蛋白质结构与疾病

1、会计学1蛋白质结构与疾病蛋白质结构与疾病 1979年、年、1982年陶义训等编写的年陶义训等编写的临床生化检验临床生化检验（上、下册）是我国临床生化方法学的第一部（上、下册）是我国临床生化方法学的第一部专著。专著。1919年，年，吴宪教授在美国哈佛大学吴宪教授在美国哈佛大学Otto Folin教授指导下教授指导下，完成的，完成的一个血液分析系统一个血液分析系统的博士论文，奠定了血液化的博士论文，奠定了血液化学分析的基础。学分析的基础。 习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于病归属于先天性代谢疾病先天性代谢疾病。 临临 床床 表表 现现是细胞内一类是

2、细胞内一类通过提供一个保护环境，通过提供一个保护环境，可识别肽可识别肽链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠的保守蛋白质。折叠的保守蛋白质。 功能功能封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段；封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段；创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠互不干扰；互不干扰；促进蛋白质折叠和去聚集；促进蛋白质折叠和去聚集；遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。 分子伴侣分子伴侣 (chaperon)(1) 热休克蛋白热休克蛋白(heat shock protei

3、n, HSP) (2) 伴侣蛋白伴侣蛋白(chaperonin) n分子伴侣主要有：分子伴侣主要有：(1) 热休克蛋白热休克蛋白(heat shock protein, HSP) 热休克蛋白属于应激反应性蛋白质，高温应激热休克蛋白属于应激反应性蛋白质，高温应激可诱导该蛋白质合成。可诱导该蛋白质合成。 热休克蛋白包括热休克蛋白包括HSP70、HSP40和和GrpE三族。三族。大肠杆菌的大肠杆菌的HSP70 (DnaK)ATP酶肽链结合结构域H2NEEVD-COOHGrp E结合部位结合部位DnaJ/HSP40结合部位结合部位 HSP40 (Dna J) 可激活可激活Dna K中的中的ATP酶，生

4、成稳定的酶，生成稳定的Dna J -Dna K-ADP-被折叠蛋白质复合物，以利于被折叠蛋白质复合物，以利于Dna K发挥分子伴侣作发挥分子伴侣作用。用。 在在ATP存在的情况下，存在的情况下，Dna J和和Dna K的相互作用能抑的相互作用能抑制蛋白质的聚集。制蛋白质的聚集。 Grp E，核苷酸交换因子，核苷酸交换因子 与与Dna K的的ATP酶结构域结合，使酶结构域结合，使Dna K的构象发生改的构象发生改变、变、ADP从复合物中释放出来并由从复合物中释放出来并由ATP代替代替ADP，从而控，从而控制制Dna K的的ATP酶活性。酶活性。 2个辅助因子个辅助因子大肠杆菌中的大肠杆菌中的HS

5、P70 反应循环反应循环(2) 伴侣蛋白伴侣蛋白(chaperonin) 伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠杆菌的杆菌的Gro EL和和Gro ES（真核细胞中同源（真核细胞中同源物为物为HSP60和和HSP10）等家族。）等家族。 作用作用: 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境。成天然空间构象的微环境。 当待折叠肽链进入当待折叠肽链进入Gro EL的桶状空腔后，的桶状空腔后，Gro ES可作为可作为“盖子盖子”瞬时封闭瞬时封闭Gro EL空腔出口。封空腔出口。封闭后的桶状空腔提供了能完成该肽链折叠的微环

6、境闭后的桶状空腔提供了能完成该肽链折叠的微环境。nGro EL-Gro ES复合物复合物nGro EL-Gro ES反应循环反应循环 2. 蛋白质二硫键异构酶蛋白质二硫键异构酶 多肽链内或肽链之间二硫键的正确形成对稳定多肽链内或肽链之间二硫键的正确形成对稳定分泌型蛋白质、膜蛋白质等的天然构象十分重分泌型蛋白质、膜蛋白质等的天然构象十分重要，这一过程主要在细胞内质网进行。要，这一过程主要在细胞内质网进行。 二硫键异构酶在较大区段肽链中催化错配二硫二硫键异构酶在较大区段肽链中催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。形成

7、热力学最稳定的天然构象。3. 肽肽-脯氨酰顺反异构酶脯氨酰顺反异构酶 多肽链中肽酰多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种脯氨酸间形成的肽键有顺反两种异构体，空间构象有明显差别。异构体，空间构象有明显差别。 肽酰肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异构体之间的转换。构体之间的转换。 肽酰肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。 蛋白质构象改变与疾病蛋白质构象改变与疾

8、病 蛋白质的折叠发生错误蛋白质的折叠发生错误构象发生改变构象发生改变疾病发生疾病发生人纹状体脊髓变性病、老年痴人纹状体脊髓变性病、老年痴呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等。呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等。1996年春天年春天,英国卫生大臣斯蒂芬英国卫生大臣斯蒂芬多雷尔在议会宣布多雷尔在议会宣布:英国发现英国发现10例变异型克雅氏病例变异型克雅氏病,患者均有食用或接触感染疯牛病的牛肉史。患者均有食用或接触感染疯牛病的牛肉史。图为农场焚烧染上疯牛病的家畜图为农场焚烧染上疯牛病的家畜 朊病毒朊病毒朊病毒朊病毒痒病和牛海绵状脑病在临诊上有许多相似的地方，最大的区别是牛海绵痒病和牛海绵状脑病在临诊上有许多相似的

9、地方，最大的区别是牛海绵状脑病很少出现搔痒症状。状脑病很少出现搔痒症状。具有传染性的朊蛋白被认为是由结构异常或错误折叠的蛋白组装而成的，可以进行复制。具有传染性的朊蛋白被认为是由结构异常或错误折叠的蛋白组装而成的，可以进行复制。阿尔茨海默病阿尔茨海默病 1906年年,德国医师阿洛斯德国医师阿洛斯阿尔茨海默首次描述了一阿尔茨海默首次描述了一种以记忆、语言和社交能力逐渐退化为特征的疾病种以记忆、语言和社交能力逐渐退化为特征的疾病,即阿尔茨海默病。即阿尔茨海默病。 1984年年,旨在唤起公众关注、推进医学研究的旨在唤起公众关注、推进医学研究的国际阿尔茨海默病学会国际阿尔茨海默病学会(ADI)成立。成

10、立。 2010年世界阿尔茨海默病日的活动主题是：年世界阿尔茨海默病日的活动主题是：Dementia. Its time for action。 1994年年,ADI设立每年设立每年9月月21日为世界阿尔茨海默病日为世界阿尔茨海默病日。日。 2008年世界阿尔茨海默病日的主题是年世界阿尔茨海默病日的主题是“关注痴呆关注痴呆,刻刻不容缓不容缓”(no time to lose)。 2009年世界阿尔茨海默病日的主题是年世界阿尔茨海默病日的主题是 “Diagnosing Dementia: See it Sooner” 进行性的认知、记忆障碍进行性的认知、记忆障碍是细胞内一类是细胞内一类通过提供一个保护环境，通过提供一个保护环境，可识别肽可识别肽链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠的保守蛋白质。折叠的保守蛋白质。 功能功能封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段；封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段；创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠互不干扰；互不干扰；促进蛋白质折叠和去聚集；促进蛋白质折叠和去聚集；遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。遇到应激刺激，使已折叠的蛋