第五章 遗传性酶病

1、第二节第二节 酶蛋白病酶蛋白病 ( (enzyme protein disease)enzyme protein disease)遗传性酶病遗传性酶病 先天性代谢病先天性代谢病酶蛋白病是由于遗传性酶缺乏或增多而引酶蛋白病是由于遗传性酶缺乏或增多而引起的先天性代谢病。起的先天性代谢病。绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。致，只有少数表现为酶的活性增高。遗传方式以常染色体隐性遗传多见，遗传方式以常染色体隐性遗传多见，ADAD和和XRXR较少。较少。遗传性酶病发病机理遗传性酶病发病机理 E1-2 E2-3 E3-p S1 S2 S3

2、 P E6-7 S6 S7 E1-2 E2-3 不同代谢环节的酶不同代谢环节的酶 S1 底物底物 S2 S3 中间代谢产物中间代谢产物 p 终产物终产物 S6 S7旁路代谢产物旁路代谢产物遗传性酶病分型遗传性酶病分型 根据不同的代谢途径阻断的发病机理分类：根据不同的代谢途径阻断的发病机理分类： 1 1、酶缺乏导致中间代谢产物堆积和排出引起的、酶缺乏导致中间代谢产物堆积和排出引起的 疾病疾病 2 2、酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病、酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病 3 3、酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病、酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病 4 4、酶缺乏致旁路代谢产物增多引起的疾病、酶缺乏致旁路代

3、谢产物增多引起的疾病 5 5、酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病、酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病 6 6、维生素依赖性遗传病、维生素依赖性遗传病 7 7、多种酶缺陷引起的疾病、多种酶缺陷引起的疾病 8 8、酶活性增高引起的疾病、酶活性增高引起的疾病 乳糖血症乳糖血症 galactosemiagalactosemia 半乳糖血症是半乳糖代谢过程中酶缺乏引起的半乳糖血症是半乳糖代谢过程中酶缺乏引起的常染色体隐性遗传病，男女均可发病。常染色体隐性遗传病，男女均可发病。 临床表现：哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不能耐临床表现：哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不能耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力发育不全受，继而出现肝硬

4、化、白内障、智力发育不全等症状。等症状。 半乳糖激酶（半乳糖激酶（GALKGALK）、半乳糖）、半乳糖-1-1-磷酸尿苷转磷酸尿苷转移酶（移酶（GALTGALT）是半乳糖代谢中所涉及的两个主）是半乳糖代谢中所涉及的两个主要的酶，其中任何一个有遗传性缺乏，均会导要的酶，其中任何一个有遗传性缺乏，均会导致不同亚型的半乳糖血症。致不同亚型的半乳糖血症。母乳、牛奶和羊奶中的乳糖是半乳糖的主要来源。母乳、牛奶和羊奶中的乳糖是半乳糖的主要来源。乳糖经消化道乳糖酶分解为半乳糖和葡萄糖后，乳糖经消化道乳糖酶分解为半乳糖和葡萄糖后，进入血循环。进入血循环。 半乳糖激酶半乳糖激酶 半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶

5、磷酸尿苷转移酶半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸 糖原酵解糖原酵解 1-磷酸己糖磷酸己糖半乳糖血症半乳糖血症型（经典半乳糖血症）型（经典半乳糖血症） 由于半乳糖由于半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所引起的。乏所引起的。 肝肝: : 肝功能损害（黄疸、肝肿大、肝功肝功能损害（黄疸、肝肿大、肝功能改变），能改变）， 甚至肝硬化：甚至肝硬化： 脑脑: : 脑组织受损（颅内压升高、前囟膨脑组织受损（颅内压升高、前囟膨隆、呕吐、表情淡漠），智力障碍；隆、呕吐、表情淡漠），智力障碍；血中半乳糖升高，使葡萄糖释出减少

6、，血中半乳糖升高，使葡萄糖释出减少，血糖浓度过低，可出现低血糖惊厥；血糖浓度过低，可出现低血糖惊厥；半乳糖在晶状体内增多后，激活醛糖还半乳糖在晶状体内增多后，激活醛糖还原酶，在此酶作用下产生不能弥散的半乳原酶，在此酶作用下产生不能弥散的半乳糖醇（糖醇（galactitolgalactitol），是毒性代谢产物，），是毒性代谢产物，能改变晶状体的渗透压，使水分进入，影能改变晶状体的渗透压，使水分进入，影响晶状体的代谢而导致白内障。响晶状体的代谢而导致白内障。半乳糖血症半乳糖血症型型 由于半乳糖激酶遗传性缺乏所引起的，由于半乳糖激酶遗传性缺乏所引起的，又叫半乳糖激酶缺乏性半乳糖血症。又叫半乳糖激酶

7、缺乏性半乳糖血症。 临床上只表现为半乳糖血症和半乳糖尿临床上只表现为半乳糖血症和半乳糖尿症，没有肝和脑损伤的表现。临床上明症，没有肝和脑损伤的表现。临床上明显的特征是早年就发生严重的白内障。显的特征是早年就发生严重的白内障。 治疗：治疗： 停用乳类食物，改为谷类或代乳粉，停用乳类食物，改为谷类或代乳粉，另加维生素和无机盐，饮食疗法至少坚持另加维生素和无机盐，饮食疗法至少坚持三年以上。三年以上。 糖原累积症糖原累积症（glycogen storage diseaseglycogen storage disease） 是一组表现为糖原代谢障碍引起的遗传是一组表现为糖原代谢障碍引起的遗传性酶病，涉及

8、到性酶病，涉及到1515种以上酶的缺陷。种以上酶的缺陷。 型症状严重。型症状严重。 糖原累积症糖原累积症型（型（Von GierkeVon Gierke病）病） 是由于患者肝脏中缺乏葡萄糖是由于患者肝脏中缺乏葡萄糖- -6-6-磷酸酶（磷酸酶（glucose-6-glucose-6-phosphatase phosphatase ，G6PaseG6Pase）引起的。）引起的。在正常人，肝糖原在一系列酶的作在正常人，肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖，这个反应的每个用下生成葡萄糖，这个反应的每个步骤都是可逆的，主要步骤如下：步骤都是可逆的，主要步骤如下： 己糖激酶己糖激酶糖原糖原 葡萄糖葡萄糖-

9、1-磷酸酶磷酸酶 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 葡萄糖葡萄糖 G6Pase 患者由于缺乏患者由于缺乏G6PaseG6Pase，所以，所以G6PG6P不能转变成不能转变成G G供供组织利用，反而逆向合成过多的肝糖原，可以引起组织利用，反而逆向合成过多的肝糖原，可以引起以下变化：以下变化：（1 1）肝糖原在肝脏中积聚，引起患儿肝肿大；）肝糖原在肝脏中积聚，引起患儿肝肿大；（2 2）当不进食时极易发生低血糖；）当不进食时极易发生低血糖；（3 3）由于动用脂肪可以出现酮血症；）由于动用脂肪可以出现酮血症；（4 4）G6PG6P通过无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中通过无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。毒

10、。 患者的临床特征是巨大肝伴严患者的临床特征是巨大肝伴严重低血糖。因此腹部明显突出，同重低血糖。因此腹部明显突出，同时发育不良，消瘦，身材矮小，常时发育不良，消瘦，身材矮小，常有出血倾向。有出血倾向。白化病（白化病（albinismalbinism） 由遗传决定的黑色素（由遗传决定的黑色素（melaninmelanin）形）形成障碍引起的疾病，分全身性和局成障碍引起的疾病，分全身性和局部性两种类型，全身性白化病最为部性两种类型，全身性白化病最为常见。常见。 酪氨酸酶酪氨酸酶 酪氨酸酶酪氨酸酶 聚合聚合酪氨酸酪氨酸 3，4二羟苯丙氨酸二羟苯丙氨酸 多巴醌多巴醌 黑素蛋白黑素蛋白 与特异蛋白质结合

11、与特异蛋白质结合经典白化病经典白化病 根据酪氨酸酶检查阳性与否，全身性白根据酪氨酸酶检查阳性与否，全身性白化病可分为三个亚型：化病可分为三个亚型：型，酪氨酸酶阴性型，患者全身黑色素型，酪氨酸酶阴性型，患者全身黑色素细胞均缺乏黑色素，故皮肤、毛发呈白细胞均缺乏黑色素，故皮肤、毛发呈白色。色。型，酪氨酸酶阳性型，皮肤颜色变浅。型，酪氨酸酶阳性型，皮肤颜色变浅。型，开始与第一型相似，但一岁左右，型，开始与第一型相似，但一岁左右，头发逐渐变成红黄色，称黄变型。头发逐渐变成红黄色，称黄变型。以上三种类型都有相同的眼睛的改以上三种类型都有相同的眼睛的改变：变： 虹膜呈淡灰或淡红，半透明虹膜呈淡灰或淡红，半

12、透明; 瞳孔淡红瞳孔淡红; 视网膜无色素视网膜无色素; 羞光羞光; 眼球震颤等。眼球震颤等。局部白化病局部白化病 一种是幼年期开始皮肤局部出现大小不一种是幼年期开始皮肤局部出现大小不等的白斑，皮损可发生在身体的任何部等的白斑，皮损可发生在身体的任何部分，附近皮肤色素不增多，皮损永不改分，附近皮肤色素不增多，皮损永不改变。变。 另一种称为眼白化病，皮肤、毛发都正另一种称为眼白化病，皮肤、毛发都正常，眼睛除上述改变外，尚有近视、散常，眼睛除上述改变外，尚有近视、散光和红色色盲。光和红色色盲。 全身性白化病为全身性白化病为ARAR，局部白化病是，局部白化病是ADAD，眼白化病是，眼白化病是XRXR（

13、或（或ARAR）。）。 现在认为此病有遗传异质性，基因现在认为此病有遗传异质性，基因定位于定位于11q14- q2111q14- q21，基因全长，基因全长50kb50kb，含，含5 5个外显子和个外显子和4 4个内含子，已发现有个内含子，已发现有2020多种多种点突变。点突变。苯丙酮尿症苯丙酮尿症（phenylketonuria phenylketonuria ，PKUPKU） 是以智力发育不全为主要特征的遗是以智力发育不全为主要特征的遗传性酶病，呈传性酶病，呈ARAR。 由苯丙氨酸羟化酶由苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydrexylasephenylalanine hydr

14、exylase，PAHPAH）遗传性缺乏引起。）遗传性缺乏引起。 PKU PKU 是引起智力低下的最常是引起智力低下的最常见的遗传性酶病，也是遗传性见的遗传性酶病，也是遗传性酶病中研究得最深入的疾病酶病中研究得最深入的疾病 蛋白质蛋白质 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 PAH 酪氨酸酪氨酸 苯乳酸苯乳酸 3，4二羟苯丙氨酸二羟苯丙氨酸 黑色素黑色素抑制抑制5-5-羟色胺脱羧酶，使羟色胺脱羧酶，使 5-5-羟色胺合成减羟色胺合成减少。少。还可以抑制还可以抑制L-L-谷氨酸脱羧酶，使由谷氨酸谷氨酸脱羧酶，使由谷氨酸脱羧生成的脱羧生成的氨基丁酸减少。氨基丁酸减少。5-5-羟色胺和羟

15、色胺和氨基丁酸对婴儿的脑细胞氨基丁酸对婴儿的脑细胞的发育和功能有重要的作用，此两种物质减的发育和功能有重要的作用，此两种物质减少对脑发育造成不同程度的损害，引起智力少对脑发育造成不同程度的损害，引起智力低下，低下，85%85%发展为白痴。发展为白痴。由于黑色素生成减少，由于黑色素生成减少，90%90%以上患者毛发和以上患者毛发和肤色较浅，虹膜颜色较淡，有时骨骼发育迟肤色较浅，虹膜颜色较淡，有时骨骼发育迟缓，门齿稀疏。缓，门齿稀疏。PAHPAH基因定位于基因定位于12q24.112q24.1，基因全长，基因全长90Kb90Kb，含，含1313个外显子和个外显子和1212个内含子，个内含子，已经发

16、现有已经发现有180180多种不同的突变类型。多种不同的突变类型。我国人群中我国人群中PAHPAH基因突变位点已查清，基因突变位点已查清，发现有发现有2020种点突变，其中常见的有种点突变，其中常见的有7 7种，种，以外显子以外显子7 7的的111111位密码子位密码子CGA CGA 变为变为TGA TGA ，使精氨酸变成终止密码【精，使精氨酸变成终止密码【精111111终止（终止（CTCT）】最常见。）】最常见。 PKUPKU的治疗的治疗 原则是尽早（出生后三个月内），原则是尽早（出生后三个月内），给患儿低苯丙氨酸饮食，但不宜过给患儿低苯丙氨酸饮食，但不宜过少，（因为苯丙氨酸是必需氨基酸）少

17、，（因为苯丙氨酸是必需氨基酸）以免影响机体发育。饮食控制至少以免影响机体发育。饮食控制至少坚持到坚持到6 6岁，甚至终生维持这种低苯岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。丙氨酸饮食。新生儿筛查的对象病新生儿筛查的对象病 （1 1）有一定的发病率；）有一定的发病率；（2 2）早期缺乏特殊症状；）早期缺乏特殊症状；（3 3）危害严重；）危害严重；（4 4）可以治疗；）可以治疗；（5 5）有可靠的适合大规模进行的筛查方法。）有可靠的适合大规模进行的筛查方法。自毁容貌综合征自毁容貌综合征（LeschNyhan LeschNyhan 综合征，综合征，LNSLNS） 由于嘌呤代谢过程中，次黄嘌呤鸟由于嘌呤代谢过程中，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶嘌呤磷酸核糖转移酶( HGPRT( HGPRT）完全）完全缺乏而致的