质子泵抑制剂

1、1作用机制胃酸分泌分别受胃壁细胞上乙酰胆碱、胃泌素及组胺3个受体的调节，它们互相影响，最终都通过H+K+-ATP酶(质子泵，proton pump)释放H+和cl一才能形成胃酸。PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步骤，所以比别的抑酸药作用都强。对于较常用的PPI来说，这种结合是不可逆的，质子泵一直被抑制，直到新的H十K+一ATP酶合成后才能恢复分泌胃酸作用。因此，尽管PPI的血浆半衰期短，其药效作用时间却较长图说明。 兰索拉唑因在毗啶环4位侧链导入氟(F3，)，有三氟乙氧基取代基（-OCH2CF3），其生物利用度较奥美拉唑提高30，可作用于H+K+一ATP酶的3个部位。代表药物：奥美拉唑（1987

2、年，瑞典），兰索拉唑（1992，法国），泮托拉唑（1994，德国），和雷贝拉唑（1998，日本）。药代动力学特点： 吸收：小肠中吸收，存在肝首过消除效应。PPI不耐酸肠溶包衣分布：与血浆蛋白结合率均在95%以上。动物研究中发现，静脉注射奥美拉唑后分布浓度最高器官：肝、肾、十二指肠、胃和甲状腺。奥美拉唑难以透过血脑屏障。所有PPI均可通过胎盘。奥美和泮托拉唑在乳汁中分布较低，慎用于妊娠和哺乳期妇女。代谢：肝内细胞色素P450酶区别：泮托拉唑：与肝脏细胞色素P450的亲和力较低，因而与通过此酶代谢的其他药物相互影响较奥美拉唑及兰索拉唑少。雷贝拉唑： 代谢主要经非酶途径（自动还原为硫醚化合

3、物），对细胞色素P450依赖程度均较低。埃索美拉唑是单一的S型奥美拉唑，对CYP2C19遗传多态性的依赖性下降，而经CYP3A4途径代谢增加。肝脏首过效应较低肝功能损害病人的清除半衰期增加，需要减少剂量或慎用。排泄：主要以代谢物形式经尿排泄，其余随粪便排泄。 肾功能不全无须调整剂量。服药时间：宜在晨起餐前半小时为佳。此时壁细胞处于兴奋期，产生大量“活性泵”，故服用PPI抑酸作用最强。早晨食物摄入所产生的对质子泵的激活，也正与早晨餐前服用PPI的吸收峰相吻合，能发挥最大的抑酸作用。早晨用药作用强于晚上用药，一定程度上增加剂量的效果弱于增加给药频度。奥美拉唑晨起服用，胃内pH3的状态约能维持14小

4、时，夜间服用，仅能维持9小时。2 不良反应1.1 消化系统不良反应 表现为胃肠道反应和肝损害，其中胃肠道反应为PPI最常见的不良反应，主要表现有腹痛、腹泻、便秘、腹胀等，发生率为1%4%。有研究认为兰索拉唑和泮托拉唑同时与质子泵的半胱氨酸残基结合，这样也抑制了结肠的质子泵，影响结肠液的分泌和结肠pH值，进而影响了胆盐的溶解性，导致腹泻。肝损害表现为，服用PPI后可致血清转氨酶等一过性升高，停药后可恢复正常。因PPI主要通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，肝功能障碍者及高龄者须慎用。肾功能损害者无须调整剂量。1.2 过敏反应 常见的过敏反应是皮疹、红斑、及全身瘙痒，少数可见荨麻疹、疱疹、皮肤过敏

5、性水肿及中毒性表皮坏死溶解症，症状出现时及时停药。过敏性休克的报道1.3 血液系统不良反应 表现为全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血。1.4 神经内分泌系统不良反应 中枢神经系统ADR主要表现为头痛、耳鸣、头晕、嗜睡等症状，严重者会引起共济失调、精神异常和意识障碍。此外，PPI可致男性乳腺增生和阳痿及致女性乳房增大和月经紊乱的内分泌系统不良反应。1.5 视力损害 近年来国内屡有患者在服用奥美拉唑、雷贝拉唑后引起视物模糊不清、视力下降的报道，临床应注意观察。1.6 长期使用导致的不良反应 （1）肌痛、肌无力、肌炎等横纹肌溶解反应（2）患者长期使用PPI，尤其是高剂量使用，较那些未使用的患者发生髋

6、骨骨折的风险明显增加，且用药时间越长风险越高。这可能与胃酸抑制导致钙吸收减少有关，建议为那些有髋骨骨折风险的患者处方最低有效剂量的PPI，并向老年患者强调摄取足量钙的重要性。（3）引起维生素B12的缺乏，很可能引起神经系统的病变。（4）长期服用PPI后，尤其是奥美拉唑可引起间质性肾炎, 主要体现在血肌酐升高、腰痛、夜尿增多或少尿、血尿、蛋白尿等肾功能异常。对多数患者而言, 一般采取停用药物治疗，48周后可恢复肾功能, 也有医生建议采用糖皮质激素快速恢复肾功能。说明书特点：1 兰索拉唑注射液说明书明确指出用药疗程不超过一周2 奥美拉唑可以预防或治疗非甾体类抗炎药引起的消化性疾病；对孕妇或胎儿/新

7、生儿的健康无影响。注射用奥美拉唑预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性肺炎。用药疗程：对于根除HP治疗，疗程一般为12周十二指肠溃疡的疗程通常为24周，一般不超过6周 （4-6周）胃溃疡、反流性食管炎的疗程通常为48周 （6-8周）临床路径药物相互作用机制： 由于该类药物抑制胃酸分泌，因而影响药物的吸收，尤其对治疗窗窄的药物影响明显，极易导致严重副作用。 由于此类药物主要经过肝药酶CYP450代谢，因而能影响由此类肝药酶代谢的药物在体内的代谢。当与这些药物联用时，要注意调整剂量或加强药物监测。弱酸性

8、药物，如阿司匹林、呋塞米等的离子化程度降低，溶解度提高，进而增进其吸收；对弱碱性药物，如酮康唑、吲哚美辛及氨苄西林等则可使吸收下降。铁剂、铋盐、钙盐及维生素B等的吸收也受其影响而减少。泮托拉唑钠与维生素B6在临床应用广泛,建议临床避免连续使用,如需联用,可于2种药物之间输入少量生理盐水,以避免发生反应,由于PPI对胃酸的影响，可使某些缓、控释制剂在体内的药动学特性发生改变。图片例如，PPI会延迟安定及苯妥英钠的代谢，兰索拉唑使茶碱的清除率上升等。他汀类药物也是通过此酶代谢，联用导致他汀类血药浓度大大增加，发生严重反应横纹肌溶解。克拉霉素联合应用治疗HP感染的方案中，克拉霉素抑制CYP3A4酶，

9、导致奥美拉唑和兰索拉唑血药浓度异常升高，宜选择它们以外的PPI药物。氯吡格雷是前体药物, 只有通过CYP450同工酶的代谢形成药理活性产物。当PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，增加心肌梗死再发率。经研究，泮托拉唑与CYP450酶系亲和力较弱，相互作用也较少。而雷贝拉唑由于存在非酶代谢途径，受其他药物影响较小，在影响其他药物代谢方面则大大改善。PPI与甲氨蝶呤联用可导致严重肌痛，因为可减慢后者的肾清除。美国FDA提示，常用髓袢利尿药和噻嗪类利尿药单独或与其他抗高血压药物联合使用可导致低镁血症，而PPI会加速这一反应的发生。服用PPI后，摄入

10、乙醇能使且胃液内乙醛浓度大大提高，而乙醛浓度与需氧菌计数呈正相关，有引发局部致癌性的危险因素。临床应用1 治疗胃幽门螺杆菌（Hp）感染极力推荐的根除Hp指征：(1) 有Hp感染的消化性溃疡 无论(2) Hp阳性的胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(3) 有明显的胃粘膜病变（糜烂、萎缩、肠化生、异型增生）或有胃癌家族史的慢性胃炎(4) 早期胃癌内镜下或手术切除术建议根除Hp的指征：（1） Hp感染的功能性消化不良，改善症状（2） 长期服用非甾体抗炎药前根除Hp，可降低消化性溃疡的发生率。根除Hp治疗的方案：质子泵抑制剂PPI联合2种相关抗菌药物三联疗法，或加用铋剂的四联疗法，疗程为12周 （呋喃唑酮）2

11、消化性溃疡Hp感染，NSAIDs相关性溃疡，难治性溃疡，并发消化道出血当胃内pH>6 时胃黏膜出血时间缩短，血小板聚集增强，胃蛋白酶失活，此时最有利于止血；当胃内pH>3时能有效地抑制胃蛋白酶的活性，减少胃黏膜损伤作用，有利于溃疡面的修复；PH>4时能有效地抑制胃食管返流症状；pH>6时胃黏膜的出血时间显著缩短。等剂量的PPI在抑制胃酸分泌的效果上差别甚微，但是抑酸速率有快慢之分，顺序为：雷贝拉唑>奥美拉唑=兰索拉唑>泮托拉唑十二指肠溃疡治疗疗程为46周胃溃疡治疗疗程为68周3 胃食管反流病（GERD）治疗关键：提高胃内pH，从而使反流至食管的胃内容物pH4

12、，维持时间延长到16小时以上。第一代PPI在治疗GERD时存在的局限性：起效慢，抑酸效果不持久；疗效个体差异及药物相互作用；夜间酸高峰症状多见，即使每天给药两次，仍会出现夜间酸高峰现象。埃索美拉唑和雷贝拉唑克服缺点。治疗分2个阶段：初始治疗（4-8周）与维持治疗阶段。维持治疗的原则应该是用最低的有效剂量充分控制反流病症状和防治其他并发症。2005年美国GERD诊治指南指出，在许多条件下，使用比推荐剂量更大的量是合理的，这种情况下大多分开给药。2005年美国GERD诊治指南指出，“归根结底，无论使用哪种药物多少剂量，能够控制症状的剂量即应该使用的剂量，包括足量甚至在许多患者PPI加量”。4 预防

13、和治疗NSAIDs相关性溃疡NSAIDs抑制COX，造成胃十二指肠黏膜PGs浓度下降， 损伤胃十二指肠黏膜，同时黏膜防御能力下降可能会促发Hp相关性溃疡的形成。治疗：在NSAIDs溃疡的治疗中，PPI在溃疡愈合的时间和总体疗效上均优于H2受体拮抗剂和米索前列醇；对于无并发症的溃疡，常规剂量的PPI治疗48周即可。当遇到溃疡出血或巨大溃疡时，加倍剂量的PPI每天2次是有效的治疗方案。预防：NSAIDs服用后药物性溃疡的总体发生率在15%20%。预防性用药指征：原先有消化性溃疡病史者；高龄人群；NSAIDs与皮质类固醇或抗凝剂同时服用者；使用一种以上NSAIDs或NSAIDs与阿司匹林联用者；有严

14、重伴随性疾病者。 当感染Hp的NSAIDs服用者出现溃疡时，很难断定溃疡的主要致病因子。原则“有Hp感染的溃疡无论活动与否，均应行Hp根除治疗的基本原则”。5 预防及治疗应激性溃疡应激性溃疡（sress ulcer，SU）是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理应激状态下所引起的食管、胃或十二指肠等部位的急性糜烂或溃疡，主要表现为上消化道出血，少数并发穿孔。病因：重症病理状态，创伤，药物，心理应激。SU多发生于应激后12周内以35天为高峰期。多数患者无任何症状，也有不同程度的上腹部疼痛、腹胀、恶心、呕吐等症状，常被原发的重症疾病所掩盖，难以早期诊断。美国药师协会报道，具有下列危险因素一项以上

15、的患者应采取预防措施：呼吸衰竭（机械通气超过48小时），凝血机制障碍，一年内有消化性溃疡或上消化道出血史，烧伤面积35%，部分肝切除术，多发性创伤（创伤程度积分16），器官移植，肾功能不全，肝功能衰竭，脊髓损伤；败血症；ICU住院时间长于1周，粪便隐血试验阳性持续天数6天，应用大剂量皮质类固醇。国内一般认为高危人群包括：年龄65岁，严重创伤（尤颅脑创伤、烧伤、胸腹创伤）、困难复杂的大型手术、休克或持续低血压，严重感染和败血症、严重黄疸、多系统器官功能不全综合征或衰竭、机械通气时间3天，合并凝血机制障碍、器官移植、长期使用大剂量免疫抑制剂、长期禁食或营养缺乏或1年内有消化性溃疡或上消化道出血病史

16、等。预防方法：（1）积极处理原发病，驱除应激源，包括纠正休克和酸中毒，改善微循环，保护脏器，预防感染（2）胃管持续负压吸引（3）条件许可，鼓励早期进食；（4）慎用胃黏膜损害性药物（5）药物预防，升高胃腔内pH，使之高于3.54.0。奥美拉唑，首剂80mg静脉注射后，继以每小时8mg持续静脉滴注，连续35天。可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药。预防应激性溃疡停药指征：美国急诊科医师多以患者可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为指征问题：预防SU使用指征掌握不严，停药的时机、如何减量等指南亦无确切的指引, 严密评估相关病情的变化是科学停药的重要依据。治疗原则：积极治疗原发病，抑制胃

17、酸分泌，预防及治疗出血、穿孔等并发症。驱除应激源后，对于少数溃疡较深者，应按消化性溃疡正规制酸治疗68周；对于发生呕血、黑便等上消化道出血表现者，按照急性上消化道大出血治疗。6 卓-艾综合征 卓-艾综合征，又名胃泌素瘤，临床表现为严重的消化性溃疡症状、高胃酸分泌、腹泻，脂肪泻、铁、钙和维生素B12吸收不良。卓-艾综合征的用药疗程则需根据病情调整剂量至症状消失。7 功能性消化不良在不同人群中的平均发病率为32%。5 质子泵抑制剂用于预防化疗所致化学性胃炎和上消化道症状。NCCN止吐临床实践指南(2009)4推荐NK-1受体拮抗剂、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂联合止吐治疗。在三药联合基础上，可根据患者实际情况合用镇静剂罗拉西泮(氯羟安定)、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。H2受体拮抗剂比质子泵抑制剂的性价比高。不建议H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂同时应用。当使用顺铂、环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，可以在化疗期间连用5天以内抑酸药物，使用其他方案时，建议化疗当天使用抑酸药物。化疗期间预防性使用注射用质子泵抑制剂，建议单次用药即可。可通过抑制质子泵功能，改变胞内外pH梯度而阻断肿瘤微环境酸化，以提高肿瘤对化学治疗药物的敏感性。事实上，等剂量的PPI在临床疗效上差别甚微