膦酸钠的临床应用

1、会计学1膦酸钠的临床应用膦酸钠的临床应用LOGO一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸 O O O R1 O O P O P O O P C P O O O O R2 O 双膦酸盐 抗骨吸收最低有效剂量（抗骨吸收最低有效剂量（LEDLED）比较（大鼠体内）比较（大鼠体内） 双膦酸盐双膦酸盐 剂量（剂量（mg/kg） 依替膦酸依替膦酸 Etidronate 作用太弱，未比较作用太弱，未比较 氯屈膦酸氯屈膦酸Clodronate 作用太弱，未比较作用太弱，未比较 帕米膦酸帕米膦酸 Pamidronate 0.03 阿仑膦酸阿仑膦酸 Al

2、endronate 0.001 利塞膦酸利塞膦酸 Risedronate 0.0003 伊班膦酸伊班膦酸 Ibandronate 0.0001 唑来膦酸唑来膦酸 Zoledronate 0.0001J Pharmacol Exp Ther. 2001 Feb;296(2):235-42.双膦酸盐作用的靶细胞抑制肿瘤细胞的自分泌活动双膦酸盐促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭抑制破骨细胞活性双膦酸盐的生物学作用Cancer Research,2000, 60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3): 840 847 双膦酸盐的作用

3、机制取决于其化学结构 不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成ATP类似物，从而抑制破骨细胞功能。 含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引起破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。Cancer. 2003, 97(3 Suppl):840-7. Bone. 1999, 25(1):97-106. 双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。 J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):951-65.口服吸收吸收率一般1%。静脉应用40-50%分布于血液，半

4、衰期10-60小时；其余50-60%分布于骨，半衰期明显延长。 药代动力学伊班膦酸钠临床前研究 伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMP3、MMP12、MMP13和MMP20等的活性。 Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254 伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP 、VEGF的分泌及其活性。 Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476 Neader M 等 动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功

5、率95-100%，并不伴有其他部位的病损。 未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。 溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。 当溶骨病灶6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33 to -0.81 mm2/4 天)。 如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。 Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):468-77. *P 0.05J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72. 伊班膦酸钠对

6、激素和药物抵抗前列腺癌细胞和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用*P 0.05诱导前列腺癌细胞DU-145或乳腺癌细胞MCF-7凋亡*P 0.05J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72. *P 0.05J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72. 伊班膦酸钠对半胱天冬酶 3/7活性的作用*P 0.05 伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用。Int J Cancer.1999,83(10):263-269伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用 Support Care Cance

7、r.2003, (11):539-47.KPS评分单纯化疗组18例患者增加20分，联合化疗组23例增加20分临床荟萃.2007,22(24):1790-1.两组止痛疗效差异显著P0.05与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨痛评分)p0.00152名骨转移患者根据疾病性质分为三组，给予放疗和伊班膦酸钠 治疗10个月骨痛评分：Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(鸦片消耗百分率)Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.p0.001Clin Exp Metastasis

8、. 2007;24(3):169-78.溶骨组骨密度增加到疗前的三倍，混合组增加两倍与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨密度)p0.05Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405安慰剂组安慰剂组6mg6mg伊班组伊班组p-p-值值所有新骨骼事件所有新骨骼事件1.481.4040.004椎体骨折椎体骨折0.820.820.710.710.0230.023需要放疗的骨骼事件需要放疗的骨骼事件1.091.090.910.910.0120.012需要手术的骨骼事件需要手术的骨骼事件0.620.620.560.560.060.06第一次骨骼事件发生时间第

9、一次骨骼事件发生时间 33.1 33.1周周50.650.6周周0.0180.018Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405Semin Oncol 2004，31:67-72伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛Oncologist 2006;11(Suppl 1):27-33两组患者血清I型胶原蛋白C端肽(S-CTX)的改变P 0.01P 0.01131例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑1mg/天的绝经后妇女，其中50例已出现全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服150mg/月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长2年。结果： 伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P0.05 ），患

10、者耐药性良好。（P279天 p=0.009发生骨损害时间 81天 214天 p=0.018Eur J Cancer Care (Engl). 2007;16(6):539-42. 73例结肠癌患者，随机接受6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4周一次。结果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。中国肿瘤临床2004;31(7):398-401.P0.0580例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌），随机分为两组，治疗组40例: 艾本静脉滴注+局部放疗；对照组40例:只采用局部放疗,观察期一年。中国肿瘤临床2004;31

11、(7):398-401.艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移 P0.05P0.001第三军医大学学报.2006, 28(l8): 1903-5.两组各指标差异显著 ( P0.05 )80例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌）随机分组： 伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料，不损害肾功能，采用负荷剂量，即6 mg /d，连续3天， 6mg/d连续使用3天每，4周1次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。Ther Clin Risk Manag,2008,4(2): 453458memo ,2009, 2(3):161165 The On

12、cologist. 2006, 11( suppl_1)27-33.负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507) VAS疼痛评分 结果：7天内患者疼痛分值显著降低 (P0.01)，14天观察期内止痛持续有效，止痛药物使用减少，未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。 13例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量:6mg/天，静滴15min，连续3天强化治疗。肿瘤. 2008,28(4): 350-352. 结果： 4例治疗后吗啡用量减少; 高钙血症患者血钙降为正常，疗后疼痛缓解率为86.2%，完全缓解率为 27.6%。患者未出现

13、肾脏毒性反应。（P0.05) 55例（评价53例）发生至少1处骨转移的NSCLC患者，随机接受静唑来膦酸(n=26) 4 mg/ 4 周, 或口服 伊班膦酸（n=27)50 mg/天 负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛 abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5)Semin Oncol 2004 ，31:67-72结果：治疗第2天，疼痛有效缓解率为83%， 其中25的患者疼痛完全缓解。第3天骨痛评分由6.8降低到2.5(P0.001）。患者体能状态改善，85%的患者止痛药的使用剂量减少了1/2 。一项开放、前瞻性研究中，共入组了53例泌尿系统癌

14、症患者， 接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗6mg /4周，连续观察20周J Clin Oncology, 2004, 22(17). 3587-92.结果：7天内患者疼痛分值显著降低 (P0.001)，至少6周观察期内止痛持续有效，生存质量明显提高（P0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。 18例恶性肿瘤晚期骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤)，应用吗啡类药物400mg/天止痛效果不佳，采用伊班膦酸钠静脉4mg/天连续4天强化治疗。 Internist (Berl).2006Mar;47(3):293-6. 伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域中的应用Wo

15、rld Health Organization (WHO), 1994万骨质疏松白皮书2008年196349103503006009001200200620202050髋部骨折发病率每10万人骨质疏松症的诊断标准与健康年轻人骨峰值比较与健康年轻人骨峰值比较正常正常BMD TBMD T值值 -1 SD -1 SD骨量低下骨量低下 -2.5SD -2.5SD BMD T BMD T值值 -1 SD -1 SD骨质疏松症骨质疏松症BMD BMD T T值值 -2.5SD -2.5SD严重骨质疏松症严重骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症 + + 骨折骨折BMD T值=（实测的个体BMD-健康年轻人BMD峰

16、值的均值）/健康年轻人骨量峰值的标准差SDWHO规定的诊断标准如下：/professionals/clinical-guidelines中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8http:/www.shef.ac.uk/FRAXhttp:/www.shef.ac.uk/FRAX防治骨质疏松药物 基础药物 抑制骨吸收药 促进骨形成药 钙、维生素D 双膦酸盐 氟制剂 SERMS PTH 降钙素 雌激素 Bone Miner Res. 2004，19(8):1241-1249. 2003年5月批准了伊班膦酸钠2.5mg每日口服用于预防与治疗绝经后骨质疏

17、松症2.5mg vs. placbo P0.001 20mg vs. placbo P0.002绝经后妇女2946名，腰椎BMD T 值2.0(此前至少有一处椎体骨折)。随机接受：安慰剂、2.5mg伊班每日一次、20mg伊班隔日一次，每3个月服用12次，疗程3年。 Bone Miner Res. 2005，20(8):1315-1322.FDA于2005年3月批准了伊班膦酸钠150mg每月一片，治疗绝经后骨质疏松症！150 mg was found to be better (p0.001)1609例绝经后骨质疏松症妇女，随机接受：2.5mg每日口服；50mg/50mg连续两天口服，每月一次；

18、100mg每月一次或150mg每月一次口服。 FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg/3个月静注一次（15-30s），治疗绝经后骨质疏松 ！ Arthritis Rheum. 2006, 54(6):1838-46P0.05Current Medical Research & Opinion 2010, 26(3), 599604. DIVA试验结果非椎体骨折post-hoc 分析： 高剂量组：静脉治疗组（2mg/2月、 3mg/3月，年累积剂量均为12mg） 低剂量组：每日口服组（ 2.5mg/日、年累积剂量均为5.5mg ）2年后非椎体骨折发生率骨折发生率4.8与基线比较：

19、*P0.001；艾本组与福善美组比较 #P0.05J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305. 与基线比较： *P0.001；艾本组与福善美组比较 #P0.05 ，# # P0.001碱性磷酸酶型胶原羧基末端肽J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305. SFDA于2009年1月批准艾本2mg每3个月静滴一次，治疗绝经后骨质疏松症 ！ 四项临床试验荟萃分析：N=8710例 Curr Med Res Opin 2008 ,Vol. 24: 237245%椎体骨折发生率 本研究统计了6项为期三年的随机双盲试验，涉及14087名

20、妇女患者，研究目的是比较几种含氮口服双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，减少椎体骨折的几率。 Curr Med Res Opin. 2008; 24(9):2669-77. 44-47%41-49%62%Bone 2007;41(5):s8-15.非椎体骨折发生率 降低非椎体骨折发生率比较口服双膦酸盐疗效比较Mayo Clin Proc. 2006;81:101322. 处方符合率骨折发生率BMC Musculoskelet Disord 2007.8(1):97Osteoporos Int 2007.Sep.14 依从性Clin Ther 2008;30(4):605-21p0.001结论：伊班膦

21、酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。 543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。J Endocrinol Invest. 2003;26(8):728-32. 治疗后各部位骨密度（BMD）增加情况：部位部位BMDBMD增加增加p p- -值值腰椎腰椎%1.5%p p 0.001 0.001大转子大转子%0.8%p p 0.001 0.05 0.05 14名原发性骨质疏松症男性患者，平均年龄5712岁（范围：40-73岁），所有患者应用钙和维生素D，同时接受

22、伊班膦酸钠2mg/3个月静脉治疗，为期2年以上。Bone. 2010, 46( 4):970-6. 伊班组BMD增加差异显著 p0.01132例男性骨量低下者（年龄30岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服1000mg/日钙和VitD400IU/日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠150mg或安慰剂治疗，疗程12个月。Osteoporos Int. .2003;14(10):801-7. 两组各部位骨密度变化差异显著（p0.001 ）115例皮质激素引起骨质疏松症(CIO)的患者（L2-4T值-2.5,男性53例、女性62例），均每日补充钙剂500mg，分别接受静脉滴注伊班膦酸钠2mg/3

23、个月或口服阿法骨化醇1g/天，治疗3年。p0.05p0.001 治疗3年患者疼痛缓解及发生新椎体骨折情况结论：伊班膦酸钠可明显增加患者骨密度，降低椎骨骨折发生率。 Osteoporos Int. 2003;14(10):801-7.J Nephrol. 2008, 21(4):510-6. 治疗前治疗前治疗后治疗后p-值值羟基磷灰石钙羟基磷灰石钙88.9431.6893.5135.36p=0.032腰椎腰椎BMD TBMD T值值-3.08 1.11-2.781.27p90 mL/min ，4.9% ), 轻度肾功能不全(60-90 mL/min ,44.5% )，中度(30-60 mL/mi

24、n， 50%), 严重（ 30 mL/min ，0.4% ）。 不同肾功能肿瘤患者中双膦酸盐推荐用量Ann Oncol. 2009 Aug;20(8):1303-17. Oncologist. 2005;10 Suppl 1:19-24.肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)306060帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠不推荐不推荐延长输注时间延长输注时间 90mg 2-4h90mg 2-4h唑来膦酸唑来膦酸不推荐不推荐3.0-3.5mg3.0-3.5mg4mg 15min4mg 15min伊班膦酸钠伊班膦酸钠2mg 1h2mg 1h4 mg 1h4 mg 1h6mg 15min6mg 15min国外：Cancer Treat Rev 2005;31(suppl 1):S45. 血肌酐aGST伊班膦酸钠在肾功能受损患者中的应用Oncologist. 2005;10 Suppl 1:14-8. 血肌酐负荷剂量的伊班膦酸钠肾脏安全性http:/ 中国医学论坛报2011-4-21http:/ 结435仅伊班膦酸钠可采用“负荷剂量” ，且安全性好伊班膦酸钠为作用强度高的第三代双膦酸盐LO