本抗癫痫药和抗惊厥药

1、1会计学本抗癫痫药和抗惊厥药本抗癫痫药和抗惊厥药23【案案 例例 一一】4【案案 例例 二二】5【中医理论中医理论】6【中医理论中医理论】7世界上已有世界上已有30003000多万人患有癫痫病，我国也有多万人患有癫痫病，我国也有800800万人左右万人左右患有此病，患有此病，8080左右的癫痫病人的起病年龄均在左右的癫痫病人的起病年龄均在2020岁以前岁以前。发病率：我国报道每年约为人口的发病率：我国报道每年约为人口的25.325.31010万，因此世界万，因此世界上每年会出现上每年会出现150150万癫痫新病人，我国每年也有近万癫痫新病人，我国每年也有近3030万人患万人患此病。此病。世界癫

2、痫日？世界癫痫日？2 2月月1414日日 【概概 况况】89定义定义：是大脑：是大脑局部病灶局部病灶神经元兴奋性过高神经元兴奋性过高, ,产生异常高频电产生异常高频电, , 并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。 癫痫是一种什么样的疾病？癫痫是一种什么样的疾病？ 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 10正常脑细胞正常脑细胞 异常高频放电异常高频放电 病灶病灶 1112局限性发作局限性发作-大脑大脑局部局部异常异常放电，且扩散至大脑半球某放电，且扩散至大脑半球某个部位，只表现大脑局部功个部位，只表现大脑局部功能紊乱的症状。能紊乱的症状。全身性发作全身性发作-

3、异常放电涉及异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。全脑，导致突然意识丧失。【类类 型型】13（1 1）单纯性局限性发作（）单纯性局限性发作（局灶性癫痫局灶性癫痫）：）： 表现为表现为一侧一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。一般情况面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。一般情况无意识障碍无意识障碍。（2 2）复合性局限性发作（）复合性局限性发作（神经运动性发作神经运动性发作）：）：主要表现为阵发性精神失常，主要表现为阵发性精神失常，出现意识障碍出现意识障碍，可持续数分，可持续数分钟至数日不等。钟至数日不等。 【局限性发作局限性发作】 141.1.失神性发作失神性发作：分典型和非典型发作。分典型和非典型发作。

4、2.2.肌阵挛性发作肌阵挛性发作3.3.强直强直- -阵挛性发作（大发作）：阵挛性发作（大发作）： 典型发作也称典型发作也称小小发作发作，突然意识丧失，突然意识丧失，动作中断，但不抽动作中断，但不抽搐倒地，搐倒地，持续数秒钟持续数秒钟即恢复，每日可发作即恢复，每日可发作数十次至百次，多见数十次至百次，多见于于儿童儿童。 非典型者非典型者意识丧意识丧失，肌张力改变明显失，肌张力改变明显。突然、短暂、快速的突然、短暂、快速的肌肉肌肉收缩收缩，可能遍及全身，也，可能遍及全身，也可能限于局部。可能限于局部。 病人突然病人突然意识丧失意识丧失全身强直全身强直， 阵挛性抽搐阵挛性抽搐疲劳性昏睡疲劳性昏睡。

5、 如连续发作，持续昏迷者，称如连续发作，持续昏迷者，称为为癫痫持续状态癫痫持续状态。【全身性发作全身性发作】15小发作小发作3Hz3Hz异常放电异常放电大发作大发作异常棘波异常棘波16自发癫痫大鼠自发癫痫大鼠( (SER）模型，用于抗癫痫药作用的研）模型，用于抗癫痫药作用的研究。究。17【抗癫痫药的作用机制抗癫痫药的作用机制】 从电生理观点看，有两种方式：从电生理观点看，有两种方式： 抑制病灶神经元过度放电。抑制病灶神经元过度放电。 作用于病灶周围正常神经组织，以作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散遏制异常放电的扩散。 18常用的抗癫痫药常用的抗癫痫药 抗癫痫药（抗癫痫药（anti

6、epileptic drugs）发展较慢，自发现）发展较慢，自发现苯巴比妥苯巴比妥后，直到后，直到19381938年才发现年才发现苯妥英钠苯妥英钠。两种传统药物一直应用至。两种传统药物一直应用至今。今。19641964年发现了年发现了丙戊酸钠丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。物，仍停留在对症治疗水平。19常用的抗癫痫药物：常用的抗癫痫药物：l 苯妥英钠（重点药）苯妥英钠（重点药） 卡马西平卡马西平( ( 酰胺咪嗪酰胺咪嗪 ) ) 苯巴比妥、扑米酮苯巴比妥、扑米酮 乙琥胺乙琥胺 丙戊酸钠丙戊酸钠 苯二氮卓类（地西泮）苯二氮卓类（地西泮） 氟

7、桂利嗪、拉莫三嗪、托吡氟桂利嗪、拉莫三嗪、托吡酯酯20又名又名大仑丁大仑丁( (dilantin) )，为二苯乙内酰脲的钠盐，为二苯乙内酰脲的钠盐，19081908年合成，开始作为镇静催眠药，年合成，开始作为镇静催眠药，19381938年发现具有抗癫痫作年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。用，是目前常用的抗癫痫药。苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodium）21【体内过程体内过程】吸收：吸收：碱性（碱性（pH 10.4）刺激性大，不宜肌注；口服不规则。）刺激性大，不宜肌注；口服不规则。分布：分布：血浆蛋白结合率高：血浆蛋白结合率高：85%85%90% 90% ； 消除：消除：

8、经肝药酶代谢成无活性的对羟苯妥英钠，经肾脏排出经肝药酶代谢成无活性的对羟苯妥英钠，经肾脏排出。 消除速度与血药浓度有关。消除速度与血药浓度有关。 血药浓度血药浓度 低于低于1010g/ml时，按一级动力学方式消除。时，按一级动力学方式消除。 高于高于10g/ml10g/ml时，则按零级动力学方式。时，则按零级动力学方式。22注意：注意：个体差异大，给药剂量个体差异大，给药剂量“个体化个体化” 当血药浓度控制为当血药浓度控制为1010g/ml 时可治疗癫痫发作，超过时可治疗癫痫发作，超过20 20 g/ml ，则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监，则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下

9、给药。控下给药。 如与其他药物合用如与其他药物合用时，应注意调整剂量。时，应注意调整剂量。23【作用机制作用机制】1 1、抑制、抑制 突触传递的强直后增强（突触传递的强直后增强（PTPPTP）2 2、膜稳定作用膜稳定作用 阻止异常放电的扩散阻止异常放电的扩散24阻断电压依赖性阻断电压依赖性NaNa+ +通道通道阻断电压依赖性阻断电压依赖性CaCa2+2+通道通道对钙调素激酶系统的影响对钙调素激酶系统的影响使钠依赖性动作电位使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋不能形成，降低兴奋性。（性。（主要机制主要机制）阻断阻断L L型和型和N N型钙通道型钙通道，抑制，抑制CaCa2+2+内流，阻断内流，阻

10、断突触传递；突触传递；对对T T型无作型无作用用（失神发作无效失神发作无效）。 抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；抑制钙调素激酶活性，影响突触传递； 抑制抑制突触前膜突触前膜磷酸化，减少磷酸化，减少CaCa2+2+依赖的依赖的兴奋性递质的释放；兴奋性递质的释放； 抑制抑制突触后膜突触后膜磷酸化，减弱突触后膜递磷酸化，减弱突触后膜递质与受体结合的去极化。质与受体结合的去极化。 CaCa2+2+- -受体蛋白受体蛋白- -钙调素激酶钙调素激酶【膜稳定作用膜稳定作用】25【药理作用及临床用途药理作用及临床用途】 抗癫痫抗癫痫 注意：注意： 由于作用缓慢，对癫痫持续状态先用由于作用缓慢，对癫痫持续状态

11、先用地西泮或苯巴比妥地西泮或苯巴比妥等控制症状，再用等控制症状，再用苯妥英钠苯妥英钠预防发作及维持治疗。预防发作及维持治疗。 大发作（强直大发作（强直- -阵挛性发作）和局限性发作阵挛性发作）和局限性发作 （首（首 选选） 失神发作（小发作）无效失神发作（小发作）无效，甚至使病情恶化。，甚至使病情恶化。 26 治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征 对对三叉神经痛三叉神经痛疗效较好，疗效较好，1-21-2天见效；天见效； 对对舌咽神经痛舌咽神经痛也有疗效，该作用与稳定神经细胞膜有关也有疗效，该作用与稳定神经细胞膜有关。 抗心律失常抗心律失常 与影响心肌细胞膜的电生理特性有关。与影响心肌细胞膜的电

12、生理特性有关。27【不良反应不良反应】1.1.局部刺激局部刺激 碱性强，刺激性大，碱性强，刺激性大，不肌注不肌注； 口服，口服，刺激胃肠道刺激胃肠道，与食物同服可减轻；，与食物同服可减轻； 静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。282.2.与剂量有关的与剂量有关的急性毒性反应急性毒性反应静注静注过快过快致心律失常、血压下降。致心律失常、血压下降。过量过量致急性中毒，影响小脑致急性中毒，影响小脑- -前庭功能前庭功能。 （1010ug/ml 有效控制）有效控制） 20 20ug/ml 眩晕、眼球震颤、共济失调等；眩晕、眼球震颤、共济失调等

13、； 4040ug/ml 精神错乱；精神错乱； 5050ug/ml 昏睡、昏迷；昏睡、昏迷；29（1 1）神经系统反应）神经系统反应（2 2）齿龈增生）齿龈增生（3 3）造血系统反应）造血系统反应（4 4）骨骼系统）骨骼系统（5 5）其它）其它眩晕、精神紧张、头痛等眩晕、精神紧张、头痛等。为为胶原代谢改变胶原代谢改变引起结缔引起结缔组织增生的结果。组织增生的结果。口服口服VcVc可减轻。可减轻。久用，引起叶酸缺乏（抑制二氢叶久用，引起叶酸缺乏（抑制二氢叶酸还原酶）酸还原酶） 巨细胞性贫巨细胞性贫血，血，甲酰四氢叶酸预防。甲酰四氢叶酸预防。加速加速Vit D代谢，长期应代谢，长期应用可致低血钙。用

14、可致低血钙。 必要时应用必要时应用Vit D预防。预防。偶见男性乳房增大，女性多毛症偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。，淋巴结肿大。3.3.慢性毒性反应慢性毒性反应304.4.过敏反应及肝功异常过敏反应及肝功异常 皮疹、粒皮疹、粒CC、再障、肝损（、再障、肝损（2-5%2-5%），定期做血常规及肝功），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。能检查。如有异常，及早停药。5.5.致畸反应致畸反应 孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称距过宽、腭裂等，称“胎儿妥因综合症胎儿妥因综合症”。31【药物相互作用

15、药物相互作用】 与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位的药物：与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位的药物： 丙戊酸钠、保泰松、磺胺药、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝血药丙戊酸钠、保泰松、磺胺药、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝血药等。等。 肝药酶抑制剂能提高苯妥英钠的血浓度：肝药酶抑制剂能提高苯妥英钠的血浓度：氯霉素、异烟肼等。氯霉素、异烟肼等。 肝药酶诱导剂可加速苯妥英钠的代谢：肝药酶诱导剂可加速苯妥英钠的代谢：苯巴比妥、卡马西平。苯巴比妥、卡马西平。 本身具有肝药酶诱导作用。本身具有肝药酶诱导作用。32苯苯妥妥英英钠钠药理作用药理作用临床应用临床应用不良反应不良反应抗癫痫抗癫痫治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼

16、痛综合征抗心律失常抗心律失常局部刺激局部刺激急性毒性反应急性毒性反应慢性毒性反应慢性毒性反应致畸反应致畸反应原理如何？原理如何？33卡马西平卡马西平 （Carbamazepine) )又称又称酰胺咪嗪酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于于治疗三叉神经痛，并对躁狂治疗三叉神经痛，并对躁狂- -抑郁症有效，现主要用于治抑郁症有效，现主要用于治疗疗各种癫痫。各种癫痫。34【作用机制作用机制】 阻滞阻滞NaNa通道通道，提高放电兴奋阈值，提高放电兴奋阈值 抑制癫痫灶及其周围神经元放电；抑制癫痫灶及其周围神经元放电； 增强增强GABAGABA在突触后的作用。在突触后

17、的作用。351.1.抗癫痫作用抗癫痫作用2.2.抗中枢性疼痛抗中枢性疼痛3.3.抗利尿抗利尿4.4.抗躁狂抑郁作用抗躁狂抑郁作用（1 1）大发作和）大发作和单纯局限性发作单纯局限性发作 重选重选 （2 2）复合性局限性发作）复合性局限性发作 效好效好 （3 3）小发作，）小发作， 效差效差 （4 4）癫痫并发的精神症状，）癫痫并发的精神症状，有效有效 优于苯妥英钠。与稳定细优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。胞膜有关。 促进抗利尿激素分泌，用于促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。神经性尿崩症。锂盐锂盐无效的躁狂、抑无效的躁狂、抑郁病人应用。郁病人应用。【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】36

18、【不良反应不良反应】 常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮疹、疹、粒细胞减少及血小板减少。粒细胞减少及血小板减少。 严重时出现骨髓抑制、肝损害。严重时出现骨髓抑制、肝损害。37卡卡马马西西平平药理作用药理作用临床应用临床应用不良反应不良反应抗癫痫抗癫痫治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征抗利尿抗利尿抗躁狂抑郁作用抗躁狂抑郁作用原理如何？原理如何？ 严重时出现骨髓抑制、肝损害。严重时出现骨髓抑制、肝损害。38 对对大发作及癫痫持续状态大发作及癫痫持续状态效果好（临床主张用戊巴比妥）效果好（临床主张用戊巴比妥）对单纯性局限性发作及神经

19、运动性发作有效，对小发作对单纯性局限性发作及神经运动性发作有效，对小发作和婴儿痉挛效果和婴儿痉挛效果差差。机制：？机制：？ 既能既能抑制病灶异常放电抑制病灶异常放电，又能，又能限制异常放电的扩散限制异常放电的扩散。与激动突触后膜与激动突触后膜GABAGABAA A受体及阻断前膜受体及阻断前膜CaCa2+2+ 依赖性递质释放有依赖性递质释放有关。关。苯巴比妥，苯巴比妥，又名鲁米那又名鲁米那( (luminal) )39在体内代谢转化为在体内代谢转化为苯巴比妥苯巴比妥和和苯乙基丙二酰胺苯乙基丙二酰胺。药物原型和两个代谢产物均有抗癫痫作用。药物原型和两个代谢产物均有抗癫痫作用。 对大发作和局限性发作

20、疗效较好，对精神运动性发作也对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有有效，但效，但对小发作无效对小发作无效。扑米酮扑米酮40乙琥胺乙琥胺 ( (Ethosuximide) ) 失神小发作首选失神小发作首选，对其他癫痫无效。，对其他癫痫无效。机制：？机制：？抑制抑制T T型钙通道，从而抑制型钙通道，从而抑制3Hz3Hz异常放电的发生。异常放电的发生。高于治疗浓度时，还可抑制高于治疗浓度时，还可抑制NaNa+ +-K-K+ +- -ATPATP酶酶，抑制，抑制GABAGABA转氨酶转氨酶。 脱羧酶脱羧酶 GABAGABA琥珀酸半醛琥珀酸半醛 谷氨酸谷氨酸 转氨酶转氨酶 41早年作有机溶剂

21、用，后发现其本身即具有抗惊早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。丙戊酸钠丙戊酸钠 ( (Sodium valproate) )二丙基醋酸钠二丙基醋酸钠对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选；对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选；42苯二氮卓类（苯二氮卓类（BZDBZD）【作用机制作用机制】 特异性地与特异性地与GABAGABAA A受体结合，增强脑内受体结合，增强脑内GABA GABA 功能有关功能有关。 地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮。地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮。431.1.地西泮

22、：地西泮：是治疗是治疗癫痫持续状态癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、的首选药物，具有显效快、较较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。2.2.氯硝西泮：氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各各型癫痫，尤其用于型癫痫，尤其用于小发作小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。3.3.硝西泮：硝西泮：主要用于主要用于癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛等等。44氟桂利嗪（氟桂利嗪

23、（flunarizine) )钙拮药；各型癫痫钙拮药；各型癫痫 尤其大发作、局限性发作尤其大发作、局限性发作 安全有效；安全有效；困倦、体重困倦、体重抗痫灵（抗痫灵（antiepilepsirin) )广谱广谱 大发作明显；大发作明显；5 5HTHT少肝、肾、造血毒性少肝、肾、造血毒性（我国自行合成）（我国自行合成）45拉莫三嗪拉莫三嗪( (lamotrigine）似苯妥英钠、卡马西平似苯妥英钠、卡马西平阻止阻止Na+Na+通道阻止放电通道阻止放电 用于：成人局限性发作的辅助治疗，与他药合用于难治癫用于：成人局限性发作的辅助治疗，与他药合用于难治癫痫痫4647【抗癫痫药总结表抗癫痫药总结表】4

24、8【抗癫痫药总结表抗癫痫药总结表】491.1.根据发作类型选药根据发作类型选药单纯局限性发作单纯局限性发作 卡马西平卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸、苯妥英钠、丙戊酸钠钠小发作小发作 首选乙琥胺首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠、次选氯硝西泮、丙戊酸钠大发作大发作 首选苯妥英钠首选苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥妥癫痫持续状态癫痫持续状态 首选地西泮首选地西泮 【临床小结临床小结】502 2、是否联合用药？、是否联合用药？一般单用，只在疗效不隹或纠正副一般单用，只在疗效不隹或纠正副作用或混合发作时才考虑。作用或混合发作时才考虑。3 3、长期用药、长期用药 持续用药持

25、续用药3-43-4年，再逐渐减药年，再逐渐减药1 1年；定期做年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度。度。不得突然停药；不随意换药；不得突然停药；不随意换药；过渡式换药过渡式换药! !4 4、注意引起致畸、死胎、注意引起致畸、死胎 51第二节抗惊厥药第二节抗惊厥药 惊厥惊厥( (convulsion) ) 是由于各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及是由于各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某某些药物中毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状。些药物中毒等）引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状。 临床表现为：

26、临床表现为： 全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐。常用药物：常用药物：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁硫酸镁。52 硫酸镁（硫酸镁（magnesium sulfate) )特点：特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。给药途径不同，作用性质、用途不同。1.1.口服：口服：下泻、利胆。下泻、利胆。泻药（驱虫、排毒）及十二指肠胆汁引流；泻药（驱虫、排毒）及十二指肠胆汁引流；2.2.注射：注射：抗惊厥抗惊厥、降压、降压、 中枢抑制中枢抑制。 主要用于子痫、破伤风等引起的惊厥及高血压危象主要用于子痫、破

27、伤风等引起的惊厥及高血压危象3.3.局部外用：局部外用：50%50%高渗溶液湿敷，消炎消肿。高渗溶液湿敷，消炎消肿。53【作用机制作用机制】 神经化学传递和骨骼肌收缩均需神经化学传递和骨骼肌收缩均需CaCa2+2+参与。参与。 MgMg2+2+与与CaCa2+2+ 由于化学性质相似，可以特异性地由于化学性质相似，可以特异性地竞争竞争CaCa2+2+受受点，拮抗点，拮抗CaCa2+2+的作用的作用，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩。，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩。（主要减少了（主要减少了Ach的释放的释放) )。54【不良反应及防治不良反应及防治】 静脉注射速度过快或过量致血镁过高，抑制呼吸中枢和静脉注射速度过快或过量致血镁过高，抑制呼吸中枢和血血管运动中枢，引起管运动中枢，引起呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。而死亡。 久用，常检查项目：久用，常检查项目：腱反射消失腱反射消失（为呼吸抑制的先兆）。为呼吸抑制的先兆）。中毒解救：中毒解救：钙剂，钙剂， iv 慢注。慢注。55 思考题？思考题？1 1、不同类型癫痫的首选药物各是什么？、不同类型癫痫的首选药物各是什么？2 2、苯妥英钠的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预、苯妥英钠的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施？防措施？3 3、硫酸镁