YESZ项目可行性分析报告HMY

1、YESZ项目可行性分析报告黄明雨一、项目背景及意义（一）项目所针对的疾病婴儿湿疹俗称“胎毒”或“奶癣”，是发生于哺乳期婴儿头面部的一种急性亚急性皮肤炎症性病变。本病是皮肤科常见病和多发病，是由多种内、外因素引起浅层真皮及表皮炎，具有明显的渗出倾向。其病因复杂，一般认为与变态反应有一定关系。临床以皮肤红斑、丘疹、水疱、糜烂、渗出伴剧烈瘙痒为特征，常反复发作，严重影响婴幼儿的身体健康和正常发育。近年来，随着工业化、现代化进程的迅猛发展，人民生活水平和妇女社会地位的迅速提高，婴幼儿的喂养方式以及环境发生的变化，婴儿湿疹的发病率迅速提高。据文献报道，在612个月的婴儿中，本病发病率高达75.6%。从儿

2、童皮肤病临床就诊率和复诊率看，本病约占儿童皮肤病门诊量的25-30%，且有逐年增加趋势。（二）治疗现状及存在的问题1、临床治疗方式（1）一般对症处理：避免接触各种外界刺激，如热水清洗、搔抓、过度洗拭、以及其它对患儿敏感的物质如皮毛制品、肥皂等；避免易致敏和有刺激性的食物，如鱼、虾、牛奶、鸡蛋等。（2）药物治疗 婴幼儿湿疹的治疗主要采取综合措施，以外用药为主。化学治疗药物包括抗组织胺类药物，如扑尔敏、非那根、苯海拉明、异丙嗪等；皮质类固醇激素，如糠酸莫米松乳膏、丁酸氢化可的松乳膏等；抗生素，如莫匹罗星等；其它药物，如炉甘石洗剂、氧化锌软膏、维丁胶钙、硼酸溶液等。在国内已上市的中成药品种中，用于治

3、疗“湿疹”的品种不少，但尚没有一种将“婴儿湿疹”明确列入说明书的“功能主治”中，列有 “儿童湿疹”的也只有儿肤康搽剂（国药准字B20020018，成都森科制药有限公司生产）一种产品。该品是由芦荟、苦参、当归、皂荚、白藓皮、苍耳子、黄柏、地肤子、石菖蒲等11味中草药制成的纯中药外用制剂，主要功效为清热除湿，祛风止痒，用于儿童湿疹、热痱、荨麻疹，证属实热证或风热证的辅助治疗。但该品缺乏婴儿期动物的安全性评价试验资料和临床试验资料，并不能支持婴儿期用药。2、现有药物存在的问题由于婴儿湿疹主要发病人群为婴幼儿，绝大部分病儿发病年龄在612个月，临床症状主要表现为皮肤红斑、丘疹、水疱、糜烂、渗出等皮肤炎

4、症症状和伴剧烈瘙痒症状。皮肤炎症渗出可引起金黄色葡萄球菌等常见皮肤感染细菌定植造成继发的感染；反复发作，剧烈的皮肤瘙痒可带来患儿严重的搔抓，哭闹不安，影响睡眠、进食，从而影响儿童的生长发育。因此，控制皮肤炎症和皮肤瘙痒症状是本病治疗需解决的最突出的临床述求。鉴于本病的临床特点，理想的治疗药物应具有可靠的抗皮肤炎症和止痒作用；同时具有一定的抑制皮肤常见定植细菌作用，可以预防湿疹伴发的皮肤感染；安全性高，可以较长时间用药。但是，目前临床常用治疗药物均存在一定的局限性，需要慎重选择，合理搭配。（1）化学药物皮质类固醇激素：短期应用对控制急性发作具有良好疗效，但长期应用局部会产生皮肤萎缩、色素沉着、继

5、发感染等副作用；还可由于激素停用后的反跳现象引起剥脱性皮炎、红皮症、激素性白内障；颜面部长期外用激素可引起激素性颜面红斑、激素性青光眼等；儿童长期使用还会引起下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制，导致生长迟缓。婴儿湿疹的主要发病部位在颜面部，且体表面积与体重的比例较高，皮肤极其娇嫩，故经皮肤吸收的危险远远大于成人。因此，临床上对本类药物要求慎重使用，即使应用也应限制在最小剂量，优先选用弱效类激素，短期或间歇使用，中病即止。常用的抗组织胺类药物扑尔敏、非那根、苯海拉明、异丙嗪等，由于其选择性较差，具有较明显的M受体阻断作用和镇静作用，使用不当极容易给幼儿带来严重的不良反应。抗生素在本病治疗中一般是作为辅

6、助用药，主要用于伴有继发性感染情况时使用。其它如炉甘石洗剂、氧化锌软膏、硼酸洗液等，其安全性较好，可以较长时间使用，但抗皮肤炎症和止痒作用较弱，治疗效果较差。（2）中成药目前我国儿童药物极其短缺，中成药制剂尤其突出。在国内已上市的治疗“湿疹”的中成药品种中，尚没有明确治疗“婴儿湿疹”的品种，它们都缺乏婴儿湿疹对应年龄段儿童的临床前安全性评价实验资料，以及系统的作用机制研究和规范的、大样本量的随机对照临床试验资料，并不能支持临床婴儿期用药。综上可见，目前临床缺乏疗效确切、安全性好，适合长时间使用的治疗药物；而在治疗婴儿湿疹方面具有一定优势的中成药制剂目前还是空白。因此，开发本品具有很好的市场前景

7、。（三）项目的来源YESZ凝胶处方来源于某医院院内制剂，用于治疗婴儿湿疹已近30年，具有扎实的临床应用基础。其疗效确切，能显著减轻皮肤炎症和瘙痒症状，有效率超过90%，且未见明显不良反应。该品种作为院内制剂在该医院一年的销售额达300万元。前期药效学试验结果显示，YESZ凝胶对2,4,6-三硝基氯苯、绵羊红细胞、二硝基氟苯、荧光素-5-异硫氰酸盐所致的IV型变态反应模型具有较强的抗炎作用，在相同的临床倍数下优于中成药制剂丹皮酚软膏和儿肤康搽剂，有统计学差异（P<0.01和P<0.05），略弱于化学对照药物糠酸莫米松乳膏、丁酸氢化可的松乳膏和地奈德乳膏（无统计学差异）。本品对4-氨基

8、吡啶和化合物48/80所致的小鼠瘙痒模型有明显的治疗作用，在相同的临床倍数下优于炉甘石洗剂、丹皮酚软膏和儿肤康搽剂，有统计学差异（P<0.01和P<0.05），略弱于化学对照药物糠酸莫米松乳膏、盐酸多塞平乳膏。本品连续应用7天，未见糠酸莫米松乳膏等糖皮质激素类药物所出现的动物胸腺和脾脏重量降低等免疫器官抑制现象。抗菌试验显示，本品体外对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糠秕马拉色菌、球形马拉色菌、大肠杆菌和白色念珠菌均有不同程度的抑制作用，其中对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌效果最好，其MIC为12.5mg生药/mL。前期已进行毒理学的预实验，包括：SD大鼠皮肤给药急性毒性、刚断乳家兔皮

9、肤给药的急性毒性试验、刚断乳家兔皮肤给药1个月的长期毒性试验、豚鼠皮肤过敏性试验、家兔皮肤刺激性实验。试验结果显示YESZ凝胶安全可靠，未见明显不良反应。因此，通过本项目的实施，有望开发出一种具有以下优点的治疗婴幼儿湿疹的中药新药产品：抗皮肤炎症和止痒作用可靠，对常见皮肤感染细菌有抑制作用，无糖皮质激素类药物不良反应，安全性高，适合长时间用药。二、项目的目标（一）项目总体目标按照中药新药6.1类的注册申报要求，开发治疗婴儿湿疹的中药新药。形成全套申报资料，申报临床，获得药物注册申请受理号，通过新药评审获得临床试验批件；开展临床研究，获得新药生产批件，实现产业化，为临床提供一个安全、有效、质量可

10、控的中药新药。本品一旦成功上市，将有望成为国内唯一一个治疗婴儿湿疹的中药新药，填补市场空白。（二）产品的概念、功能和性能指标1、产品的概念 本项目所开发的产品为治疗婴幼儿湿疹的中药新药（外用凝胶制剂），主要针对的治疗人群为婴儿，鉴于12月龄至2岁儿童也有较大比例人群发病，故大于12月的幼儿也属于适宜治疗人群。本品具有以下概念：天然中药品种，不含激素、更安全，外用凝胶制剂。表现在：特别适合婴幼儿皮肤、无刺激性、不油腻，安全性高，可以长期使用。2、产品的功能主治和用药方法 本品具有清热解毒，燥湿止痒功效，用于治疗婴幼儿湿疹（急性期和亚急性期）。局部外用。取本品适量，均匀涂抹患处，一日3次。3、产品

11、的性能指标（制剂性能指标、安全性能指标）产品特点：剂型新颖：本品为水溶性的凝胶制剂，与同类外用中药相比较，在剂型上具有新颖性。工艺成熟：本品在研究过程中，利用集团公司现有设备先后进行了5批次的中试试验，中试结果表明前期的生产工艺合理，稳定，具有可重复性；本品经过前期3个月的长期稳定性试验和加速稳定性试验的考察，结果表明本品建立的质量标准对产品质量具有可控性，产品在稳定性考察时间内质量稳定。（三）产品的成本及工艺技术1、成本YESZ凝胶为纯中药经提取精制而成，所用药材皆是中国药典2010年版中规定的品种，药材资源来源丰富，市场价格稳定。所含药材没有贵重及毒性药材，药材成本合理。 每支（10g装）

12、药材成本为：0.18元 辅料成本为：0.09元 乙醇消耗成本：0.03元合计原料成本为：0.30元（根据以后大生产的情况可以有少量的下降空间）。2、工艺技术产品生产采用的技术为中药凝胶剂制备技术。凝胶制剂技术目前比较成熟，在化药中使用较多，但在中药制剂中使用较少。由于产品针对治疗的疾病为急性和亚急性婴儿湿疹，证型为湿热型，患者皮肤往往伴有液体渗出的情况，不宜制备成普通的油膏剂，因而选用水溶性的凝胶制剂确定为最终制剂。本制剂比普通的中药水洗剂和搽剂使用更为方便，剂型上与普通中药制剂相比具有一定新颖性，同时也具有使用的方便性，感受的舒适性。提取精制的过程均是目前中成药制备中通常采用的水煮醇沉工艺，

13、在公司的现有设备上已经完成了中试产品（400kg级）的制备，因此在公司现有设备上进行工业化生产具有较强的可操作性。（四）产品安全性、使用性（1）产品使用的安全性：处方来源于医院制剂，前期在医院中作为水搽剂已经有多年的临床使用经验，在使用中未见有明显的临床不良反应发生。在项目开发过程中对产品的安全性特别重视，已经完成的安全性评估预试验表明YESZ凝胶安全性良好；所做成的制剂经部分志愿者人体试验均未发现不良反应。目前正准备在国家成都中药安全性评价中心开展正式的安全性评价试验。2、使用性本品为凝胶制剂，使用时只需将凝胶剂挤出均匀地涂抹在皮肤表面即可，使用方便、舒适。三、市场分析（一）行业及市场概述已

14、有的数据显示，皮肤病药物市场销售规模自1999年以来，除2002年和2003年来基本持平外，其它年份一直处于增长态势，2008年我国皮肤病药物的市场销售规模为106.21亿元，同比增长9.29%，其中皮肤外用药物占据了72.29%的市场份额，达到了76.77亿元，是皮肤病治疗药物市场的主体。在所有皮肤病用药中，变应性皮肤病和真菌感染皮肤病是两个非常重要的大类。据2008年CMH药品零售数据显示，抗真菌和激素类（治疗湿疹类等皮肤病）占据了皮肤外用药市场大部分份额，其中外用激素类药物（治疗湿疹类等皮肤病）就占了约35%的市场份额。（二）目标市场分析1、儿童用药市场分析在中国，儿童药物长期受到药企的

15、“冷落”，儿童专用药物面临严重的品种、剂型缺乏问题，不能满足2亿多儿童的临床需求。儿童用药的有效性和安全性，需要全社会的关注，从政府到医院，到医药学专家，到制药企业，需要全社会的力量去解决。对于制药企业来说，儿童用药市场是一个难采的“金矿”。附表一：儿童用药市场现状：市场大、品种少、规格少2、婴幼儿湿疹市场总容量分析近年来，随着工业化、现代化进程的迅猛发展，人民生活水平和妇女社会地位的迅速提高，婴幼儿的非母乳喂养方式比例大幅度上升，婴儿湿疹的发病率也迅速提高。据文献报道，在612个月的婴儿中，本病发病率高达75.6%。按国家统计局发布的全国人口数据，我国2011年出生人口为1604万，2012

16、年出生人口为1635万，也就是说0-2岁的婴幼儿人口在3200万左右。如果按照本病发病率50%-75左右计算，估计每年患儿人群数目在16002400万之间。鉴于目前我国实行计划生育政策，这些婴幼儿绝大部分为独生子女，父母对其健康极其重视，因此他们大部分将会进行治疗。如果每例患儿按每年用药金额为150元，患儿以50%的用药率计，该类药物市场的总容量即可达1218亿元。介入该市场后，核心竞品为儿肤康搽剂。附表二：临床用湿疹药2008年-2012年度竞争格局(中成药)附表三：临床用儿科用药2008年-2012年度竞争格局(中成药)附表四：2008年-2012年儿肤康搽剂竞争格局(中成药)3、产品竞争

17、性分析纵观国内外市场，治疗婴儿湿疹药物目前主要以糖皮质激素类药物糠酸莫米松乳膏、丁酸氢化可的松乳膏、地奈德乳膏（弱效激素）和止痒类药物炉甘石洗剂为主。但这些品种均存在安全性、有效性方面的缺陷。而一些中药类治疗“湿疹”的品种，则缺乏相应年龄段儿童的临床前安全性评价实验资料，以及系统的作用机制研究和规范的、大样本量的随机对照临床试验资料，药品的说明书的“适应症”中并没有列入“婴儿湿疹”内容，故不宜用于婴儿湿疹的治疗。因此，现有治疗婴儿湿疹药物尚不能真正满足临床需求。本品抗炎和止痒作用可靠，兼具一定抑菌作用（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糠秕马拉色菌、球形马拉色菌、大肠杆菌和白色念珠菌等），无局部和

18、系统不良反应，安全性高，这些特征表明本品非常适合婴儿湿疹患儿的临床用药。一旦上市，其市场前景广阔，可创造较好的社会经济效益。（三）项目产品定价目前常用治疗湿疹品种如糠酸莫米松乳膏、丹皮酚软膏，零售价格均在二十元至三十元之间，儿肤康搽剂的零售价在三十元左右。从目前同类产品分析20-30元/支的市场定价，比较具有市场接受度和竞争力。四、项目的风险分析（一）项目可行性分析1、经药效学试验证实本品具有确切的抗炎、止痒作用。已完成主要药效学研究显示，本品对2,4,6-三硝基氯苯、绵羊红细胞、二硝基氟苯、荧光素-5-异硫氰酸盐所致的IV型变态反应具有较强的抗炎作用，在相同的临床倍数下优于中成药制剂丹皮酚软

19、膏和儿肤康搽剂，有统计学差异（P<0.01和P<0.05），略弱于化学药物对照糠酸莫米松乳膏、丁酸氢化可的松乳膏和地奈德乳膏（无统计学差异）。本品对4-氨基吡啶和化合物48/80所致的小鼠瘙痒模型有明显的治疗作用，在相同的临床倍数下优于炉甘石洗剂、丹皮酚软膏和儿肤康搽剂，有统计学差异（P<0.01和P<0.05），略弱于化学药物对照糠酸莫米松乳膏、盐酸多塞平乳膏。本品连续应用7天，均未见糠酸莫米松乳膏等糖皮质激素类药物所出现的动物胸腺和脾脏重量降低等免疫器官抑制现象。抗菌试验显示，本品体外对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糠秕马拉色菌、球形马拉色菌、大肠杆菌和白色念珠菌均

20、有不同程度的抑制作用，其中对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌效果最好，其MIC为12.5mg生药/mL。2、本公司具有进行毒理学试验的研究设备和技术条件，在进行正式的安全性评价委托试验前，已完成了本品详细的毒理学预实验，包括SD大鼠皮肤给药急性毒性、刚断乳家兔皮肤给药的急性毒性试验、刚断乳家兔皮肤给药1个月的长期毒性试验、豚鼠皮肤过敏性试验、家兔皮肤刺激性实验。试验结果表明本品安全可靠，未见明显不良反应。3、本品种为儿童用药，属于国家药监局当前大力鼓励开发的短缺儿童用药范畴，可以走审评的绿色通道。（二）项目面临的主要风险分析1、本品作为院内制剂虽然已在临床应用近30年，但并未开展大样本量、规范的随机临床对照试验。因此，本品最终需通过临床前研究和、期临床试验进一步确证产品的安全性和有效性。临床试验参与度低：长期以来的政策规定，新药不首先在孕妇、产妇及婴幼儿身上做临床试验，加之知情同意难，试验者招募难，取血难等，因此儿童药物试验将会难以开展。2、本项目所开发产品主要适用人群为3个月到2岁的婴幼儿，属于国家药监局当前大力鼓励开发的短缺儿童用药范畴。考虑到品种的特殊性，药审中心可能会对该品种的临床前安全性评价要求很高，临床试验的投入将会