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文档简介

1、前列腺癌内科治疗进展前列腺癌内科治疗进展 山东大学齐鲁医院肿瘤中心山东大学齐鲁医院肿瘤中心 王秀问王秀问内容 概况概况 内分泌治疗内分泌治疗 激素非依赖性或激素难治性前列腺癌激素非依赖性或激素难治性前列腺癌一、概况estimated new cases (incidence) and deaths (mortality) worldwide for the 15 most common cancers, 2000thousandslungbreastcolon/rectumstomachliverprostatecervix uterioesophagusbladdernon-hodgkins

2、 lymphomaoral cavityleukaemiapancreasovarykidneymalesfemales12001000800600400200parkin et al 2001estimated incidenceestimated deathsmelanoma of skinoral cavity & pharynxlung & bronchuspancreaskidney & renal pelviscolon & rectumprostateurinary bladderleukemianon-hodgkins lymphomaall o

3、thers4%3%28%2%3%10%29%6%3%5%19%esophaguslung & bronchuspancreasliver & intrahepatic bile ductstomachcolon & rectumprostateurinary bladderleukemianon-hodgkins lymphomaall others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%发病情况 我国前列腺癌发病率:五十年代0.2/10万人口,九十年代1.23.4/10万人口。 北京、南京、上海报告前列腺增生手术标本中,病理连续切片标本前列腺癌的查出率为5

4、20。 2005年,美国前列腺患者达232090例,死亡30350例。 男性在其一生中可能发展为前列腺癌的机会为1 /6即15.4%。从出生到39岁,发生前列腺癌的机率为1/10000;4059岁为1/103;6079岁为1/8。 50岁以上的男性有42的机率患前列腺癌,死于该病的概率为2.9%。 有资料证实,在确诊的局限期病例中,50岁以下的患者低于1,5060岁占10,7080岁占50。 国外有人常规尸检发现隐匿性前列腺癌在5060岁年龄组为10,而在7079年龄组为30。前列腺癌的实际发病率高于文献报道的数值。发病因素发病因素种族与家族史种族与家族史 在相近的饮食和环境条件下,美国黑人前

5、列腺癌发病在相近的饮食和环境条件下,美国黑人前列腺癌发病率远高于白人。美国亚特兰大地区黑人前列腺癌发病率远高于白人。美国亚特兰大地区黑人前列腺癌发病率高达率高达460/10万男性人口,为世界上发病率最高的地万男性人口,为世界上发病率最高的地区;发病率最低的地区为亚州和北非。移民至美国的区;发病率最低的地区为亚州和北非。移民至美国的中国人和日本人的前列腺癌发病率高于本国但低于当中国人和日本人的前列腺癌发病率高于本国但低于当地白人。地白人。 对对2968例男性的研究,例男性的研究,329例有前列腺癌家族史的男例有前列腺癌家族史的男性中性中133例检出前列腺癌,而例检出前列腺癌,而2639例无前列腺

6、癌家族例无前列腺癌家族史的男性中仅史的男性中仅769例例(29.1)患癌,患癌,or为为1.7:1(p0.001),),or与患者不同种群背景一致。与患者不同种群背景一致。 流行病学的研究表明流行病学的研究表明510前列腺癌具有遗传易前列腺癌具有遗传易感性。三个与易感性有关的基因位点,分别定位于感性。三个与易感性有关的基因位点,分别定位于xq27-28和和1号染色体的两个区:号染色体的两个区:1q42.2及及1q24-25。 发病因素饮食因素 饮食因素中,研究较多的是脂肪尤其是动物脂肪的摄入量与前列腺癌发病的关系。 传统的亚洲饮食以谷物和蔬菜为主,除了动物脂肪摄入量低以外,谷物中蕴含丰富的所谓

7、“植物雌激素”对预防前列腺癌的作用不容忽视。谷物和豆类富含有弱雌激素作用的黄酮类化合物,尤以黑麦和大豆为多。 有学者在研究,前列腺癌的三个主要危险因素:高龄、黑色人种和居住在高纬度地区,均与血清1,25(oh)2维生素d(骨化三醇)浓度低有关。 发病因素内分泌因素 前列腺是一种雄激素依赖性器官,体内较高的雄激素水平被认为是前列腺癌的危险因素。 前列腺组织学改变在20岁左右即已存在,而获得诊断一般要在3040年之后,这一事实提示前列腺癌的发生是一个依赖雄激素的多步骤过程。 雄激素通过前列腺基质细胞及其受体的作用,诱导合成各种生长因子,来调节腺上皮生长、分化。 bcl-2的过表达出现于高度恶性的前

8、列腺癌患者中,且与雄激素抵抗和抗癌药物的耐药性有关。肿瘤抑制基因p53的突变见于前列腺上皮内瘤(prostatic intraepithelial, pin)和前列腺癌中,p53蛋白可作为前列腺癌的独立预后指标。 发病因素其他 放射性物质摄入的关系; 输精管结扎术的相关性; 吸烟; 年轻时过多的体育锻炼之间的关系。 gleason分级系统该系统是一个五级分类方案,按肿瘤的原发和继发生长模式分别赋予15分的积分。评分相加后总积分为210分。积分越高,囊外转移侵犯、结节形成和远处转移的可能性越大。gleason 1级:单一、孤立、圆形和形态均匀的腺体密集,肿瘤边 界非常清晰。gleason 2级:

9、腺体为单一、孤立、圆形结构,但形态不均匀。内 由基质间隔,肿瘤边界欠清晰。gleason 3级:单一孤立、大小不一的不规则腺体(通常较小)。 可以看到有筛孔的大腺体,肿瘤边界不清。gleason 4级:腺体融合呈浸润性索带样,可见乳头样的小腺体。gleason 5级:无腺样结构,仅可见成片的肿瘤细胞。clinicallylocalizedhormonerefractorylocal treatmentlocal treatmentendocrinechemotherapyrelapsedandnewly diagnosed m+二、内分泌治疗二、内分泌治疗根据激素敏感性将前列腺癌分类根据激素敏

10、感性将前列腺癌分类 激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌 肿肿 瘤在正常雄激素环境中增殖,去势后凋瘤在正常雄激素环境中增殖,去势后凋亡亡 。 激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌 肿瘤去势后增殖,二线激素治疗可使肿瘤细肿瘤去势后增殖,二线激素治疗可使肿瘤细胞凋亡。胞凋亡。 激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌 任何激素治疗无效,需非激素治疗,属传统任何激素治疗无效,需非激素治疗,属传统的激素难治型。的激素难治型。 前列腺癌的内分泌治疗前列腺癌的内分泌治疗charles brenton huggins 在

11、攻克前列腺癌的征途上,40年代开始的前列腺癌的内分泌疗法最引人注目,创建这一疗法的是charles brenton huggins。他在动物实验中首先发现,狗切除睾丸后前列腺液的分泌完全停止,他意识到一个重要现象:前列腺的功能依赖于雄激素的作用。进一步实验发现,睾丸切除或注射雌激素能使正常或增生的前列腺萎缩。这样产生了一个大胆的设想,去势或雌激素治疗是否可用于前列腺癌的治疗?1941年,huggins首次使用人工合成的雌激素乙烯雌酚治疗前列腺癌患者,部分病人去势治疗,部分病人二者并用。很快,奇迹出现了,病人疼痛缓解,肿瘤缩小,转移灶也缩小或消失,90%的患者获得显著疗效。由于huggins在前

12、列腺癌的内分泌治疗研究领域中做出的开拓性贡献,1966年他获得了诺贝尔医学奖。 1952年,huggins 和bergenstal在使用醋酸可的松替代治疗的前提下,首先施行双测肾上腺切除术治疗播散性乳腺癌取得成功,部分前列腺癌患者也有缓解。最初治疗的6例乳腺癌患者中2例明显改善,1例轻度改善,3例没有肿瘤缓解。肾上腺切除主要是对于骨及软组织疗效好,而对内脏转移如肺和肝转移疗效差。目前由于激素治疗的应用,已不再行肾上腺切除术治疗乳腺癌和前列腺癌。促性腺释放激素类似物(gnrh a):天然促性腺释放激素(gnrh)为肽类激素,脉冲式作用于垂体前叶,使之分泌lh和促卵泡素(fsh)。lh作用于睾丸间

13、质细胞,使之分泌睾酮。fsh作用于睾丸支持细胞,使之产生雄激素结合蛋白。gnrh a与垂体的亲和力强,lh的释放量可比正常情况增加1520倍。大剂量长期给予gnrh a可造成垂体促性腺激素耗竭,使gnrh受体调节功能降低,最后使血睾酮降至去势水平,其作用可维持3年之久。亮丙瑞林(leuprolide acetate, lupron):皮下注射7.5mg,每月1次。戈舍瑞林(goserelin acetate, zoladex):皮下注射3.6mg,每月1次。抑那通(leuproselin acetate, enantone):皮下注射3.75mg,每月1次。不良反应有恶心、多汗、男性乳房增大,

14、性欲低下、面部潮红和荨麻疹等。注射 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睾丸切除术后平均血清睾酮浓度时间时间 (周周)048122436480248101214161820平均血清睾酮浓度平均血清睾酮浓度(nmol/l)诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148)睾丸切除术睾丸切除术 (n=144)adapted from peeling 1987诺雷德 (戈舍瑞林)对睾酮的抑制作用去势后的上限去势后的上限04812162024262832364044024681012141618诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg (n=42)诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞

15、林) 10.8 mg (n=38)时间时间 (周周)平均睾酮平均睾酮浓度浓度(nmol/l)dijkman et al 1995缓解疾病症状 诺雷德(戈舍瑞林)缓解疾病症状的诺雷德(戈舍瑞林)缓解疾病症状的效果与睾丸切除术相同效果与睾丸切除术相同 在有症状的病人中,主观有效率的病在有症状的病人中,主观有效率的病人比例相似人比例相似 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 组组66% 睾丸切除术组睾丸切除术组73% kaisary et al 1991诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 和 睾丸切除术比较: 总体生存率 睾丸切除术睾丸切除术 (n=144)诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6

16、mg (n=148)024487296120144168192020406080100时间时间 (周周)生存病例生存病例%p=0.33kaisary et al 1991诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6mg和睾丸切除术比较: 治疗失败时间vogelzang et al 1995随机分组后时间随机分组后时间 (周周)无失败的比例无失败的比例0.00.20.40.60.81.00153045607590105120135150睾丸切除术睾丸切除术 (n=145)诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg (n=138)p=0.99诺雷德 (戈舍瑞林) 和睾丸切除术:不同治疗方法对生活质量的影响诺

17、雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg 植入剂植入剂平均分数平均分数(分数越高分数越高表示生活表示生活质量越好质量越好)时间时间 (月月)*p0.0001睾丸切除术睾丸切除术cassileth et al 1992研究的结论是:研究的结论是:诺雷德诺雷德3.6 mg可改善可改善qol和心理状和心理状态。态。结论促性腺释放激素类似物(促性腺释放激素类似物(gnrhgnrh a a)是经临床是经临床验证验证,在激素敏感的晚期前列腺癌治疗中与双在激素敏感的晚期前列腺癌治疗中与双侧睾丸切除术具有同等生存优势侧睾丸切除术具有同等生存优势, 从而可有效从而可有效替代睾丸切除术。替代睾丸切除术。gn

18、rh a辅助治疗辅助治疗辅助治疗的理论基础激素作为激素作为放射治疗放射治疗和和根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术的辅助治疗的辅助治疗,治疗的目标是盆腔治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞,以及原始治疗区域以外的潜在病变。淋巴结中未被检出的癌细胞,以及原始治疗区域以外的潜在病变。前列腺前列腺膀胱膀胱盆腔淋巴结盆腔淋巴结激素辅助治疗激素辅助治疗前列腺肿前列腺肿瘤瘤ecog 7887试验: 研究设计 根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术+ 淋巴结淋巴结清除清除(n=98)随机分组随机分组立即采用激素治疗立即采用激素治疗(70% 诺雷德诺雷德 戈舍瑞林戈舍瑞林,30% 双侧双侧 睾丸切除术睾丸切

19、除术)(n=47)messing et al 1999, 2003观察观察, 直至疾病进展直至疾病进展(n=51)ecog 7887: 无病生存率测定显示测定显示7.1年时年时诺雷德辅助治疗诺雷德辅助治疗的病人有的病人有77无无病生存,而只接病生存,而只接受了前列腺癌根受了前列腺癌根治术的病人只有治术的病人只有18%无病生存无病生存messing et al (ecog7887) study:无病生存率无病生存率 km曲线 (messing et al ecog7887)100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 00102030405060708090100 110120

20、130hr = 9.7 95%ci 4. 5-21.0 : p0.001主研内分泌治疗(70% zoladex) 治疗 n=47延迟内分泌治疗 n=51病人百分比月月messing et al, 1999病人百分率病人百分率(%)中位随访期中位随访期 10年年, 所有病人在基线时均为高危所有病人在基线时均为高危患者患者 (t1-2, n+)messing et al, 2003p=0.025p=0.001根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术 + 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) / 睾丸切除术睾丸切除术(n=47)只作根治性前列腺切除术只作根治性前列腺切除术 (n=51)ecog 7887试

21、验: 长期生存率 诺雷德 (戈舍瑞林) 用于根治性前列腺切除术的辅助治疗:结论可作为可作为根治性前列腺切除术的有效辅助治根治性前列腺切除术的有效辅助治疗疗药物药物显著显著提高总生存率提高总生存率(72.4% 对对49%, 中位随中位随访时间访时间10年年显著显著提高无病生存率提高无病生存率(77% 对对18%, 中位随中位随访时间访时间7.1年年)eortc 22863 试验: 研究设计 局部晚期局部晚期 (t1-4, n0, m0)(n=415)随机分组随机分组放射治疗放射治疗 + 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg治疗治疗36 个月个月(n=207)单纯放射治疗单纯放射治疗(

22、n=208)病情进展时用激素治疗病情进展时用激素治疗bolla et al 1997, 1999, 2002eortc 22863: 总体生存率5年生存率年生存率: 62%(95% ci 52, 72%)5年生存率年生存率: 78%(95% ci 72, 84%)病人百分病人百分率率(%)1008060402003050709010随机分组后时间随机分组后时间 (年年)012345678放疗放疗 + 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) (n=207)单纯放疗单纯放疗 (n=208)bolla et al 2002在给定的时间内(中位随访在给定的时间内(中位随访5.5年年),与诺雷德用于辅,与诺

23、雷德用于辅助放疗相比,单独放疗使病人死亡的危险增加助放疗相比,单独放疗使病人死亡的危险增加一倍一倍rtog 85-31 试验: 研究设计随机分组随机分组放射治疗放射治疗+ 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg无限期治疗无限期治疗(n=477)单纯放射治疗单纯放射治疗(n=468)pilepich et al 1997, 2003局部晚期前列腺癌局部晚期前列腺癌(t1-2, n+; t3)(n=948)aa 入组和随机分组病人数为入组和随机分组病人数为977例,但只有例,但只有945例符合研究标准例符合研究标准病人百分率病人百分率(%)pilepich et al 2003rtog 8

24、5-31: 预计10年生存率p0.0001p0.0001p2 年年) 可改善病人的生存预后可改善病人的生存预后gnrh a新辅助治疗新辅助治疗随机分组随机分组诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林)+氟他胺氟他胺治疗治疗2个月个月放射治疗放射治疗(n=230)rtog 86-10: 研究设计 局部晚期局部晚期(t2c, t3 + t4) (n=456)放射治疗放射治疗(n=226)pilepich et al 1995rtog 86-10: 无病生存率pilepich et al 2001随机分组后时间随机分组后时间 (年年)01234567890255075100病人百分率病人百分率(%)放疗放疗

25、 + 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) +氟他胺氟他胺 (n=226)单纯放疗单纯放疗 (n=230)随访随访6.76.7年年时时, ,激素新辅助治疗比单纯放疗激素新辅助治疗比单纯放疗可显著延长可显著延长无无病生存率病生存率, , p=0.004p=0.004psa进展率进展率无显著差异无显著差异肿瘤临床分期改善,肿瘤缩小肿瘤临床分期改善,肿瘤缩小临床分期改善临床分期改善,手术切缘手术切缘阳性率明显降低阳性率明显降低 切缘阳性率明显降低切缘阳性率明显降低psa 失败的危险失败的危险降低降低witjes et al 1998 fourcade et al 1993 montironi et a

26、l 1999bono et al 2001prositmeyer et al 1999诺雷德 (戈舍瑞林) 作为根治性前列腺切除术的新辅助治疗抗雄激素类药物类固醇类 主要是孕激素类,这类药物除有抗雄激素作用外,还可通过反馈作用于垂体和下丘脑,降低gnrh的水平,引起睾酮及双氢睾酮减少。醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate;cpa):口服每次100mg,每日2次,或肌注每次300mg,每周1次。甲地孕酮(megestrol acetate):口服每次160mg,每日1次。醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate;mpa 安宫黄体酮):具有中枢和外周抗雄

27、激素作用。有效率为3035,大多数患者给药3周后,血清酸性磷酸酶水平恢复正常,骨痛迅速缓解,食欲改进,体重增加。口服每次500mg,每日12次,3个月后改维持量:每次500mg,每日1次。孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。抗雄激素类药物抗雄激素类药物非类固醇类 这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合,控制靶组织对睾酮的摄取,并在细胞水平上阻断双氢睾丸酮在细胞内的活性形式与细胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的作用,导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素水平升高,因而大多数患者保存生殖能力和性功能。氟硝基丁酰胺(flutamide;氟他米特,缓退瘤):口服

28、每次250mg,每日3次,一般与促性腺激素类似物(gnrh a)联合应用。初治与经雌激素治疗后患者有效率分别为87.5与62。最常见的毒性时腹泻,其他不良反应有乳房增大、乏力、肝功能损害等。尼鲁米特(nilutamide;安得乐):结构与作用机制与氟他米特类似,半衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外,还可产生间质性肺炎和夜盲现象。卡索地司(casodex;比卡米特):为合成的抗雄激素药物,作用机制与氟他米特类似,血浆半衰期约57日。口服每日50mg。胃肠道反应较上述二药轻。康士得的受体结合力和代谢康士得的受体结合力和代谢l 康士得比氟他胺的抗雄激素活性强

29、(临床前研究) 与前列腺细胞雄激素受体的结合力,比氟他胺强4倍 与垂体细胞雄激素受体的结合力,比氟他胺要强10倍l 康士得的代谢杂质少,代谢产物无活性 氟他胺在体内的代谢产物复杂,可产生硝基苯胺,此类化合物能引起肝细胞功能丧失和肝细胞线粒体的破坏康士得的药代动力学康士得的药代动力学l半衰期长半衰期长(接近接近1周周)l 适合于每日一次给药,适合于每日一次给药,在第一次给药后就可以在第一次给药后就可以达到有效的血液浓度达到有效的血液浓度l生物利用度不受食物生物利用度不受食物,肾功能及年龄的影响肾功能及年龄的影响l广泛的肝脏代谢广泛的肝脏代谢l 经尿液和胆汁排泌经尿液和胆汁排泌pctcg 荟萃分析

30、荟萃分析 最新的荟萃分析包括27项临床试验 (n=8275) 总的趋势证明mab有提高生存率的效果 mab亚组分析说明, 提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关: 合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼鲁米特, 死亡危险降低8% 合用类固醇抗雄激素药 cpa 治疗,病人的死亡危险升高13% (2p=0.04)pctcg 2000mab和单纯去势治疗和单纯去势治疗的生存率荟萃分析的生存率荟萃分析风险比风险比和和 95%可信可信区间区间0.51.02.0mab好好 去势疗法好去势疗法好bennett: 氟他胺氟他胺 (n=4128)debruyne: 尼鲁米特尼鲁米特 (n

31、=1191)klotz: nsaa (n=5015)caubet: nsaa (n=2357)caubet: nsaa (n=1978)caubet: nsaa pctcg (n=3732)pctcg: cpa (n=1661)pctcg: 尼鲁米特尼鲁米特 + 氟他胺氟他胺 (n=6554)pctcg: 氟他胺氟他胺 (n=4803)pctcg: 尼鲁米特尼鲁米特 (n=1751)pctcg: 总体总体 (n=8215)*klotz et al, submitted*2p0.05; *2p10ng/ml或较最低点增加或较最低点增加50%以上;(以上;(2)骨扫描)骨扫描出现骨转移;(出现骨转

32、移;(3)软组织病变;()软组织病变;(4)出现新的症状。出现新的症状。sartor o,rayford v,figg wd.management of metastatic prostate cancer.in atlas of clinical urology (cancerous disease section).scardino pt ed. philadelphia. current medicine inc, 1999,15.16hrpc的机制的机制 基因改变,基因改变,bcl-2和和p53; 雄激素受体雄激素受体(ar)的变化;的变化; 神经内分泌分化;神经内分泌分化; 前列腺癌

33、细胞自分泌和旁前列腺癌细胞自分泌和旁分泌作用分泌作用雄激素受体突变雄激素受体突变a:抗雄激素制剂可阻断正常ar的作用b:抗雄激素制剂使突变ar活化egfr/her 家族家族mendelsohn and baselga. oncogene. 2000;19:6550.olayioye et al. embo j. 2000;19:3159.prigent and lemoine. prog growth factor res. 1992;4:1.harari and yarden. oncogene. 2000;19:6102.earp et al. breast cancer res trea

34、t. 1995;35:115.tyrosinekinaseligandbindingegfrher1c-erbbher2c-erbb2her3her4tgf alphaegfepibtchb-egfarnrg1epihb-gfnrg1nrg2nrg3nrg4nrg2btchrpc的参考标志物的参考标志物 前列腺特异性膜抗原(前列腺特异性膜抗原(psma) 神经内分泌神经内分泌(ne) 分化标志物,嗜铬蛋白分化标志物,嗜铬蛋白a (chromogranin a,cga)和神经元特异性烯醇化和神经元特异性烯醇化酶酶(nse) 尿血管内皮生长因子(尿血管内皮生长因子(vegf) 尿尿vegf28pg

35、/ml28pg/ml其平均生存期为其平均生存期为1717个月,个月,而尿而尿vegf28pg/mlvegf28pg/ml者生存期仅为者生存期仅为1010个月个月(p=0.024p=0.024)。)。hrpc的治疗的治疗 停药疗法停药疗法(withdrawal therapy); 二线激素治疗(二线激素治疗(secondary hormone therapies); 化学治疗;化学治疗; 转移性骨痛的姑息治疗;转移性骨痛的姑息治疗; 新的试验治疗。新的试验治疗。停药疗法停药疗法 1993年年kelly等报告;等报告; 与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应;与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应

36、; 30%的病人肿瘤缓解或的病人肿瘤缓解或psa水平下降,并且有水平下降,并且有放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它相关症状改善;相关症状改善; 中位有效时间中位有效时间3.5-5月,个别患者超过月,个别患者超过2年;年; 停药反应动力学因不同制剂而异。停药反应动力学因不同制剂而异。 不同制剂撤退反应的不同变化二线激素治疗 酮康唑通过抑制细胞色素酮康唑通过抑制细胞色素p450,从而抑,从而抑制睾丸和肾上腺雄激素的产生,也可能制睾丸和肾上腺雄激素的产生,也可能对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。 酮康唑用于晚期前列腺癌,

37、其客观有效酮康唑用于晚期前列腺癌,其客观有效率为率为10%,稳定率为,稳定率为35%。以。以psa下降下降50%为指标,大剂量酮康唑(为指标,大剂量酮康唑(1200mg/d)加用氢化考的松的有效率为加用氢化考的松的有效率为62.5%。calgb 9583研究 260例aipc患者随机分为抗雄激素撤退(aawd)同时给与酮康唑或aawd后psa进展再给予酮康唑。psa的有效率分别为30%和13%,两组之间有明显差别(p0.001)。联合治疗组的客观有效率为14%。但两组的生存期无明显差别(16.7月和15.3月)。 该研究还观察到接受酮康唑治疗后psa下降50%以上的患者较psa未下降的患者生存

38、期延长(41月比13月,p50%decline50%estramustineestramustine-based chemotherapy-based chemotherapy以泰素蒂为基础的化疗与米托蒽醌加波尼松两项iii期临床试验的比较 swog9916 tax327泰素蒂治疗组psa有效率(%) 50 45.4米托蒽醌治疗组psa有效率(%) 27 32泰素蒂治疗组总生存(月) 18 18.9与米托蒽醌治疗组比较生存期改善(月) 2 2.5与米托蒽醌治疗组比较风险比(p值) 0.8(0.01) 0.76(0.009)schemard/e*docetaxel 60 mg/m2 iv d2

39、every 21 daysestramustine 280 mg po tid, d1-5premedication: dexamethasone 20 mg po tid starting evening of d1 m/pmitoxantrone 12 mg/m2 iv every 21 daysprednisone 5 mg po bid continuously*per protocol amendment january 15, 2001: coumadin 2 mg po daily + asa 325 mg po daily was addeddocetaxel and mito

40、xantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 10%20%40%60%80%100%012243648months d+em+p# at risk 338 336 # of deaths217235medianin months1816hr: 0.80 (95% ci 0.67, 0.97), p = 0.01overall survivalstratified by treatment arm0

41、%20%40%60%80%100%012243648months d+em+p# at risk324324# of events297300medianin months63hr: 0.73 (95% ci 0.63, 0.86), p 50% decrease in psap 3 toxicity10121416182002468painneurologicmetabolicinfectionhematologicgiflu-like symptomscardiovasculard/em/p% of patients- there was no difference in toxic de

42、aths between treatment armstax327study designstratification:pain levelppi 2 or as 10vs.ppi 2 or as 10kps70 vs. 80docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + prednisone 5 mg bid mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks + prednisone 5 mg bid randomizedocetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +prednisone 5 mg bidtreatment duration in al

43、l 3 arms = 30 wkssurvival in subgroups docetaxel 3 weekly vs mitoxantrone0.20.40.60.811.21.4 intent to treatage 65age 65age 75pain no pain yeskps 80kps 70 hazard ratio in favor of: docetaxel mitoxantronedocetaxel 3 wklydocetaxel wkly mitoxantrone pain response rate* n, evaluable153154157 response ra

44、te (%) 35 31 22 p-value (vs. mitoxantrone)0.010.07psa response rate* n, evaluable291282300 psa response rate (%) 45 48 32 p-value (vs. mitoxantrone)0.0005 16 points fact-p score compared to baselinedocetaxel3-wklydocetaxelwklymitoxantroneevaluable patients278270267response (%)( 95% ci ) 22(17-27) 23

45、(18-28) 13(9-18)p-value*0.0090.005*compared to mitoxantrone几项米托蒽醌泰素蒂或泰素蒂米托蒽醌的临床试验结果研究者 米托蒽醌泰素蒂 泰素蒂米托蒽醌 结果michels等 n 33 35 支持一线泰素蒂,pr 44% 15% 二线治疗的疗效 总os(月) 15 22 和耐受性有限 二线os(月) 7 12saad等 n(可评价20例)30 耐受性和疗效类pr 85% 似一线泰素蒂治疗 oh等 n 33 35 泰素蒂的疗效不依pr 60% 6% 赖使用顺序,泰素蒂pfs(周) 16.3 6.1 进展的患者pfs短 joshua等 n 20

46、每周泰素蒂治疗安全pr 45% 米托蒽醌失败后有效ttp(月) 5 pr,psa下降50%satraplatinsatraplatin是第三代铂类药物。eortc进行了一项iii期临床试验,satraplatin加泼尼松与单用泼尼松一线治疗hrpc,psa有效率提高(33% vs 9%,p=0.046),无进展生存明显改善(5.2月vs 2.5月,p=0.023)。目前正进行二线hrpc的大规模iii期临床试验。sternberg cn,et al. oncology, 2005,68:2-9.epothiliones epothiliones是非紫杉类微管聚积剂,对紫杉类不敏感或抵抗的具有明

47、显的抗肿瘤活性。 swog研究:72%的psa下降超过80%;中位pfs 6月;中位生存时间18月。 在研究多西紫杉醇治疗后的二线治疗。 hussain m,et al.j clin oncol,2005;23:8724外照射外照射已广泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的已广泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的的姑息治疗,尤其是骨转移性疼痛;的姑息治疗,尤其是骨转移性疼痛;放射性同位素放射性同位素(89sr,153sm)有同时治疗所有骨转移有同时治疗所有骨转移灶的潜力;灶的潜力;二磷酸盐二磷酸盐能明显减轻能明显减轻hrpc患者的疼痛,明显减少患者的疼痛,明显减少止痛药物的用量,部分患者可以完全无痛

48、,并改善止痛药物的用量,部分患者可以完全无痛,并改善病人的生活质量;病人的生活质量;药物止痛药物止痛。择泰治疗骨转移(039) 643 patients with hrpc :zometa 4mg,q3wk(n=214);zometa 8mg,q3wk(n=221);placebo,q3wk(n=208) 15个月时可见择泰(个月时可见择泰(4mg静脉注射每静脉注射每34周)治疗组较周)治疗组较对照组骨相关事件发生率低(对照组骨相关事件发生率低(33%比比44%,p=0.02););首次发生骨相关事件的时间明显延长(首次发生骨相关事件的时间明显延长(488天比天比321天,天,p=0.01);中位生存时间略有延长();中位生存时间略有延长(546天比天比464天,天,p=0.09)。)。 所以,一线激素治疗进展的骨转移患者推荐使用择泰所以,一线激素治疗进展的骨转移患者推荐使用择泰治疗。治疗。 saad f,et al. j natl cancer inst,2004,96:879-882. the angiogenic processintegrinstube form

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