P胰岛素强化治疗实用教案

1、时间(shjin)(shjin)0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(fnm) (pmol/min)(fnm) (pmol/min)正常(zhngchng)(zhngchng)2 2型糖尿病胰岛素胰岛素分泌模式分泌模式Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770第1页/共53页第一页，共54页。正常人静脉注射正常人静脉注射(jn mi zh sh)葡葡萄糖后胰岛素的分泌萄糖后胰岛素的分泌q 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激(cj),(cj),在在0

2、.5-0.5-1.01.0分钟的潜伏期后分钟的潜伏期后, ,出现快速分泌出现快速分泌峰峰, ,持续持续5-105-10分钟后减弱分钟后减弱. .反映反映细细胞储存颗粒中胰岛素的分泌胞储存颗粒中胰岛素的分泌q第二第二(d r)(d r)时相：延迟分泌相时相：延迟分泌相q快速分泌相后出现的缓慢但持快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰久的分泌峰, ,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后3030分钟左右分钟左右. .反映新合成的胰岛反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间( (分钟) )血 浆 胰 岛 素第一时相第二时相葡萄糖= 7.9m

3、molpmmol/L第2页/共53页第二页，共54页。2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理: 餐时胰岛素分泌餐时胰岛素分泌(fnm)缺陷缺陷FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60平均(pngjn)胰岛素 (nmol/l)0.200300306090120150180210240时间(shjin) (分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者第3页/共53页第三页，共54页。fmol/l60060120 180240300服糖后时间(shjin)603045血浆(

4、xujing)胰高糖素60060120180240300血浆(xujing)胰岛素01202402型糖尿病患者正常人早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖第4页/共53页第四页，共54页。600601201802403008内源性葡萄糖生成(shn chn)41260060 120180240300服糖后时间(shjin)5101520血浆(xujing)血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖第5页/共53页第五页，共54页。2型糖尿病胰岛素生理性治疗型糖尿病胰岛素生理性治疗(zhlio)方案方案恢复胰岛素早期恢复胰岛

5、素早期(zoq)分泌分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式第6页/共53页第六页，共54页。目前临床使用目前临床使用(shyng)的的2型糖尿病型糖尿病胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案 三餐前注射三餐前注射(zhsh)(zhsh)短效胰岛素睡前短效胰岛素睡前NPHNPH 胰岛素泵胰岛素泵第7页/共53页第七页，共54页。西欧国家胰岛素注射西欧国家胰岛素注射(zhsh)方案变化趋势方案变化趋势1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix +Source: Rope

6、r Starch 2002第8页/共53页第八页，共54页。胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗(zhlio)的的发展发展 20232834425570971221702150501001502002501991 19921993 1994 1995199619971998199920002001ThousandsPump Users in thousandsCAGR 27%Source: Novo Nordisk internal forecast EU and US第9页/共53页第九页，共54页。胰岛素的强化胰岛素的强化(qinghu)治疗治疗 DIGAMI 研究(ynji) Kumamoto 研

7、究 UKPDS 研究(ynji)第10页/共53页第十页，共54页。DIGAMI DIGAMI 研研 究究620 620 名名 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 ： 306 306 名名 患患 者者 为为 胰胰 岛岛 素素 输输 注注 组组 ： 急急 性性 心心 肌肌 梗梗塞塞 后后 胰胰 岛岛 素素- - 葡葡 萄萄 糖糖 输输 注注 24 24 小小 时，时， 并并 进进 行行胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 314 314 名名 患患 者者 为为 对对 照照 组组 ： 常常 规规 胰胰 岛岛 素素 治治 疗疗 平平 均均 追追 踪踪 3.4 3.4 年年 (1.6 - 5.6 (1.

8、6 - 5.6 年年 ) )Malmberg K, et al. BMJ, 1997第11页/共53页第十一页，共54页。DIGAMI DIGAMI 研研 究究胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 28%28% (p=0.011) (p=0.011)在在 以以 往往 未未 接接 受受 胰胰 岛岛 素素 治治 疗疗 及及 心心 血血 管管 病病 变变危危 险险 较较 低低 的的 患患 者者 中，中， 使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死亡亡 率率 下下 降降 28%28% (p=0.004) (p=0.004)

9、心心 肌肌 梗梗 塞塞 1 1 年年 后后 死死 亡亡 率率 下下 降降 30%30%在在 治治 疗疗 3.5 3.5 年年 中中 ， 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 11%11% Malmberg K, et al. BMJ, 1997第12页/共53页第十二页，共54页。胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 与与 糖糖 尿尿 病病 死死 亡亡 率率Malmberg K, et al. BMJ, 1997138名患者(hunzh)死亡102名患者(hunzh)死亡第13页/共53页第十三页，共54页。Kumamoto Kumamoto 研研 究究代代 谢谢 控控 制

10、制 与与 糖糖 尿尿 病病 视视 网网 膜膜 病病 变变 的的 进进 展展(n=110)(n=110)Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995第14页/共53页第十四页，共54页。Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995代代 谢谢 控控 制制 与与 糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 的的 进进 展展(n=110)(n=110)Kumamoto Kumamoto 研研 究究第15页/共53页第十五页，共54页。Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 19

11、95Kumamoto Kumamoto 研研 究究在在 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 中中 ， 胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 6 6 年年 后后 ：初初 级级 预预 防防 组组 中中 ： 视视 网网 膜膜 病病 变变 降降 低低 24.3 % ( p= 0.039)24.3 % ( p= 0.039)糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 降降 低低 20.3% ( p= 0.032)20.3% ( p= 0.032)二二 级级 干干 预预 组组 中中 ： 视视 网网 膜膜 病病 变变 降降 低低 24.8% (p= 0.049)24.8% (p= 0.049)糖糖 尿尿 病病

12、 肾肾 病病 降降 低低 20.% (p= 0.044)20.% (p= 0.044)胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 可可 以以 使使 糖糖 尿尿 病病 神神 经经 病病 变变 的的 发发生生 率率 降降 低低 第16页/共53页第十六页，共54页。Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995预预 防防 糖糖 尿尿 病病 微微 血血 管管 并并 发发 症症 发发 生生 及及发发 展展 的的 代代 谢谢 控控 制制 阈阈 值值 为为 ： HbA1c HbA1c 小小 于于 6.5%6.5%空空 腹腹 血血 糖糖 小小 于于 110mg/d

13、l110mg/dl餐餐 后后 2 2 小小 时时 血血 糖糖 小小 于于 180mg/dl180mg/dl第17页/共53页第十七页，共54页。Turner R, et al.UKPDS Group. Ann Intern Med, 1996随 机 入 组 单 独 饮 食 (n = 1138) 常 规 治 疗 组 强 化 治 疗 组 磺 脲 类 药 物 (n = 1573) 胰 岛 素 (n = 1156) 双 胍 类 药 物 (n = 342) 新 诊 断 的 2 型 糖 尿 病 患 者 年 龄 为 25 - 65 岁 (n=5102)患 者 无 症 状 在 初 始 的 饮 食 治 疗 后

14、空 腹 血 糖 6.0 - 15mmol/l(n= 4209)第18页/共53页第十八页，共54页。UKPDS UKPDS 血血 糖糖 控控 制制 研研 究究 主主 要要 发发 现现 在在 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 被被 诊诊 断断 后后 的的 十十 年年 期期 间间 内内 , , 强强 化化 的的 血血 糖糖 控控 制制 可可 以使以使 HbA1c HbA1c 水水 平平 维维 持持 在在 较较 低低 的的 范范 围围 内内 , , 此此 值值 平平 均均 低低 于于 常常 规规 治治 疗疗 组组 0.9%, 0.9%, 并并 可可 以以 使使 如如 下下 危危 险险 性性 降降 低低

15、 : : 下降下降(xijing)12%(xijing)12% 任任 何何 糖糖 尿尿 病病 相相 关关 的的 临临 床床 结结 果果 p = 0.029 p = 0.029下降下降(xijing)25% (xijing)25% 微微 血血 管管 并并 发发 症症 的的 结结 果果 p = 0.0099 p = 0.0099下降下降(xijing)16% (xijing)16% 心心 肌肌 梗梗 塞塞 p = 0.052 p = 0.052下降下降(xijing)24% (xijing)24% 白白 内内 障障 摘摘 除除 术术 p = 0.046 p = 0.046下降下降(xijing)2

16、1% (xijing)21% 在在 第第 十十 二二 年年 时时 的的 视视 网网 膜膜 病病 变变 p = 0.015 p = 0.015下降下降(xijing)33% (xijing)33% 在在 第第 十十 二二 年年 时时 的的 白白 蛋蛋 白白 尿尿 p = 0.000054 p = 0.000054UKPDS Study Group. Lancet, 1998第19页/共53页第十九页，共54页。血血 糖糖 控控 制制 UKPDS Study Group. Lancet, 1998随 机 入 组 后 的 时 间 (年 )常 规 治 疗 组 强 化 治 疗 组空 腹 血 糖 均 值

17、(mmol/l)HbA1c 均 值 (%)第20页/共53页第二十页，共54页。强化治疗强化治疗(zhlio)的益处的益处强化的监测强化的治疗有利于血糖控制血压控制可减少糖尿病并发症的发生(fshng)危险第21页/共53页第二十一页，共54页。胰岛素泵在临床(ln chun)上的应用 第22页/共53页第二十二页，共54页。 胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗(zhlio)适应症（一）适应症（一） 1 1型和重症型和重症2 2型型 脆性脆性(cuxng)(cuxng)、难治性、难治性 HbAlc7.0%HbAlc7.0% 反复出现低血糖反复出现低血糖 DKADKA第23页/共53页第二十三页，共54页

18、。胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗(zhlio)适应症（二）适应症（二） 为预防为预防/ /延缓并发症发生延缓并发症发生(fshng)(fshng) 黎明现象黎明现象 胃轻瘫胃轻瘫 孕前及孕妇孕前及孕妇 择期手术和应激状态择期手术和应激状态第24页/共53页第二十四页，共54页。胰岛素泵用量计算方法胰岛素泵用量计算方法 用泵前总量用泵总量基础(jch)量餐前量每小时(xiosh)基础量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380%第25页/共53页第二十五页，共54页。胰岛素强化胰岛素强化(qinghu)治疗初始治疗初始剂量的确定剂量的确定按病情轻重估计按病情轻重估计: :全胰切除病人日需要

19、全胰切除病人日需要40405050单位；单位； 多数病人可从每日多数病人可从每日18182424单位。单位。国外主张国外主张(zhzhng) (zhzhng) 1 1型病人按型病人按0.50.50.8u/Kg0.8u/Kg体重体重, ,不超过不超过1.01.0；2 2型初始剂量按型初始剂量按0.30.30.8u/Kg0.8u/Kg体重体重第26页/共53页第二十六页，共54页。胰岛素强化治疗一日胰岛素强化治疗一日(y r)量分配量分配 早餐多早餐多, , 中餐少中餐少, , 晚餐中量晚餐中量, , 睡前小睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% RI 2530% RI1520%

20、 RI 2025% NPH20%NPH20%胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII） 40% 40%持续低速持续低速(d s)(d s)皮下注射皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%, 中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15%15% 睡前睡前10%(10%(可少量进食可少量进食) )第27页/共53页第二十七页，共54页。胰岛素治疗胰岛素治疗(zhlio)的里程碑的里程碑动物动物(dngw)(dngw)胰岛素胰岛素单组分动物单组分动物(dngw)(dngw)胰岛素胰岛素人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物第28页/共53页第二十八页，共54页。常规常规(chnggu)人胰岛素应用的局限性

21、人胰岛素应用的局限性吸收吸收(xshu)(xshu)较慢较慢起效慢及作用起效慢及作用(zuyng)(zuyng)时间长时间长 餐后高血糖餐后高血糖注射时间不方便注射时间不方便低血糖危险增加低血糖危险增加第29页/共53页第二十九页，共54页。超过超过3/4的患者无法的患者无法(wf)在餐前在餐前30分钟注分钟注射胰岛素射胰岛素13%23%64%30分钟15-30分钟15分钟Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it.

22、Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.第30页/共53页第三十页，共54页。 诺和锐诺和锐商品商品(shngpn)(shngpn)名：诺和锐名：诺和锐TMTM通用名通用名: : 门冬胰岛素注射液门冬胰岛素注射液活性成份活性成份: :生物合成的人胰岛素类似物（生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspartinsulin aspart）由门冬氨酸替代人胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28B28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 第31页/共53页第三十一页，共54页。ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaG

23、luValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐第32页/共53页第三十二页，共54页。 诺和锐诺和锐第33页/共53页第三十三页，共54页。诺和锐与中性诺和锐与中性(zhngxng)可溶性人胰岛素对比可溶性人胰岛素对比诺和锐诺和锐中性可溶性中性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-2010-20分钟分钟3030分钟分钟达峰时间达峰时间4040分钟分钟1-31-3小时小时作

24、用持续时间作用持续时间3-53-5小时小时8 8小时小时第34页/共53页第三十四页，共54页。诺和锐与人胰岛素作用诺和锐与人胰岛素作用(zuyng)时间时间对比对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆(xujing)胰岛素浓度诺和锐常规(chnggu)人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）第35页/共53页第三十五页，共54页。理想的与进餐有关理想的与进餐有关(yugun)的胰岛素治疗的胰岛素治疗01020304050607006000900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素 (mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射

25、NovoRapid + NPH模拟生理性胰岛素分泌(fnm)进餐Adapted from Polonsky et al. 1988一天(y tin)的时刻晚餐NPH早餐午餐第36页/共53页第三十六页，共54页。血浆(xujing)胰岛素水平一天(y tin)的时刻晚餐NPH早餐(zo cn)午餐Adapted from Home et al. 1998诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小时良好血糖控制小时良好血糖控制（1）诺和锐可溶性人胰岛素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180

26、024000600第37页/共53页第三十七页，共54页。一天(y tin)的时刻血浆(xujing)血糖 (mmol/l) 晚餐NPH早餐(zo cn)午餐Adapted from Home et al. 199808101214161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小时良好血糖控制（小时良好血糖控制（2）诺和锐可溶性人胰岛素第38页/共53页第三十八页，共54页。诺和锐：显著改善(gishn)HbA1c水平并可维持3年以上 而不增加严重低血糖事件P.D. Home, A.Lindholm & A. Ri

27、is. Diabetes Medicine 2000(17): 762-707.588.50612182430可溶性人胰岛素诺和锐月HbA1c (%)*P0.0536*第39页/共53页第三十九页，共54页。诺和锐能显著减少夜间严重诺和锐能显著减少夜间严重(ynzhng)(ynzhng)低血糖事件低血糖事件(1)(1)01.00.5次数(csh)患者年72%P =0.001 诺和锐可溶性人胰岛素第40页/共53页第四十页，共54页。与可溶性人胰岛素相比：与可溶性人胰岛素相比：诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件达诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件达7272诺和锐还能显著减少轻度低血糖事件的发生诺

28、和锐还能显著减少轻度低血糖事件的发生诺和锐在减少低血糖发生的同时诺和锐在减少低血糖发生的同时(tngsh)(tngsh)，可以保持良好的血糖控制，可以保持良好的血糖控制诺和锐能显著诺和锐能显著(xinzh)减少夜间严重低减少夜间严重低血糖事件血糖事件(2)第41页/共53页第四十一页，共54页。诺和锐餐前或餐后注射均可获得诺和锐餐前或餐后注射均可获得(hud)良好血糖控制良好血糖控制 部分研究显示诺和锐餐前立即注射部分研究显示诺和锐餐前立即注射(zhsh)(zhsh)与与餐后注射餐后注射(zhsh)(zhsh)降糖效果类似降糖效果类似 另一部分研究显示诺和锐餐后另一部分研究显示诺和锐餐后151

29、5分钟注射分钟注射(zhsh)(zhsh)降糖效果略优于人胰岛素餐前降糖效果略优于人胰岛素餐前1515分钟分钟注射注射(zhsh)(zhsh)，但不及诺和锐餐前立即注射，但不及诺和锐餐前立即注射(zhsh)(zhsh) 对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射成年患者，餐后注射(zhsh)(zhsh)具有很大的方便具有很大的方便性性第42页/共53页第四十二页，共54页。诺和锐诺和锐唯一获得唯一获得(hud)FDA(hud)FDA批准在批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类胰岛素泵中使用的胰岛素类似物似物第43页/共53页第四十三页，共54页。

30、在胰岛素泵中使用诺和锐治疗在胰岛素泵中使用诺和锐治疗(zhlio)的的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生件的发生Adapted from Bode B et al. 2002.1胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况(qngkung)比较比较3.74.44.810.510.5 6.7024681012诺和锐赖脯胰岛素常规(chnggu)人胰岛素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件严重低血糖事件(50mg/dl)* p = 0.03n = 146* p = 0.04第44页/共53页第四十四页，共54页。

31、诺和锐更适合诺和锐更适合(shh)在胰岛素泵中使用结晶更少在胰岛素泵中使用结晶更少*p 0.05在胰岛素治疗在胰岛素治疗(zhlio)中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池导管(dogun)Mean (+SD)结晶情况诺和锐 n = 19人胰岛素 n = 10*第45页/共53页第四十五页，共54页。如何如何(rh)使用诺和锐？使用诺和锐？采用采用(ciyng)(ciyng)基础餐前强化治疗基础餐前强化治疗01020304050607006000900 1200 1500 1800 2100 2400

32、0300 0600胰岛素 (mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射诺和锐 + NPH模拟生理性胰岛素 分泌(fnm)进餐一天的时刻晚餐NPH早餐午餐第46页/共53页第四十六页，共54页。对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治疗对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治疗(zhlio)的患的患者者建议按照建议按照(nzho)基础餐前强化胰岛素治疗方案使用基础餐前强化胰岛素治疗方案使用剂量依患者的病情而定剂量依患者的病情而定( (详见诺和锐使用指南）详见诺和锐使用指南）第47页/共53页第四十七页，共54页。对于对于(duy)从常规胰岛素转换成诺和锐的患者从常规胰岛素转换成诺和锐的患者常规胰岛素按常规胰岛素按1:11:1转换为诺和锐转换为诺和锐注射时间由餐前注射时间由餐前3030