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1、中文摘要：乙酰甲座是一种广谱，高效，低毒的兽药，受到人们的广泛应用。其在动物体内的主要代谢 产物为和，这是一对同分异构体。为了更加透彻的了解乙酰甲嗪在动物体内的代谢作用情况，我 们就要研究其主要代谢产物。 在合成 1-单氧乙酰甲座和 4 单氧乙酰甲睦后， 得到 rf 值不同的两 个代谢产物，由于其是同分异构体， 难以区分。 本文就以为理论基础， 利用根据 balandina(tetrahedron letters 45(2004)4003 - 4007)及 timmons (j. org. chem. 2008, 73, 9168 - 9170) 等人的研究，应用化学软件计算 1-w 乙酰甲座

2、和 4-单氧乙酰甲座的核磁数据，并与实验值进行 比较分析，得到区分这一对单氧乙酰甲唆的方法。关键字：1 单氧乙酰甲嚨 4单氧乙酰1?嗪 同分异构体 计算化学 gaussian 03核磁英文摘要：mcquindox is a broad spcclrum, high efficiency, low toxicity of veterinary drugs, widely used by people.the in vivo and the major metabolite, which is a pair of isomers for more thorough understanding of

3、mequindox metabolism in vivo situation, we will study the major metabolite. in the synthesis of 1 -desoxymaquindox and 4 - desoxymaquindox, got two different rf values of metabolites, because of its isomersis difficult to distinguish. in this paper, that the theoretical basis for the studies of bala

4、ndina (tetrahedronletters 45 (2004) 4003-4007) and timmons (j. org. chem. 200& 73, 9168-9170), application of chemicalsoftware to the calculate 1 desoxymaquindox and 4 - desoxymaquindox nmr data, and compared withexperimental data analysis, to assigned the approach that distinguish this couple o

5、f desoxymaquindoxes中文摘要.i英文摘要.iiiii1. 乙酰甲 n奎药物用途1.1理化性质1 2 抗菌作用及其机理1. 3临床应用2 计算化学2. 1计算化学的产生2. 2计算化学的发展2. 3计算化学的现状2. 4计算方法3.应用软件-gaussian 033. 1 gaussian 03 的应用3. 2基组的选择4. 核磁4. 1nmr理论计算研究方法概述4. 2化学位移概述4 3 计算方法及细节5 合成与计算5. 1试剂与仪器5. 2合成步骤5. 3计算方法分析与结论参考文献.115致 谢.118附 录.1.乙酰甲唾药物用途1.1 理化性质乙酰甲嚨，化学名为 3甲基

6、2乙酰基嚨噁 w-n-1, 4二氧化物。为鲜黄色结晶或黄色粉末，无臭，味微苦，遇 h光及高温渐变黄，在氯仿、苯、丙酮中溶解，在水、甲醇、乙恤中微溶。溶 点：152c156c,熔融同时分解。1.2 抗菌作用及其机理乙酰甲座对多种细菌、密螺旋体具有较强的抑制作用。对革兰氏阴性菌的作用强于革兰氏阳 性菌，对猪痢疾密螺旋体的作用尤为突出。对大肠杆菌、巴氏杆菌、猪霍乱沙门氏菌、鼠伤寒沙 门氏菌、变形杆菌的作川较强；对某些革兰氏阳性菌如金葡菌、链球菌亦有抑制作川。其作川机 理为抑制菌体 dna的合成山。1.3 临床应用乙酰甲座为治疗猪密螺旋体性痢疾的首选药。此外，対仔猪黄痢、白痢、犊牛副伤寒、鸡 11 痢

7、、禽人肠杆菌病等有较好的疗效。目询临床上常将乙酰甲嗥与其它药物伍川，以达到更好的效 果。伍用阿托品治疗猪腹泻叫因阿托品是 m-胆碱受体阻断约，作用于内脏平滑肌，抑制肠蠕动, 延长及其他胃肠内容物滞留时间，同时，阿托品能扩张小血管，解除小血管痉挛，改善微循环， 提高神经的兴奋性，进血提高病猪机体对乙酰甲味及营养物质的吸收率，加快体制恢复，增强抗 病力。乙酰卬嚨原粉杆菌肽锌联合治疗猪痢疾:杆菌肽锌是通用的畜禽专用抑菌促生长药物，因 其对动物促生长作用明显，低残留，抗药性小而广泛在动物饲料中添加使用，与抗革兰氏阴性药 物乙酰叩嗤合用具有协同作用。乙酰甲嗤与 tmp （甲氧节氨唏碇）联用治疗鸡白痢沙门

8、氏菌：tmp（甲氧节氨“斛症）能加强 磺胺药和某些抗生素的疗效， 又称为抗菌增效剂。 单用乙酰甲座不能有效控制鸡白痢沙门氏菌感 染，和 tmp配伍并用能减少乙酰甲座的用量，使之有较大的安全药量范用，并 ii得到较满意的 临床效杲。乙酰甲嚨与维牛素 c 联用治疗猪血痢：猪血痢即猪密螺旋体，以严車的粘液性岀血性腹泻 为主要特征。乙酰甲味是治疗猪密螺旋体的特效药。川 2%乙酰甲嗤注射液 20ml 和 10%维生素 c注射液10 ml 混合肌注效果比用同量的乙酰卬嗪和维牛素 c肌注治疗效果较好。乙酰甲嗓还可与某些屮草药制剂伍川以提高抑菌效果：乙酰甲嗤注射液分别与连翘、赤芍 或风轮菜提取液配伍吋，抑菌活

9、性呈现加合作用；与大青叶提取液配伍吋，抑菌作用增强两倍。 且上述配伍时药物形状均耒发现配伍禁忌。此外，在临床上，乙酰甲唾还用于防治治禽类、马、猫、狗消化道细菌感染性疾病，奶牛乳房 炎，仔狐血便，也可川于净化猪痢疾感染厉的猪场。2.计算化学计算化学是根据基本的物理化学理论（通常指量子化学、统计热力学及经典力学）及大量的数 值运算方式研究分子、团簇的性质及化学反应的一门科学。最常见到的例子是以量子化学理论和 计算、分子反应动力学理论和计算、分子力学及分子动力学理论和计算等等來解释实验中各种化 学现象，帮助化学家以较具体的概念来了解、分析观察到的结果。对于未知或不易观测的化学系 统，计算化学还常扮演

10、着预测的如色，提供进一步研究的方向。除此之外，计算化学也常被川 来验证、测试、修正、或发展较爲层次的化学理论。同时准确或有效率计算方法的开发创新也是 计算化学领域屮非常重要的一部分。简言之，计算化学是一门应川计算机技术，通过理论计算研 究化学反应的机制和速率，总结和预见化学物质结构和性能关系的规律的学科。2.12.1计算化学的产生计算化学是随着量子化学（量子化学是用量子力学的原理，通过求解“波动方程”，得到原 子及分子中电子运动、核运动以及它们的相互作用的微观图象，用以阐明各种谱图，总结基元反 应的规律，预测分子的稳定性和反应活性的一门学科）理论的产生而发展起来的，有着悠久历史 的一门新兴学科

11、国。自上个世纪 20 年代量子力学理论建立以來，许多科学家曾尝试以各种数值计 算方法来深入了解原子与分子 z 各种化学性质。然而在数值计算机广泛使用 z 前，此类的计算由 于其复杂性而只能应用在简旳的系统与高度简化的理论模型之中，所以，即使是在此后的数十年 里，计算化学仍是一门需具有高度量子力学与数值分析素养的人从事的研究，而且由于其庞大的 计算量，绝大部分的计算工作需依靠昂贵的大型计算机主机或高端工作站来进行。2.2 计算化学的发展从 60年代起，由丁电子计算机的兴起使量子化学步入蓬勃发展的第二阶段，其主要标志是 暈子化学计算方法的研究。其屮严格计算的从头计算方法、半经验计算全略微分重龛和间

12、略 微分重叠等方法的出现扩大了量子化学应用的范围，提高了计算的精度。在先于计算机的第一发 展阶段屮，已经看到实验和半经验计算之间的定性符合。在第二阶段里，由于引入了快速计算机, 从头计算的结果可以与实际半定量的符合。在 20 世纪结束以前，量子化学正处于第三阶段的开 端，当我们理论上可以达到实验的精度时，计算和实验就成为科研中不对偏废、互为补充的重耍 手段。在量子化学发展历史上，计算方法的开发是至为重要的。一个由二十个原子组成的分子就 可能包含一百个电子，所需计算的积分效是一亿个，这么人的计算量，只有用人型电子计算机来 完成。六十年代这种“从头计算(abini(io)”方法只用來讨论一些小分子

13、，而到七十年代初己用來 计算一些由数个原子组成包含几百个电子的分子。lcao从头计算法所费的计算时间较长，但 它可给出能级、总能量、儿何构型及电子密度较为协调的计算结果和实验结果比较符合叭在二十世纪 90年代中期开始，由于使用在个人计算机上的处理器(pentium, pentiumpro)以及外围设备(如髙速内存及硕盘)的人幅进步，个人计算机的运算速度已经直逼一些传统的工作站；再加上个人计算机系统无需负担传统多人多任务系统中复杂的作业，使得个人计算机逐渐开始成 为从事量子化学计算的一种经济而有效率的工具。计算化学普及的另外一个原因是图形接口的发 展与使用】。此前计算工作的输入与输 iii 都是

14、以文字方式来表示，不但输入耗时易错，许多计算 结杲的解读也非常不易。近年來图形接口的使用大大简化了这些过程，使得稍具计算化学知识的 人都能够轻易地设计复杂的理论计算，并且能够以简单直接的视觉效果来分析计算所得的结果。现在的人们已经很难想象以往化学计算工作者成天朋在计算机终端机前逐字地将大分子的矩阵 敲人的情形。2.3 计算化学的现状化学己经成为一门实验与理论并重的科学。即化学的进步必须依靠“实验、理论方法和计算” 三驾马车同时拉动，化学理论及其由此建立和发展起来的计算化学为化学、物理、牛命及材料科 学的发展提供了不可替代的支撑作用，从而成为化学不町或缺的组成部分，化学的发展由此迹入 了一个新的

15、阶段。借助于新理论及其计算方法，依靠计算机技术，利用理论计算仅仅定性地说明 和验证实验结论的时代已经过去!精确计算纠正实验的错误、考察实验难以确认的中间微观过程， 合理、定量而有效地解释隐藏在现象背后的原因从而揭示其本质、在总结规律的基础上做出预示 其至设计新的分子或功能材料，已经成为现实。化学也因此止在经历着-场空前的革命性变化。 自从 1998 年 j. a. pople 和waherkohn因为建立和发展量子化学计算方法而获得诺贝尔奖金后，实际上宣告一量子化学理论和计算方法已经足够成熟。颁奖公告说：“量子化学已经发展成为广 人化学家所使川的工具，将化学带入一个新时代，在这个新时代里实验和

16、理论能够共同协力探讨 分子体系的性质。化学不再是纯粹的实验科学了”。所以在 21 世纪，理论和计算方法的应用将大 人加强，理论和实验更加密切结合 u%今后在该领域的研究应该是向应用领域开拓，在不断开拓 其应川领域的过程屮逐步改善其方法。基于这样的构思，这方面研究将对许多学科在分子水平上 的发展作出不可佔量的贡献。它不仅可验证、解释各类实验现象，更重要的是可以预测还未实现 的实验结果及发现现在实验结果屮的不合理现象。2.4 计算方法计算化学的理论方法主要包括两部分：分子理论和电子结构理论。二者之间存在一定的共同 点：1计算分子的能量，分子的性质可以根据能量按照一定的方法得到。2 进行儿何优化，在

17、起始结构的附近寻找具有最低的能量的结构。儿何优化是根据能量的一 阶导数进行的。3 计算分子内运动的频率。计算依据是能量的二阶导数。但是，分子理论只考虑键和原子， 忽略了电子的影响，因而不能处理有很强电子效应的体系(如不能描述键的断裂)。而电子结构方 法是建立在量子力学基础上的，在处理电子相关的化学问题上比前一种方法要精确得多。电子结 构方法主要有以下三种。(1) 半经验方法半经验方法(semi-empirical method)1131,采用來自实验的数据，简化对薛定谡方程的处理，可 用于较人体系的计算。(2) 从头算方法从头算方 vi(ab initio method)l4jl，5j,以 b

18、om. oppenheimer 近似、非相对论近似和单电子近似 为出发点，在解薛定谭方程的过程屮，只采川了儿个物理常数(包括光速，电子和核的质量，普朗 克常数)，而且在求解的过程中采用一系列的数学近似，不同的近似也就导致了不同的方法， hartree. fock(hf)方法就是其中 z。hartree一 fock 方法在处理稳定的分子和一些过渡金属方血 可以得到很好的结果。对于相互作用的体系来说，电子相关性是不能忽略的，但 hartree. fock 方法没有考虑电子相关性，因此，在处理一些有关相互作用体系的问题时，这种计算方法存在一定的局限性。对于对称性匹配的微扰(mpn)方法，山于这种方

19、法考虑了电子相关作用，因此，它可以较为精确的计算分子体系的弱相互作用。但对于某些电子 结构比较特殊的体系，仍然需要更高精度的计算方法(如 qcisd方法等)。(3) 密度泛函方法(dft)密度泛函方法(density functional theory methods, dft)ll6j,是最近儿年兴起的第三类电了结 构理论方法。它采用泛函(以函数为变量的函数)对薛定谱方程进行求解，由于密度泛函方法考虑 了电子相关性，因此它的计算结果要比 i-if方法好。另外，dft方法避开了 mpn 方法占内存和 硬盘空间相对较大的缺点，因此，计算速度也大大加快。另外，在求分子构型、振动频率和化学 反应能量

20、方血，有报道表明：dft方法得到的分子结构和振动频率比用 mp2方法得到的结果更 可信 w 因此，在过去儿年里，基于密度泛函理论发展起來的-些计算方法越來越得到广泛应用。根据这些方法中所采用的函数不同，密度泛函方法可以分为 vwn方法和 blyp方法，而在实际 应川屮，人多数采川 blyp方法来进行计算。3 应用软件-g aussian 03gaussian 03 程序包是山美国 gaussian 公司研制开发且在化学计算领域应用比较广泛的计算 程序2。它可以安装在多种操作系统中进行使用，功能十分强大。目前，物理、化学、生物等领域的许多课题都可以借助于 gaussian03 程序來研究，利用

21、gaussian03 程序可以预测分子以及化学反应的许多性质，包括：分子的能量和结构，过渡态的能 量和结构，偶极矩和多极炬，振动频率，红外和拉曼光谱，热化学性质，成键和化学反应能量， 化学反应路径，分子轨道，原子电荷，nmr 屏蔽和磁化系数，电子亲和能和电离势，极化率和 超极化率，静电势和电子密度等性质。3.1 gaussian 03 的应用利 jij gaussian 03 程序可以进行结构优化、频率计算、能量计算等理论研究。3 1 1 研究大分子的反应和光谱研究大分子的反应和光谱gaussian03 对 on1om做了重大修改，能够处理更大的分子（例如，酶），口 j以研究有机体 系的反应机

22、制，表而和表而反应的团簇模型，有机物光化学过程，有机和有机金属化合物的取代 影响和反应，以及均相催化作用等。oniom 的其它新功能还有：定制分子力学力场；高效的 oniom 频率计算；oniom 对电、 磁性质的计算。3 1 2 通过自旋通过自旋 自旋耦合常数确定构像自旋耦合常数确定构像当没有 x射线结构可以利川时，研究新化合物的构像是相当困难的。nmr 光谱的磁屏蔽数 据提供了分子屮各原子 z 间的连接信息。自旋-自旋耦合常数可用来帮助识别分子的特定构像，因 为它们依赖于分子结构的扭转角。除了以前版木提供的 nmr 屏蔽和化学位移以外，gaussian 03 还能预测白旋旋耦合常数。 通过

23、对不同构像计算这些常数，并对预测的和观测的光谱做比较，可以识别观测到的特定构像。 另外，归属观测的峰值到特定的原子也比较容易。3 1 3 研究周期性体系研究周期性体系gaussian03 扩展了化学体系的研究范围， 它可以用周期性边界条件的方法(pbc)模拟周期性 体系，例如聚合物和晶体。pbc 技术把体系作为重复的单元进行模拟，以确定化合物的结构和整 体性质。例如，gaussian 03 可以预测聚合物的平衡结构和过渡结构。通过计算异构能量，反应能 量等，它还可以研究聚合物的反应，包括分解，降解，燃烧等。gaussian 03还可以模拟化合物的 能带隙。pbc的其它功能还有：(1)二维 pb

24、c方法可以模拟表而化学，例如在表而和晶体上的反应。 用同样的基组，hartree-fock或 dft理论方法还可以用表血模型或团簇模型研究相同的问题。 gaussian 03使得对研究的问题对以选择合适的近似方法，而不是使问题满足于模块的能力极限。 (2)三维 pbc：预测晶体以及其它三维周期体系的结构和整体性质。3 1 4 预测光谱预测光谱gaussian 03 可以计算各种光谱和光谱特性。包括：ir 和 raman；预共振 raman；紫夕卜-可见;nmr；振动圆形二色性(vcd)；电子圆形二色性(ecd)；旋光色散(ord)；谐性振-转耦合；非谐 性振动及振-转耦合；g张量以及其它的超粘

25、细光谱张量。3.1.5 模拟在反应和分子特性中溶剂的影响模拟在反应和分子特性中溶剂的影响在气相和在溶液 z间，分子特性和化学反应经常变化很大。例如，低位构像在气相和在(不 同溶剂的)溶液屮，具有完全不同的能量，构像的平衡结构也不同，化学反应具有不同的路径。gaussian03提供极化连续介质模型(pcm),用于模拟溶液体系。这个方法把溶剂描述为极化的连 续介质，并把溶质放入溶剂间的牢穴屮gaussian 03 的 pcm功能包含了许多重大的改进，扩展了研究问题的范围：可以计算溶剂中 的激发能，以及激发态的有关特性；nmr以及其它的磁性能；用能量的解析二级导数计算振动 频率，ir和 raman

26、光谱，以及其它特性；极化率和超极划率；执行性能上的改善。结构优化通常指寻找势能而上的极小值，山此可以找到体系的平衡构型或过渡态的结构。儿 何优化有初始构型开始，计算能量和梯度，然后决定卜一步的方向和步长，其方向总是向能量下 降最快的方向进行。进行结构优化时，收敛后的结构有可能是稳定结构，也可能是过渡态。为了确定计算后得到 的结果是否为稳定结构，还要进行频率计算。如果频率计算后出现多个虚频(频率为负值)，说明 此优化构型并不是稳定结构。如果只出现一个虚频，则表示此结构是处于“鞍点”的过渡态。如 果计算得到的频率全为正值，则说明此构型是稳定结构。采用不同的方法进行频率计算吋，得到的结果一般来说是不

27、同的，而且与实际值都有一定的 差别。因此，必须对计算结果进行校止。表 1 给出了不同方法下的校止因子。频率的校正因子和用于计算热力学数据的零点能校正因子 zi可有小的差异，但在一般处理 上，可以采用频率的校止因子。另外，选定的基组还会对校止因子产生一定彩响。3. 2 基组的选择基组是体系内轨道（总电子波函数）的数学描述。基组越人，对电子活动区域限制越小，粕度 也就越高。用于电子结构计算的标准基纽是使用多个高斯苗数的线性组合來模拟轨道的 o gaussian 提供大量的已经定义好的基组。基组有两种，-种是全电子基纟 ii,另一种是价电子基组。价电子 基组对内层的电子用包含了相对论效应的贋势（缩写

28、 pp，也称为模型势，有效核势，缩写 ecp） 进行近似。最小基组包含了描述轨道的最少的函数数量。h前所知道的最小的基组是 sto。3g是，每 一个基木函数屮含有三个高斯函数。增人基组的个方法就是增加每个原子基函数的数量。分裂 基组，比如 3.21g和 6.31g对于价键轨道都用两个函数来进行描述。同样，三重分裂基组， 如 6.311g采用三个不同大小的收缩函数来描述轨道。分裂基组允许轨道改变其大小，但不能改 变形状。极化基组则取消了这样的限制，增加了角动量。弥散函数是 s和 p 轨道函数的大号的版 本，它们允许轨道占据更大的空间。对于电子相对离原子核比较远的体系，如含有孤对电子的体 系、负离

29、子、激发态的体系、含有低的离子化能的体系、纯酸的体系以及其他带有明显负电荷的 体系等，弥散函数都有重要的应川。对常川的基组作如卜-总结见表 1表 1 常用几种方法的频率及零点能校正因子方法方法频率校正因子频率校正因子零点能校正因子零点能校正因子hf/3-21g0.90850.9409hf/6-31 g(d)0.89290-9135mpxfull)/6-31g(d)0.94270.9646mp2(fc)/6-31g(d)0.94340.9676svwn/&31g(d)0.98331.0079blyp/6-31g(d)0.99401.0119b3lyp/6-31g(d)0.96130.98

30、04表 2 常用基组及其含义基组基组基组含义基组含义sto-3g最小的基组最小的基组. .主更用于特别大的体系的计算。主更用于特别大的体系的计算。3-21g每个价轨道以两个函数来描述，对于比较大的分子或团簇体系每个价轨道以两个函数来描述，对于比较大的分子或团簇体系 一一般釆用该基组。而用般釆用该基组。而用& &31g（d）基组太耗机时基组太耗机时 6-3lg(d)&3 心心在重原子上加入极化函数，便用在重原子上加入极化函数，便用 6 组分型组分型component type）函函数。主要适用于中等或大尺寸系计算。数。主要适用于中等或大尺寸系计算。6 31g(d,p)6

31、31g加极化函数于氢原子上加极化函数于氢原子上， 在氢原子作为研究重点在氢原子作为研究重点 （如氢键等如氢键等） 以以 及及在作精确的能量计算时应用此基组。在作精确的能量计算时应用此基组。6-31+g(d)在基组上增加弥散函数，特别是在计算孤对电子，阳离子和激在基组上增加弥散函数，特别是在计算孤对电子，阳离子和激 发发态时应用此基组态时应用此基组. .6-31+g(d,p)在在 6 31+c （d）基组的基础上增基组的基础上增 p 函数函数. .6-31mqp)增加扩展的态函数增加扩展的态函数（3 种种 s 和和 p 函数）于函数）于 6-31w （d）上，如果要上，如果要将将 弥散函数加在氢

32、原子上在后面再加一个弥散函数加在氢原子上在后面再加一个6-311+g(2d,p)加上加上 2d 函数于重原子上（加弥散函数），函数于重原子上（加弥散函数），lp 函数于氢原子上函数于氢原子上. .6-3il-h3(2df；2p)加加 2d 函数和函数和 1f 函数于重原子上函数于重原子上 （加弥散函数加弥散函数） . .加加 2p 函数于氢函数于氢 原原子上子上 6114-k3(3df,2pd)加加 3d 和和 if 函数于重原子上函数于重原子上，2p 和和 id 函数于氢原子上函数于氢原子上，二者均二者均 要要加上弥散函数。加上弥散函数。4核磁4.1 nmr 理论计算研究方法概述核磁共振（n

33、mr）19jl201谱的研究可以获得分子几何结构，分子中原子间的成键情况以及相互 作川等重要结构信息。因此，它被广泛应川在物理、化学以及生命科学的研究领域中。核磁屏蔽 常数以及核口旋偶合常数是完金解析核磁共振谱时所需要的两个重要参数。早在四 i年前， ramsel2,jl22jft根据微扰理沦定义和分折了两个参数。暈子化学从头算方法正在逐渐发展成为一种 现代常规的理沦手段，并被成功地运用到许多有关物理、化学以及生命科学的研究领域中，一个 重要方面是关于在诸如外部电磁场等的微扰下分子、电子系统的电磁、光学性质变化的理论计算。但是，由于实际应川上的问题，早期的从头算并没有取得满意的结果。最近这些障

34、碍逐渐得以克 服，部分归因于从头算技术和计算机技术的总体发展，部分归因于核磁共振 4 参数计算的专门理 论方法和程序的发展。因此，在故近的五十年内，核磁共振谱参数的从头算己经顺利发展成为一 种有用的、流行的量子化学的计算工具。4.2 化学位移概述核磁共振谱是川频率为兆赫数量级的、波长很长（约（106- 109um）.能量很低的电磁波照射 分子，这种电磁波能与暴露在强磁场中的磁性核相互作用，引起磁性核在外磁场中发牛核磁能级 的共振跃迁而产生吸收信号。这种核射频区电磁波的吸收称为核磁共振谱（nmr）o 町见，核磁 共振谱和紫外光谱、红外光谱-样，都是微观粒子吸收不同能量的电磁波后在不同能级上的跃迁

35、。 根据核磁共振谱上吸收峰的位置、强度和精细结构可以研究分子结构（绚。1946年美国 stanford人学的布洛赫（bloch）和 harvaid 人学的扌门塞尔（purcell）两位物理学家分 别同时观察到一般状态下物质的核磁共振闲 mr）现象，以后化学家们发现分子的环境会影响磁场屮核的吸收，而此效应与分子结构有密切关系。从此，核磁共振谱的发展极迅速，1966 年出现高 分辨率核磁共振仪，70 年代出现脉冲傅立叶变换核磁共振谱仪，进一步提高了灵散度。近年来乂 出现了新的双共振技术，改善和扩大了核磁共振谱的应用，使 z成为研究物质结构，有机化学， 分析化学和牛物化学的重要手段 2 讥化学位移是

36、由于核外电子的屏蔽效应引起的。屏蔽效应的人小与质子周围的电子云密度有 关。屏蔽效应分为局部屏蔽效应和远程屏蔽效应。局部屏蔽效应是由原子核的核外成键电子的电 子云密度而产牛的屏蔽效应。由两部分组成，一是核外成键电子在外磁场作用下产牛电子的诱导 环流，由此产生与外磁场方向相反的次级磁场，这种屏蔽称为局部逆屏蔽。另一是由于化学键限 制了核外成键电子在外磁场作川下的运动，这种效应称为局部顺磁效应。为使核在固定的照射频 率下产生共振，必须增加外磁场以克服磁屏蔽。磁屏蔽的人小与核外电子云密度关系密切，当绕 核电子云密度增加吋，屏蔽作用也增人。而彩响电子云密度的因索主要是:诱导效应、共扼效应和 朵化影响。远

37、程屏蔽效应乂称邻近的磁屏蔽或磁各向异性效应。当分子屮某一原子核外的电子云 分布不是球形对称吋，即磁各向异性吋，它对邻接核就附加一个各向异性的磁场，使在某些位置 上的核受屏蔽（受正屏蔽），而另一些位置上的核去屏蔽（受负屏蔽），因而改变了一些核的化学位移 值，称为磁各向异性效应。4.3 计算方法及细节当研究 dft泛函对 nmr性质的描述能力时，不可避免地必须提到传统 dft泛函的理论缺 陷，即:在外磁场存在下，传统的 hohenberg kohn泛函存在定理就不成立了，这是因为交换-相关泛函不再只依赖于电了密技（density），而一 ii 还依赖于外磁场引发的环电流密发（cuireni 一de

38、nsity）1241o 另一方而，正如 lee 等人指出，在 dft泛函中引入依赖于环电流密度的主要相关项 似乎并没冇提高 nmr 屏蔽常数及化学位移的计算精度绚。因此，现在人们通常还是选择不含坏 电流密度的传统泛函来计算 nmr性质。沿着同样的思路，我们考察了 21 个传统 dft泛函，其 中包括 7种交换泛函和 4 种相关泛函,即 03网 27, x3i281291, b3301, be9831, bss 阳，optx1331, pwgli241l25j和 pbe阳交换泛函,bgsi32j, lypl34j, pbe1331与 pwgl相关泛函;同时还有 b971 交换一 相关泛函卩役 对

39、于nmr性质的计算，我们选择 giao的方法来处理磁场存在下的度规-原点问做 nmr性质方面的方法评估时，我们必须很小心。基组的不完备性以及不恰当的儿何构型 等均可能左右我们对方法的评估结论。以往的研究表明，基于 giao的方法有很好的基组收敛性。 三重分裂价基（triple- ）加上一组极化基组第三章密度泛函方法计算 nmr 性质的系统研究就足以 丿 ij 来描述 nmr性质（叫 因此我们选择 cheeseman 等人推荐的 b3lyp/631 l+g（2df,2pd）基组测。5合成与计算5.1 试剂与仪器乙酰甲座（98%）山华中农业大学（武汉，中国）兽医学院提供的。在合成使用的其它化学 品

40、均购自 guoyao 化工有限公司（上海,中国）。乙膳（农药级）购自雪化工有限公司（新泽西州, 美国） 。色谱分离用 acquityuplctmbehcw色谱柱（50mmx2.1mmi.d, 1.7pm 粒径，水域有 限公司，米尔福徳，硕士，美国），并用 acquity uplc系统（水域有限公司）进行分析。 该系统由具有电喷雾（esi）源装置的 synapt hdms（水域有限公司，曼彻斯特，英国）相连，并有 masslynx软件控制。以 cdc13为溶液的 1h 和 13c 核磁谱分别用 100.6 和 40.6mhz, 并记录在 bruker dsx-300软件工具上。5.2 合成步将

41、2.0g乙酰甲 i座加入 30ml 氯仿中，在搅拌下加入 7.5ml 三氯化磷。在室温卜搅拌 12h,然 后再冰浴条件下加入过量的氢氧化钠溶液。将氯仿层分离出來，再将水相用氯仿提取 3 次。再将 全部的氯仿用 mgso4干燥。旋蒸，将旋蒸后的溶液用柱色谱分离(硅胶)。用乙酸乙酯：石油储(1： 3)的展开剂得到代谢物 i (rf=052)和代谢物 ii (rf=0.36)o根据 ei-abadeh等人的研究, 代谢物 i(rf=052)和代谢物ii(rf=0.36)都是乙酰卬嗪的单氧代谢物(1单氧乙酰卬嗪和 4单氧 乙酰甲嗪)139105.3 计算方法对于核磁共振的计算， 1 单氧乙酰甲嗪和 4

42、单氧乙酰甲噬是预先在 b3lyp/6 311+g(2df,2pd)中优化。这样，1h和 13c 的化学位移在同一水平，所有这些运算都运用密度泛函理论在下 gaussian 03剧软件下运算，这种混合交换相关稽核构型的功能是用在 b3lypl4ij/6-3u+g(2df,2pd)基组中。 屏蔽张量的部分运川与上面相同的 dft函数在包含原子轨道上运算在 ppm量级的相对化学 位移的计算正如原子同性屏蔽和同等四卬基在 tms中的运算。分析与结论核磁共振光谱特性的研究就像我们询而提到的，核磁共振光谱仪可以说是提供给化学家测定化学式和分子结构的最有 力的分析工具 z-0并在许多情况下，现代核磁共振技术

43、捉供了在核 z 间基丁口旋和偶极相互作 川的相互作川关系的方法， 并且来分析整个分子结构的片段。 然而， 如果有一系列的没有 1/2 自 旋的原子(12c,14n,17o 等筹)，尤其是分子碎片有两三个键的时候，我们就很难去通过这种相 互关系来连续的分析分子i在含氮杂环化合物异构体的情况下，几个非磁性原子核的分子骨架, 其至核磁共振实验，从而提供了大量信息，但是，可能也不会得到一个明确的结构鉴定屮】。在最 近儿年在理论计算的应用上取得了重大进展，以帮助核磁共振数据的解释。在 balandina等人的 理论方法应川到建立嗤恶啦同分异构体的结构研究中役 因此，它似乎是为理论 nmr 化学位移 和核

44、磁共振实验数据的计算提供了一个结构解析和同分异构体噬恶 i林化合物的组合表征工具。我们指证同分异构体结构的方法是去计算可能存在的结构的化学位移并与现有的试验数据 进行比较。对丁几种不同的参数的特性进行了研究，以决定哪组数据的最佳匹配计算的实验数据l46jo 在比较屮使丿 ij的参数是相关系数，平均绝对误差和校正后的平均绝对误差。相关系数 r是可以衣示计算化学位移和实验化学位移之间最小二乘拟合的好坏的数值。这个参数已经被 biftilco 应用于他的基准测试的研究中呵网，并己经运川于新型肌酸阡派生物的研究中彻。绝对平均谋差n。此参数是使用在的硝胺系统研究中 3。校正后的绝uscaled i 除卩

45、对平均误差的计算是：cmae =o斜率利截距是根据计算化学位移对比试验化学位移所得到的图标获得的。came的计算是为了消除系统误差，这同样已经在 bifulco 的研究中应用14711481o 在我们的核磁共振光谱特性的研究中，有两个同分异构体，我们假设（假设 i）代谢物 i是 1 单氧乙酰甲 i摩，代谢物 ii是 4单氧乙酰甲嚨。而另一方而（假设 ii）我们假设 代谢物 i是4单氧乙酰甲唾,代谢物 ii是 1-单氧乙酰甲唾。计算后的列于表 3。表3,假设1和假设ii的相关系数，mae及cmaecarbonprotonallcorrelation coefficienthypothesis 1

46、0.99900.97960.9997hypothesis ii0.97280.96880.9923mae( ppm)hypothesis i6.620.373.65hypothesis ii8.750.394.77cmae(ppm)hypothesis 11.170.280.88hypothesis ii710.373.95如前所述，假设 i和假设 ii的区別就在于座恶嚇环 n-0 键的位置，因此，计算出來的相关系数都在 0.96以上并不奇怪。尽管所有这六个相关系数都非常好，我们可以看出假设 i明显优于 假设iio 对于 mae 和 came 的结果，假设 i 和假设 ii 的 13c 有着显

47、著差异。假设 ii 的 mae 值 大于假设 i超过 2.0ppm,同吋 came的 13c偏差更是大于 6.0ppm。因为 13c 比 1h大一个数量 级，1h的 mae和came小于 0.5ppm,其假设 i与假设 ii的差别分别是-0.02ppm和-0.09ppm。 对于这些所有参数进行分析的计算是：mae =可以得到假设 i优于假设 ii,所以可得，假设 i （代谢物 i是 1单氧乙 酰甲嗪，代谢物 ii是 4单氧乙酰甲吟）是对的，其结果与质朴分析结果一致。根据我们的讨论， 表明 dft-giao方法计算的核磁 1h和 13c的化学位移能够为解释复杂核 磁试验数据和解析分子裂解过程提供

48、右力证明。为了示范每个原子的位置，在图 6 屮我们给出了 原子标记的 1-单氧乙酰甲味和 4-单一氧乙酰甲座的优化分子结构。 在表 2中给出了实验 1h和 13c 的化学位移。根据 balandina等人的研究，在对于座恶嚇同分异构体 13c化学位移的分析屮，邻 近与 n的四个 c 特征最明显阳。在我们的研究中，这四个 c 是 c3, c4, c13 和 c14o 考虑到 o原 子的电子效应,我们得到1 单氧乙酰甲喳的 c4 和 c14 的化学位移要大于 c3 和 c13 的，同时 4 单氧乙酰甲嚨 c4 和 c14 的化学位移要小于 c3 和 c13的。事实上，这些异构体的核磁共振光谱 的差

49、异显着。然而，基于一些不同参数差异的 giao-dft 的计算提供了一个简单且直接的方法去 确定同分异构体化合物的结构，并且能分析出化合物的碎片及其位置。表44-单氧乙酰甲1摩与1-单氧乙酰甲ii奎的实验1h利13c的化学位移及计算1h和13c的化学位移c1-desoxymaquindox4-desoxymaquindoxatom labelexperimentcalc.experimentcalc.1132. 279130.473131.710128.74552129. 760129.468118.813118.67023144.104143.916136.933137.61024135.0

50、95136.045140.096141.56775118.436118.800130.902130.25156129.256126.538130.529128.684113137.622137.149150.110148.71614152. 362156.164141.773143.4081522. 17824. 31751613. 53116. 04719196. 712197.7102029. 59429. 7111199.947200.6742127.91427. 483h77.8407. 7797.8447.73788.0538. 0568. 6088.78398.5178.6738.

51、 1578. 162107.7367.5987.8117.733162.6342. 505172.6342. 3362.8572.566182.6343. 2632. 8573.439192.8572.501212.7132. 250222.7232. 9862.8372. 142232.7232. 7612.8373.780242. 8372.660参考文献1,1陈杖榴兽医药理学m.第2版.北京：中国农业出版社,2002121刘应昭.阿托品伍用痢菌净治疗猪腹泻有良效j.当代备禽养殖业，1999, 2： 20-21.张保徳，商雨嫩杆菌肽锌与痢菌净原粉联合治疗猪痢疾的效果j河南农业科学，1996

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