活性物质和信号传递分子是近年来发现的一种生物活性物质和信号传递分子,参与参与体内血管扩张、神经兴奋传导等生理过程和肿瘤发生等病理体内血管扩张、神经兴奋传导等生理过程和肿瘤发生等病理过程过程NOS是内源性NO合成的限速酶,有两种同工酶:原生型NOS(cNOS)和诱导型NOS(iNOS)第一种说法：第一种说法：NO具有抑制和杀伤肿瘤细胞的作用，具有抑制和杀伤肿瘤细胞的作用，通过影响线粒体和

8、能量代谢直接损伤DNA导致细胞凋亡第二种说法：第二种说法：iNOS催化合成过量的催化合成过量的NO可促进结肠癌可促进结肠癌的发生，只要抑制的发生，只要抑制NOS减少减少NO生成就可抑制肿瘤的生生成就可抑制肿瘤的生长长口服阿司匹林剂量不低于75 mgd持续数年，可降低远期结直肠癌的发病和死亡风险，获益以近端结肠最显著，剂量过（30 mgd）对结直肠癌的预防作用不佳。女性：女性：男性：男性：结果显示,长期、规律地服用阿司匹林可以减少男性患结直肠癌的危险。但是,阿司匹林有益并成为必须的条件是至少至少6年的连续年的连续使用使用,危险显著减少的条件是每周的服用剂量大于14片,而潜在的有害性是与长期大剂量

9、使用有关阿司匹林与对照组在4个临床试验中（平均计划治疗时间60年），平均随访183年，14033例受试者共有391（28）例罹患结直肠癌。阿司匹林组20年结肠癌风险可见下降，发病率风险比（HR）076；死亡率HR 065获益随阿司匹林计划治疗时间延长而增加，阿司匹林治疗获益随阿司匹林计划治疗时间延长而增加，阿司匹林治疗5年或更长时间可使近端结肠癌的风险降低约年或更长时间可使近端结肠癌的风险降低约70，同时也，同时也可降低直肠癌的风险可降低直肠癌的风险经研究证明，在各种环境因素中，以饮食经研究证明，在各种环境因素中，以饮食因素最重要，大肠癌的发病率与食物中的因素最重要，大肠癌的发病率与食物中的高

10、脂肪消耗量有正相关系高脂肪消耗量有正相关系国内外均有国内外均有大肠癌家庭性大肠癌家庭性的报道，大肠癌患的报道，大肠癌患者血亲中死于本病者比一般人明显增高。有些者血亲中死于本病者比一般人明显增高。有些大肠腺瘤，如多发性家庭性腺瘤病，是一种常大肠腺瘤，如多发性家庭性腺瘤病，是一种常染色体显性遗传性疾病，家族中患病率可达染色体显性遗传性疾病，家族中患病率可达50%，如不治疗，如不治疗，10岁以后均有患大肠癌的可岁以后均有患大肠癌的可能能具有具有1个腺瘤的病人其大肠癌的发生率比无腺瘤者个腺瘤的病人其大肠癌的发生率比无腺瘤者高高5倍，多个腺瘤者比单个腺瘤患者高出倍，多个腺瘤者比单个腺瘤患者高出1倍。倍。

11、据报道，肠癌流行与血吸虫病的流行区域呈正相关据报道，肠癌流行与血吸虫病的流行区域呈正相关系，一般认为，由于血吸虫而导致肠道的炎性改变，系，一般认为，由于血吸虫而导致肠道的炎性改变，其中一部分会发生癌变。肠道的其他慢性炎症也有其中一部分会发生癌变。肠道的其他慢性炎症也有癌变的可能，如溃疡性结肠炎，约有癌变的可能，如溃疡性结肠炎，约有3%5%癌变。癌变。中医认为大肠癌发病与肠胃虚寒、饮食不节、中医认为大肠癌发病与肠胃虚寒、饮食不节、外邪内侵等有关外邪内侵等有关1、环境因素环境因素 2、遗传因素遗传因素 3、大肠腺瘤大肠腺瘤动物实验和体外细胞培养提示阿司匹林具有抑制结肠癌细胞株增动物实验和体外细胞培养提示阿司匹林具有抑制结肠癌细胞株增殖的作用殖的作用,其主要表现在：其主要表现在：目前实验证明,阿司匹林能明显降低结肠癌细胞FasL的表达,诱导Fas基因表达,减少Fas和FasL结合,增强免疫细胞的杀伤能力增强免疫细胞的杀伤能力,故能促进结肠癌细胞故能促进结肠癌细胞凋亡凋亡,抑制细胞增殖抑制细胞增殖。核因