药品质量风险管理内容介绍PPT

1、1药品质量风险管理内容介绍药品质量风险管理内容介绍 吉林省食品药品认证和培训中心 2011年6月25日2本次内容本次内容n第一部分：基本概念及背景介绍第一部分：基本概念及背景介绍n什么是风险；什么是风险；n什么是风险管理；什么是风险管理；n什么是质量风险管理；什么是质量风险管理；n药品质量风险管理产生的背景及历程；药品质量风险管理产生的背景及历程； n第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用n质量风险管理流程；质量风险管理流程；n质量风险管理工具介绍及具体运用；质量风险管理工具介绍及具体运用；n第三部分：偏差、变更和纠正预防措施三者之第三部分：偏差、变更

2、和纠正预防措施三者之间关系及示例解读间关系及示例解读3第一部分第一部分 基本概念及背景介绍基本概念及背景介绍4n药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理5产品（药品）质量产品（药品）质量n图中可以看出：图中可以看出：n产品（药品）的质量维护贯穿整个产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期生命周期n与药品质量相关的属性始终与与药品质量相关的属性始终与临床试验所用临床试验所用样品相一致样品相一致（药品质量的关键属性与临床研（药品质量的关键属性与临床研究中使用的药品是一致的）究中使用的药品是一致的）6药品药品GMPGMP理念发展进程理念发展进程质量控制质量保证设计质量 通过通过过程风险分析过程

3、风险分析这一工具来这一工具来 “设计质量设计质量”, 从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品质量与临床试验的样品保持一致。质量与临床试验的样品保持一致。被动性控制建立质量保证体系主动设计全面质量管理7什么是风险什么是风险n原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。nISO31000采用了我国专家提出的定义：不确采用了我国专家提出的定义：不确定性对目标的影响。定性对目标的影响。nICH Q9 风险是损害发生的可能性和严重性风险是损害发生的可能性和严重性的组合。的组合。n可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频

4、率。频率。 n严重性：危害的后果严重程度。严重性：危害的后果严重程度。8910严重性严重性可能性可能性高高中中低低风险风险可预测性可预测性PSD风险三要素之间关系（风险三要素之间关系（R=PxSxD）11什么是风险管理什么是风险管理n风险管理：通过对风险的识别、衡量和控风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。低程度的管理方法。 风险管理与保险威廉斯风险管理与保险威廉斯 & 汉斯汉斯 (1964)n风险管理：通过有效组合各种相关技术风险管理：通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程系统的、有计

5、划的操作过程)，有效控制，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障。期以最小成本获得最大安全保障。12为什么要风险管理为什么要风险管理n风险管理风险管理目的目的是使风险最小化是使风险最小化n最佳的风险管理是消除风险于未形成之前最佳的风险管理是消除风险于未形成之前n预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度n对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对

6、性的管控措程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生施，防止蔓延和重复发生n不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补。漏洞，及时予以弥补。 13什么是质量风险管理什么是质量风险管理 (QRM)n定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。n药品药品GMP（2010年修订）年修订）n第四节第四节 质量风险管理质量风险管理n质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前

7、瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。审核的系统过程。n应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。证产品质量。n质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。成的文件应与存在风险的级别相适应。 142010年版年版GMP中关于中关于 “风险风险”“”“评估评估”等词语的使用频次非常高；比如：等词语的使用频次非常高；比如：15质量风险管理产生的历史背景及历程质量风险管理产生的历史背景及历程n背景

8、背景n社会对药品安全有效的质量要求不断提高社会对药品安全有效的质量要求不断提高n药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加费用越来越高，研发创新药物风险增加n药监部门拥有的资源有限药监部门拥有的资源有限n政府和工业界：协调社会期望和有限资源的政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念矛盾，需要有创新的管理理念n工业界与监管部门需要系统的、基于科学的工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式的决策方式16n历程历程n2002年美国年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法首倡在质量体系中运用风险管理

9、方法n2005年年11月，月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成并推质量风险管理最终稿完成并推荐给各方荐给各方n2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南n2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南n2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南n2006年、年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件附件n2010年年8月月,世界卫生组织发布了其世界卫生组织发布了其“质量风险管理指质量风险管理指南南(草案草案)”17nICH（国际人用药品注册技术协调会议（国际人用药品注册技术协调会议 ）n国际药品监管和工业的协调沟通机制国际

10、药品监管和工业的协调沟通机制n六个主要成员：欧盟六个主要成员：欧盟(EMEA为主为主)；欧洲药业协会；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研；美国药业研究和药厂协会究和药厂协会(PHRMA)nICH近年颁布的文件，如近年颁布的文件，如 Q8药品开发；药品开发；Q9质质量风险管理和量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化。导思想发生了重大变化。

11、 18第二部分第二部分 风险管理流程及风险管理工具应用风险管理流程及风险管理工具应用19质量风险管理流程质量风险管理流程 启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险回顾风险回顾 风险评估风险评估风险评价风险评价 不可接受不可接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险降低风险降低风险确认风险确认事件的回顾事件的回顾风险接受风险接受 风险管理的结果风险管理的结果 风险评估的工具风险评估的工具 风险沟通风险沟通引自ICHQ920n风险评估：是指在一个风险管理过程中，风险评估：是指在一个风险管理过程中，对支持风险决策的资料进行组织的系统对支持风险决策的资料进行组织的系统过程。包括危害的确认，以及当暴露

12、那过程。包括危害的确认，以及当暴露那些危害时的相关风险进行分析与评价。些危害时的相关风险进行分析与评价。n风险评估（关注三个问题：什么可能导风险评估（关注三个问题：什么可能导致错误发生，产生错误的可能性是多少，致错误发生，产生错误的可能性是多少，错误产生的后果是什么？）错误产生的后果是什么？）是非常重要是非常重要的一个部分。的一个部分。21n风险确认：指发现潜在的质量危害，它关注风险确认：指发现潜在的质量危害，它关注“什什么可能会出现问题么可能会出现问题”.n如何确认风险：如何确认风险：n1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如回顾，趋势分

13、析等）；回顾，趋势分析等）；n2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）n3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）22n风险分析：是对已识别危害的估计，可用风险分析：是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能定性或

14、定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。它关注性和严重性。它关注”产生错误的可能性产生错误的可能性是多少？错误产生的后果是什么是多少？错误产生的后果是什么”.n风险分析可采取定性或定量的方式进行，风险分析可采取定性或定量的方式进行，通常根据该风险的严重性、发生的概率和通常根据该风险的严重性、发生的概率和可检测性进行汇总分析。可检测性进行汇总分析。23n风险评价：是根据给定的风险标准对所识风险评价：是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别的过程。别、分析的风险进行比较、判别的过程。n因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。24n风险控制：将风险降低到可接受的水平风险控制

15、：将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施。它重点关注：的各种决定和措施。它重点关注：n质量风险是否在可接受水平上？质量风险是否在可接受水平上？n可采取什么措施来降低或消除质量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？n在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？么？n在控制已确认质量风险时是否会导致新在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？的质量风险？25n风险降低风险降低 ：指质量风险超过可接受水平时用：指质量风险超过可接受水平时用于于降低和避免质量风险的过程降低和避免质量风险的过程，包括为降低风，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施；险

16、的严重性或其发生概率所采取的措施；n一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降低风险低风险n风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可接受的水平。接受的水平。 261、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别灭菌工艺选择灭菌工艺选择，在采用无，在采用无菌分装或流通蒸汽灭菌时，菌分装或流通蒸汽灭菌时，其无菌保证水平非常低其无菌保证水平非常低（10-3），那么产品被污），那么产品被污染的风险会很高，并且通染

17、的风险会很高，并且通过最终处理是无法证明完过最终处理是无法证明完全去除的，如果采用最终全去除的，如果采用最终灭菌方式灭菌方式,则至少能够保证则至少能够保证无菌保证水平在百万分之无菌保证水平在百万分之一以上一以上,产品的染菌可能会产品的染菌可能会大大降低大大降低;所以产品开发期所以产品开发期间，应首选最终灭菌。通间，应首选最终灭菌。通过降低染菌的概率来达到过降低染菌的概率来达到降低风险的目的。降低风险的目的。272、通过提高可检测性来降低风险的级别、通过提高可检测性来降低风险的级别2829303132n风险沟通：交换风险信息。在风险管理风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方进行

18、全面、连全过程中，事件相关各方进行全面、连续的风险信息交流，续的风险信息交流，是风险管理的重要是风险管理的重要组成部分。组成部分。n保证风险管理的有效和全面性保证风险管理的有效和全面性33n风险回顾：对质量风险管理的过程进行风险回顾：对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程监测，并定期对其进行回顾评审的过程 34风险管理的实施风险管理的实施n风险管理的职责应明确；风险管理的职责应明确；n职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中，质量的职责，生产的职责，设备的职责，供应的职责等等；中，质量的职责，

19、生产的职责，设备的职责，供应的职责等等；n风险管理开展的时机应确定；风险管理开展的时机应确定；n药品研发阶段：药品研发阶段：n工艺路线摸索；n影响质量属性及参数的确定；n药品生产阶段：药品生产阶段：n变更控制n偏差处理（包括OOS调查）n客户投诉n改扩建厂房、设施，新购置或更换或改造设备时n产品质量回顾n趋势分析n持续稳定性考察。n风险管理规程风险管理规程35质量风险管理工具介绍及具体运用质量风险管理工具介绍及具体运用n1、基本的风险管理简易方法（流程图、检查列、基本的风险管理简易方法（流程图、检查列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）表、过程映射、因果图、鱼骨图等）n2、预先危害分析、预先危害分

20、析 (PHA)n3、失效模式影响分析、失效模式影响分析 (FMEA)n4、危害分析及关键控制点、危害分析及关键控制点 (HACCP)n5、故障树（判断图）分析故障树（判断图）分析 (FTA) n6、危害可操作性分析、危害可操作性分析 (HAZOP)n7、失效模式、影响及危害性分析、失效模式、影响及危害性分析(FMECA)n8、风险分级和过滤、风险分级和过滤n9、其他支持性统计工具、其他支持性统计工具36n风险管理风险管理工具只是引导大家可以采用的分析方法，工具只是引导大家可以采用的分析方法，在实际在实际过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工具具，亦或采取风险管

21、理工具之外的风险管理程序，亦或采取风险管理工具之外的风险管理程序（经验或内部程序）。（经验或内部程序）。n风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。得出也是主观的。n非正式风险管理程序非正式风险管理程序:使用经验的工具或企业内部使用经验的工具或企业内部SOP，也是非常有效的风险管理的手段。，也是非常有效的风险管理的手段。n非正式的工具或内部非正式的工具或内部SOP包括：包括：n质量审计质量审计n投诉处理投诉处理n产品质量回顾（趋势分析）产品质量回顾（趋势

22、分析）n偏差处理等。偏差处理等。37一、基本的风险管理简易方法一、基本的风险管理简易方法38n1、流程图、流程图n你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出正确的改进意见，流程图可以展示系统的正确的改进意见，流程图可以展示系统的全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可以对事故原因有更有效的分析。以对事故原因有更有效的分析。流程图的流程图的目的就是目的就是明确流程明确流程。n直观、简单易懂；直观、简单易懂；39某公司内部质量审计（自检）流程图某公司内部质量审计（自检）流程图40生产工艺流程图生产工艺流程图41n2、基准比较、基准比较n

23、可以适合于监管者对企业的横向比较或可以适合于监管者对企业的横向比较或企业内部不同车间之间比较，找出控制企业内部不同车间之间比较，找出控制的的“基准基准”，通过这样的目标设定，可以，通过这样的目标设定，可以明确行业的平均标准，或企业各车间的明确行业的平均标准，或企业各车间的实际运行情况。（平均水平、中间线）实际运行情况。（平均水平、中间线）n本企业不同车间或不同生产企业间安瓿本企业不同车间或不同生产企业间安瓿灯检一次合格率比较。灯检一次合格率比较。42我们通过简单的计算就可以知道除了我们通过简单的计算就可以知道除了A厂以厂以外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌率为外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌

24、率为 8%，但是，但是A厂这两个产品的平均染菌率却高厂这两个产品的平均染菌率却高达达19%，这就意味着，这就意味着A厂对于染菌控制的能厂对于染菌控制的能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力，其质量控制能力是非常低下的。我们可力，其质量控制能力是非常低下的。我们可以设定我们质量改进的目标为行业平均水平以设定我们质量改进的目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制的作为我们染菌控制的“基准基准”。那么。那么A厂厂需要查找原因来解决这样的问题。以达到目需要查找原因来解决这样的问题。以达到目前的平均水平。前的平均水平。对对8家企业家企业2000年年-2006年两种

25、产品的染菌率水平进行比较年两种产品的染菌率水平进行比较43n3、核对清单。核对清单是简便易行又非、核对清单。核对清单是简便易行又非常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例行检查需带的物品清单，这是安全工作行检查需带的物品清单，这是安全工作需要。（防止遗漏）需要。（防止遗漏）n但在使用该工具时不能认为这些清单是但在使用该工具时不能认为这些清单是全面的，他们更适合用做识别有关危险全面的，他们更适合用做识别有关危险的起点。的起点。4445464、过程图、过程图通过过程通过过程图会清晰图会清晰的了解一的了解一个产品加个产品加工的工序工的工序情况情况47n5、因果图，亦称鱼骨

26、图、石川图。、因果图，亦称鱼骨图、石川图。n一般它是用来从不良结果反推其可能产一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。生的原因。n应用：应用：n提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤n简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险n使用一些其它工具之前经常会用到该工具48nA厂展开厂展开GMP培训多年了，但是一直以来效果就不好，公司浪费了大量的金钱和人力物培训多年了，但是一直以来效果就不好，公司浪费了大量的金钱和人力物力，但是没有任何的收效。为了分析和解决某公司不能有效的培训员工的问题，质量部力，但是没有任何的收效。为了分析和解决某公司不能有效的培训员工的问题，质量部门召集相关部门的管

27、理经理召开了为期一天的因果分析。首先他们进行了门召集相关部门的管理经理召开了为期一天的因果分析。首先他们进行了“头脑风暴头脑风暴”活活动，要求各个经理自由发挥把他们认为的造成这个现象的原因分别单独罗列在小的纸张动，要求各个经理自由发挥把他们认为的造成这个现象的原因分别单独罗列在小的纸张上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了以下表格的理由。上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了以下表格的理由。n用因果分析图整理汇总如下图，我们可以发现用因果分析图整理汇总如下图，我们可以发现“考核的原因考核的原因”是这个工厂培训效果不佳是这个工厂培训效果不佳的主要原因。必须结合合适的有针对性地整改

28、来改善这个问题。的主要原因。必须结合合适的有针对性地整改来改善这个问题。49大家可以大家可以就某个缺就某个缺陷问题展陷问题展开讨论，开讨论，从不同的从不同的角度找出角度找出原因来加原因来加以分析；以分析；50n6、控制图控制图(Control Charts)，这是最早这是最早应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统计的一些原则或结果

29、。这个图要利用管理统计的一些原则或结果。n产品质量回顾中应用较多产品质量回顾中应用较多5152n7、直方图、直方图(Histogram)，广泛应用于质，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表示数据，量管理工作中，用矩形高度表示数据，使不同组的数据容易互相比较。这个实使不同组的数据容易互相比较。这个实际上是非常简单的工具。际上是非常简单的工具。53某公司对某公司对3年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照部门的分类整部门的分类整 54二、预先危害分析（二、预先危害分析（PHA）55nPHA（Process Hazards Analysis）是通过系统）是通过系

30、统的、有条理的方法来识别、评估和控制危害的发生，的、有条理的方法来识别、评估和控制危害的发生，以预防危害事故的发生。以预防危害事故的发生。n用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定将来可能发生的危害或失败。行分析，以确定将来可能发生的危害或失败。n是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始阶段，对系统存在危害类别、出现条件、事故后果阶段，对系统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽可能评价出潜在的危险性。等进行分析，尽可能评价出潜在的危险性。n对现有及已建成的装置进行粗略的危害和

31、潜在的事对现有及已建成的装置进行粗略的危害和潜在的事故分析故分析n是其他危害分析的基础（比如：是其他危害分析的基础（比如：FMEA，HAZOP， HACCP等）等）56n步骤：步骤：n1、收集装置或系统的有关资料，以及其他可靠、收集装置或系统的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的装置，或者即使的资料（如任何相同或相似的装置，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料）；工业过程不同但使用相同的设备和物料）；n2、识别可能导致不希望的后果的主要危害和事、识别可能导致不希望的后果的主要危害和事故的情况；故的情况；n3、分析这些危害的可能原因。通常并不需找出、分析这些危害的可能原因。通常

32、并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；所有的原因以判断事故的可能性；n4、然后分析每种事故所造成的后果，这些后果、然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果；表示可能事故的最坏的结果；n5、进行风险评估；、进行风险评估；n6、建议消除或减少风险控制措施。、建议消除或减少风险控制措施。57在中药饮片切片过程中的风险评估应用在中药饮片切片过程中的风险评估应用QYJ-200B 5859三、失效模式影响分析（三、失效模式影响分析（FMEA） 60n失效模式影响分析（失效模式影响分析（ FMEA ）是一种用）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方来确定潜在失效模式及其原因的分析

33、方法。具体来说，通过实行法。具体来说，通过实行FMEA，可在，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可在产品的弱点，可在设计阶段设计阶段或在或在大批量大批量生产之前生产之前确定产品缺陷。该工具也同样确定产品缺陷。该工具也同样适用于现行的生产工艺和设施设备的评适用于现行的生产工艺和设施设备的评估。估。 61nFMEA最早是由美国国家宇航局最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一形成的一套分析模式，套分析模式，FMEA是一种实用的解决问题的方法，是一种实用的解决问题的方法，他可以使企业提前发现项目中的风险，从而帮助他可以使企业提前发现项目中的风险，从

34、而帮助企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。通过通过FMEA也可使企业各个部门人员对工艺或设备也可使企业各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。进。nFMEA可适用于许多工程领域，目前世界许多可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车汽车生产商生产商和电子制造服务商和电子制造服务商(EMS)都已经采用这种都已经采用这种模式进行设计和生产过程的管理和监控。模式进行设计和生产过程的管理和监控。 n美国美国PDA ：四种无菌药品风险评估事例，主要采：四种无菌药品风险评估事例，主要采用

35、了用了FMEA风险管理工具。风险管理工具。62nFMEA是一个经验性定量分析的工具，广泛应是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程。用于风险评估和质量持续改进过程。nFMEA可以被用于风险级别的甄选以及对风险可以被用于风险级别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。如可以在设备和设施控制活动效果的监控。如可以在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造过程（如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。过程（如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。nFMEA决定因素决定因素：团队合作、知识结构。：团队合作、知识结构。63FMEA流流程程图图

36、6465666768定性风险评估矩阵图定性风险评估矩阵图6970n美国美国PDA颁布的质量风险管理指导原则颁布的质量风险管理指导原则附录列举的四个无菌药品风险管理的例附录列举的四个无菌药品风险管理的例子：子：n冻干瓶制剂轧盖风险评估冻干瓶制剂轧盖风险评估n无菌灌装风险评估无菌灌装风险评估n内毒素限度超标风险评估内毒素限度超标风险评估n灭菌釜失效风险评估灭菌釜失效风险评估71冻干制剂轧盖风险评估冻干制剂轧盖风险评估 n目的：由于新规范要求冻干制剂的轧盖在目的：由于新规范要求冻干制剂的轧盖在B+A或或C+A条件下进行轧盖。条件下进行轧盖。现对该工序可能存在的风险进行评估：现对该工序可能存在的风险进

37、行评估：n1、冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；、冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；n2、手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非、手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；级的环境下转移到扎盖区；n在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；n3、轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧、轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新压合的情况。盖的过程中会出现胶塞挤

38、出和重新压合的情况。n4、轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是非常重、轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是非常重要的。要的。n5、对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸、对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认。标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认。n6、培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程，培养基灌装验证、培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程，培养基灌装验证已证明过程可控。已证明过程可控。n7、西林瓶加塞和轧盖后要、西林瓶加塞和轧盖后要100% 进

39、行物理外观检查。进行物理外观检查。n以上是现有企业过程控制基本情况。现对该工序进行风险评估以上是现有企业过程控制基本情况。现对该工序进行风险评估727374757677无菌灌装风险评估无菌灌装风险评估n目的：新规范已于目的：新规范已于2011年年3月月1日正式实施，为有效保证无菌制日正式实施，为有效保证无菌制品的质量，降低无菌保障风险，现对无菌生产过程可能存在的风品的质量，降低无菌保障风险，现对无菌生产过程可能存在的风险进行评估：险进行评估： n1、该车间主要进行冻干制品生产，现有、该车间主要进行冻干制品生产，现有1条生产线，车间布局采条生产线，车间布局采用用C+A及及B+A两个区域设置，人流

40、均单独进入，其中两个区域设置，人流均单独进入，其中B+A级区所级区所使用的容器具均经过干热及湿热灭菌处理，胶塞经过清洗、硅化、使用的容器具均经过干热及湿热灭菌处理，胶塞经过清洗、硅化、灭菌后进入该区域。药液在灭菌后进入该区域。药液在C级区由管道经一级除菌过滤进入级区由管道经一级除菌过滤进入B+A级区，再经除菌过滤进入灌装机。级区，再经除菌过滤进入灌装机。n2、灌装机未采取隔离技术，在取样和中间控制环节仍采用打开、灌装机未采取隔离技术，在取样和中间控制环节仍采用打开有机玻璃门进行操作。人员转运灌装好的西林瓶进入冻干机采用有机玻璃门进行操作。人员转运灌装好的西林瓶进入冻干机采用人工转运。西林瓶经清

41、洗和干烤后进入人工转运。西林瓶经清洗和干烤后进入B+A级区，暴露环节有级区，暴露环节有A级层流保护。胶塞上塞过程采用人工加入胶塞料斗中，且分次加级层流保护。胶塞上塞过程采用人工加入胶塞料斗中，且分次加入。入。n3、该生产线已经过了培养基模拟灌装验证，结果符合规定。、该生产线已经过了培养基模拟灌装验证，结果符合规定。n现对该无菌灌装工序进行风险评估：现对该无菌灌装工序进行风险评估：78本案例中因为如果一旦无菌保证被破坏就有可能导致药液被染菌，其结果本案例中因为如果一旦无菌保证被破坏就有可能导致药液被染菌，其结果有可能对病人造成直接严重的伤害，所以严重性取分值为最高有可能对病人造成直接严重的伤害，

42、所以严重性取分值为最高10分。分。 798081四、危害分析及关键控制点四、危害分析及关键控制点 (HACCP)82nHACCP是英文：是英文： Hazard Analysis Critical Control Point 首写字母缩写。危害分析及关首写字母缩写。危害分析及关键控制点。它是一个食品安全卫生管理体系，键控制点。它是一个食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找出具体的安全卫生危害，并通过采取有效的预出具体的安全卫生危害，并通过采取有效的预防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，

43、从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。nHACCP美国美国20世纪世纪60年代，以年代，以FMEA为基础为基础发展而来。发展而来。83n美国美国1974年颁布年颁布21 CFR Part113，明确将明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品原理应用于低酸罐头食品的生产中。欧盟、加拿大、澳大利亚、的生产中。欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制订了相关的英国、日本等国也相继制订了相关的HACCP法规或指令。法规或指令。n我国在我国在2002年首次在出口食品企业中提年首次在出口食品企业中提出出HACCP体系审查。体系审查。84n经过不断的发展，经过不断的

44、发展，HACCP的概念也被越来的概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，以及越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环保，福利，汽车制造、航空航天、诸如环保，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。职业卫生和安全，生产成本等各个方面。 nHACCP是一种是一种系统的系统的、前瞻性及预防性前瞻性及预防性的的技术，通过测量并监控那些应处于规定限技术，通过测量并监控那些应处于规定限值内的具体参数来值内的具体参数来确保产品质量、可靠性确保产品质量、可靠性以及过程的安全性以及过程的安全性。85HACCPHACCP运用前提：运用前提：GMPGMP、SOPSOPHACCPHACCP

45、主要包括主要包括7 7个步骤：个步骤：1 1、进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施；、进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施；确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害2 2、确定关键控制点，、确定关键控制点，关注影响产品质量的主要危害；3 3、建立关键控制限值；、建立关键控制限值；可以建立比规定限值更严格的操作限值。（警戒限、纠偏限）4 4、建立监督关键控制点的体系；、建立监督关键控制点的体系；5 5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取的纠正措施；的纠正措施；6 6、建立能

46、够证实、建立能够证实HACCPHACCP体系正在有效运行的体系；体系正在有效运行的体系；7 7、建立档案保存系统。、建立档案保存系统。 86列出所有潜在危害列出所有潜在危害进行危害分析进行危害分析确定控制措施确定控制措施组成组成HACCP小组小组产品信息描述产品信息描述绘制流程图绘制流程图确定关键控制点确定关键控制点CCPs为各为各CCP确定关键控制限确定关键控制限建立监控各建立监控各CCP的系统的系统可能出现的偏离制定纠偏措施可能出现的偏离制定纠偏措施建立验证和监控体系建立验证和监控体系保存记录和文件保存记录和文件根据质量风险管理规程要求根据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组建立风险管理

47、小组,对需要进行风险评估对需要进行风险评估的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、有效期、运输条件等。贮存条件、有效期、运输条件等。制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好记录。控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好记录。根据流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料根据

48、流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。 对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。评价这些危评价这些危害的可能性害的可能性和严重程度，和严重程度，对关键的影对关键的影响因素列入响因素列入关键控制点。关键控制点。对上一步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使对上一

49、步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使用关键控制点判定树进行系统的确认。用关键控制点判定树进行系统的确认。建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限值的确定应具有科学性。值的确定应具有科学性。每个监控系统的设计应明确每个监控系统的设计应明确5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限如果需要可以建立比限值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏差原因，产品处理（隔

50、离保存、返工等），纠偏过程记差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程记录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏措施，处理结果，人员日期等。纠偏措施，处理结果，人员日期等。根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明在现有的监控体系下能确保关键控制点被持续监控。保证风险被在现有的监控体系下能确保关键控制点被持续监控。保证风险被持续监控并持续改进。持续监控并持续改进。文件和记录归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。文件和记录归档保存。以做

51、为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。87某公司对针剂厂房冻干机辅助管路系统进行风险评估示例 888990n在实际运用在实际运用HACCPHACCP时可以先从小范围入手，时可以先从小范围入手，如工艺问题，通过对如工艺问题，通过对HACCPHACCP的实际运用来的实际运用来掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；n潜在的应用领域潜在的应用领域n对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理染）有关风险的识别及管理n工艺被充分理解的前提下来支持关键控制点工艺被充分理解的前提下来支持关键控制点（关键参数（

52、关键参数/ /变量）的确定变量）的确定91五、故五、故 障障 树树 分析（分析（FTA）92n故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来的，出来的，1974年美国原子能委员会运用年美国原子能委员会运用FTA对核电站事故进行了风险评估。对核电站事故进行了风险评估。nFTA是找出产品和工艺的功能性失效的一种方是找出产品和工艺的功能性失效的一种方法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其结果以失效模式树的形式表达出来。结果以失效模式树的形式表达出来。

53、n目的是识别特定事件的起因（源头事件）。目的是识别特定事件的起因（源头事件）。n通过图表进行定性及定量分析展示结果。通过图表进行定性及定量分析展示结果。93n概率运算概率运算n逻辑运算符逻辑运算符n树形失效模式树形失效模式949596n潜在的应用领域潜在的应用领域n建立达到故障根本原因的途径建立达到故障根本原因的途径n调查投诉或偏差产生的根本原因，确保问题调查投诉或偏差产生的根本原因，确保问题会系统解决，并且不会导致其它问题发生会系统解决，并且不会导致其它问题发生n评价某一特定问题产生的多种原因。评价某一特定问题产生的多种原因。97六、六、危危险险与可操作性分析（与可操作性分析（HAZOP）9

54、899nHAZOP分析目的是系统、详细分析目的是系统、详细地对工艺过程和操作进行检查，地对工艺过程和操作进行检查，以确定过程的偏差是否导致不以确定过程的偏差是否导致不希望的后果。该方法可用于连希望的后果。该方法可用于连续或间歇过程，还可以对拟定续或间歇过程，还可以对拟定的操作规程进行分析。的操作规程进行分析。nHAZOP的基本过程以的基本过程以关键词关键词为为引导，找出工作系统中工艺过引导，找出工作系统中工艺过程或状态的变化（即程或状态的变化（即偏差偏差），），然后继续分析造成偏差的然后继续分析造成偏差的原因原因、后果后果以及可以采取的以及可以采取的对策对策。nHAZOP分析需要准确、最新的分

55、析需要准确、最新的管道仪表图、生产流程图、设管道仪表图、生产流程图、设计意图及参数、过程描述等。计意图及参数、过程描述等。 n关键词包括：关键词包括：100101总结总结n风险管理工具的基础：风险管理工具的基础：预先危害分析；n风险管理的过程：风险管理的过程：明确对象、成立小组、明确流程、危害分析、危害评估、危害降低、危害接受；n风险管理是个很有效的工具，但风险评估风险管理是个很有效的工具，但风险评估不能替代企业符合法规要求的前提条件。不能替代企业符合法规要求的前提条件。无菌风险评估报告示例102第三部分第三部分 偏差、变更和纠正预防措施三者偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读之间关

56、系及示例解读103n偏差：偏差：对批准指令或规定标准的任何偏离。对批准指令或规定标准的任何偏离。( (ICHQ7)ICHQ7)n偏差处理：偏差处理：对生产或检验过程中出现的或可能存在对生产或检验过程中出现的或可能存在影响产品质量的偏差的处理程序。影响产品质量的偏差的处理程序。n偏差处理的目的是出现偏差并不一定意味着产品要偏差处理的目的是出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后再作出产品的处理决定。同时应提出度如何，然后再

57、作出产品的处理决定。同时应提出纠正及预防措施，以防下次出现同样的错误。纠正及预防措施，以防下次出现同样的错误。偏差处理偏差处理104n根据偏差根据偏差管理的范围对偏差进行分类：实验室和管理的范围对偏差进行分类：实验室和非实验室偏差；非实验室偏差；n实验室偏差：实验室偏差：OOS调查；调查；n非实验室偏差：偏差处理程序；非实验室偏差：偏差处理程序；n根据偏差对药品质量影响程度的大小分类：次要根据偏差对药品质量影响程度的大小分类：次要偏差、主要偏差、严重偏差。偏差的分类各企业偏差、主要偏差、严重偏差。偏差的分类各企业方式不同。方式不同。主要主要n偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和偏差管理是

58、建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上的。的。105n企业偏差管理过程中的一些问题：企业偏差管理过程中的一些问题：n偏差管理的范围非常狭小，没有扩展到偏差管理的范围非常狭小，没有扩展到GMP要求的要求的全部范围。很多偏差仅停留在生产工序，其他辅助工全部范围。很多偏差仅停留在生产工序，其他辅助工序的偏差处理缺失，比如公用系统、物料管理等环节序的偏差处理缺失，比如公用系统、物料管理等环节的偏差未被引起足够的重视。的偏差未被引起足够的重视。其实在生产的所有环节其实在生产的所有环节均存在出现偏差的可能，包括验证阶段。那么在实

59、际均存在出现偏差的可能，包括验证阶段。那么在实际企业执行过程中根本不体现偏差，所以很多偏差都是企业执行过程中根本不体现偏差，所以很多偏差都是被人为的随意处理，而没有深入调查和评估影响的程被人为的随意处理，而没有深入调查和评估影响的程度。度。n有些企业在有些企业在“偏差偏差”概念之外，非正式地使用概念之外，非正式地使用“问问题题”、“异常情况异常情况”“”“不合格不合格”等概念，不纳入偏差等概念，不纳入偏差程序进行管理。程序进行管理。106 偏偏差差处处理理程程序序107108109110111112113114115116变更控制变更控制n药品药品GMP2010年版第十章第四节变更控制年版第十

60、章第四节变更控制n变更的定义：变更是指即将准备上市或已获准上变更的定义：变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。是为了做法。是为了改进改进的目的而提出的对药品生产和的目的而提出的对药品生产和管