阴性乳腺癌新辅助治疗

1、三阴性乳腺癌新辅助化疗三阴性乳腺癌新辅助化疗如何积极追求如何积极追求pcr 乳腺癌分子亚型乳腺癌分子亚型pnas 2001 ; 98 (19)1086910874luminal a luminal bluminal c normal breast like erbb2+ basal-likeer+er-定义定义n 三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌（tnbc）：）：er-、pr-（ihc1%）及）及her2-+ （ihc）或）或基因无扩增（基因无扩增（fish）的乳腺癌亚型。）的乳腺癌亚型。tnbcn 占所有乳腺癌的占所有乳腺癌的1017%。n 侵润性癌中侵润性癌中10%24%为三阴性乳腺癌。为三阴性

2、乳腺癌。n肿瘤分级高肿瘤分级高n组织病理学中最常见的是侵润性导管癌组织病理学中最常见的是侵润性导管癌n罕见的病理组织学类型往往是三阴性乳腺癌：罕见的病理组织学类型往往是三阴性乳腺癌：髓样癌、化生癌、囊腺癌。髓样癌、化生癌、囊腺癌。tnbc相关因素相关因素n 多发生于绝经前年轻女性，多发生于绝经前年轻女性，尤以西班牙和尤以西班牙和非洲裔非洲裔美国妇女高发。美国妇女高发。n 母乳喂养越多，包括时间越长，次数越多，母乳喂养越多，包括时间越长，次数越多，tnbc风险越低。风险越低。n 钼靶发现率低钼靶发现率低n与乳腺密度相关与乳腺密度相关n多在初诊时能够触及包块多在初诊时能够触及包块n常在筛查间隔期被

3、诊断出常在筛查间隔期被诊断出carey la, jama 2006; 295:2492.morris gj,cancer 2007; 110:876.millikan rcbreast cancer res treat 2008; 109:123.三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌basal型乳腺癌型乳腺癌n tnbc与基底细胞样乳腺癌（与基底细胞样乳腺癌（blbc）不是等）不是等同概念，有同概念，有70-80%左右的交叉。左右的交叉。n 大部分大部分blbc也是也是tnbc，80%的的tnbc是是blbc。n tnbc，部分为，部分为normal like。n basal型乳腺癌，部分表达型乳腺癌，部

4、分表达er。tnbcbrcadeficientblbctnbc与与brca1n 20%的的tnbc存在存在brca突变，特别是突变，特别是brca1。n 70%的的brca相关的乳腺癌基因表达谱类似于相关的乳腺癌基因表达谱类似于blbc，免疫组化染色与，免疫组化染色与tnbc一致。一致。n 临床上，临床上，brca1相关乳腺癌与相关乳腺癌与blbc和和tnbc有有以下共同点：以下共同点： 病理分化程度低。病理分化程度低。 临床进展快。临床进展快。 对对dna修复损伤剂敏感性增加。修复损伤剂敏感性增加。早期复发率高早期复发率高 + 内脏转移率高内脏转移率高93.1%68.3%82.2%hr+ /

5、 her2 - -hr- - / her2+hr- - / her2 - -5y-dfs相差相差20%tnbc的预后的预后tnbcnon-tnbcp valuemean age53.057.70.0001grade 366%28%0.0001t2.0cm36.5%62.7%0.0001node positivity54.6%45.6%0.02local recurrence13%12%0.77distant recurrence33.9%20.4%0.0001time to recurrence2.6years5years0.0001tnbc与非与非tnbc临床特征与预后差异临床特征与预后差异

6、dent r, et al. clin cancer res, 2007,13:4429-4434tnbcsurvivalcancer, 2007,109(1):25-32.tnbc治疗现状治疗现状n 三阴性乳腺癌的矛盾：化疗敏感三阴性乳腺癌的矛盾：化疗敏感但复发后侵袭性但复发后侵袭性更强且总生存率更差更强且总生存率更差n 无法进行靶向治疗（内分泌治疗或者曲妥珠单抗）无法进行靶向治疗（内分泌治疗或者曲妥珠单抗）n 缺乏针对性的治疗指南缺乏针对性的治疗指南n 针对这一人群的前瞻性临床试验数据有限针对这一人群的前瞻性临床试验数据有限n tnbc常伴常伴brca1突变，导致突变，导致dna链间交联的

7、药链间交联的药物如烷化剂、丝裂毒素物如烷化剂、丝裂毒素c和铂类可能对和铂类可能对tnbc作用作用更明显。更明显。三阴性乳腺癌无特异性化疗方案三阴性乳腺癌无特异性化疗方案新辅助化疗的目的新辅助化疗的目的 n 缩小肿瘤，降低分期，为手术创造条件（争取缩小肿瘤，降低分期，为手术创造条件（争取更多的保乳机会）。更多的保乳机会）。 n 消灭微小转移灶，防止耐药细胞的产生，降低消灭微小转移灶，防止耐药细胞的产生，降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。n 判断肿瘤对化疗方案的敏感性，为后续治疗判断肿瘤对化疗方案的敏感性，为后续治疗（继续或更改化疗方案、手术时机与方式）提

8、（继续或更改化疗方案、手术时机与方式）提供依据。供依据。n 通过提高通过提高pcr而改善乳腺癌患者远期生存。而改善乳腺癌患者远期生存。新辅助化疗能否改变预后？新辅助化疗能否改变预后？rastogi p, et al. j clin oncol 2008;26:77885nsabp b-18生存生存 (%)100非非 pcrpcr5988626614分分组组n死亡死亡hr 0280604020046810121416手手术术后后时间时间（年）（年）0.32p0.0001nsabp b-270.000110008060402002468手手术术后后时间时间（年）（年）非非pcrpcr1857397

9、49042分分组组n死亡死亡hr0.36p新辅助治疗后获新辅助治疗后获pcr预示良好预后预示良好预后ctneobc荟萃分析：荟萃分析： pcr与与efs/oscortazar p, et al. 2012 sabcs abstract s1-11.1.00.20.00501001502001.00.20.0050100150200efsosefsos有pcr (n=2131)无pcr (n=9824)有pcr (n=2131)无pcr (n=9824)hr=0.48; p0.001hr=0.36; p0.001时间 (月)时间 (月)pcr=ypt0/is

10、ypn0专家共识专家共识n 新辅助化疗可以提高切除率和增加保乳机会，新辅助化疗可以提高切除率和增加保乳机会，对于可手术乳腺癌患者新辅助化疗和术后辅助对于可手术乳腺癌患者新辅助化疗和术后辅助化疗生存期相似。化疗生存期相似。n 新辅助化疗达到病理完全缓解（新辅助化疗达到病理完全缓解（pcr）患者的）患者的生存期则明显提高。生存期则明显提高。n pcr的定义是手术切除标本中原发灶和腋下淋的定义是手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结（巴结（aln）均无浸润性癌残留。）均无浸润性癌残留。n 临床研究显示，临床研究显示，tnbc对新辅助化疗敏感性高。对新辅助化疗敏感性高。n tnbc的病理完全缓解率（的病理完

11、全缓解率（pcr）明显高于非）明显高于非tnbc，tnbc pcr 17%-40%。n tnbc 3年的复发及死亡率较高，如果达到年的复发及死亡率较高，如果达到pcr，生存获益与非生存获益与非tnbc相同（相同（p=0.24），但如果未），但如果未获获pcr，tnbc的总生存期低于非的总生存期低于非tnbc（p35岁）岁）超超声声检检查查von minckwitz g, et al. presented at 2011 sabcs.gepartrio：近期疗效：近期疗效 (pcr=ypt0 ypn0)患者患者 (%)缓解者缓解者(n=1344)p=0.27无缓解者无缓解者 (n=604)p=0

12、.73n 有效者延长化疗周期、无效者调整化疗方案均不能提高有效者延长化疗周期、无效者调整化疗方案均不能提高pcr率率常规治疗组（常规治疗组（tac6 ）与疗效指导组）与疗效指导组 （tac8/tac-nx）的）的dfs和和os123456781.0123456781.00.20.2无病生存率无病生存率生存率生存率常规组常规组 (n=1025)疗效指导组疗效指导组 (n=987)hr=0.71 (95%ci: 0.60-0.85)p0.001无病生存期无病生存期 (年年)总生存期总生存期 (年年)常规组常规组 (n=1025)疗效指导组疗效指导组 (n=987

13、)hr=0.79 (95%ci: 0.63-0.99)p=0.048n 根据疗效调整治疗策略可提供更多生存获益根据疗效调整治疗策略可提供更多生存获益缓解患者的缓解患者的dfs（tac6 vs. tac8）00123456780.61.0常规组常规组 (tac6) (n=704)疗效指导组疗效指导组 (tac8) (n=686)hr=0.78 (95%ci: 0.62-0.97)p=0.026无病生存率无病生存率无病生存期无病生存期 (年年)n 有效者延长治疗周期改善有效者延长治疗周期改善dfs无缓解患者的无缓解患者的dfs（tac6 vs. tac-nx）0

14、0123456780.61.0无病生存率无病生存率无病生存期无病生存期 (年年)常规组常规组 (tac6) (n=321)疗效指导组疗效指导组 (tac-nx) (n=301)hr=0.59 (95%ci: 0.49-0.82)p=0.001n 无效患者更换无效患者更换nx方案改善方案改善dfsdfs：luminal a根据根据pcr分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层dfs：luminal b（her2+）根据根据pcr分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层dfs：luminal b（her2-）根据根据pcr分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层dfs：her2+根据根据pcr分层

15、分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层dfs：tnbc根据根据pcr分层分层根据治疗方案分层根据治疗方案分层dfs与肿瘤类型的相关性与肿瘤类型的相关性肿瘤类型肿瘤类型与与pcr状态状态hr195%cipluminal a1.010.41-2.480.985luminal b (her2-)3.741.15-12.10.018luminal b(her2+)0.880.38-2.060.775her2+(非非luminal)5.242.25-12.10.001三阴性三阴性6.673.61-11.90.001hr1代表有代表有pcr有利有利肿瘤类型肿瘤类型与疗效指导治疗与疗效指导治疗hr295%ci

16、pluminal a0.550.36-0.820.003luminal b (her2-)0.400.20-0.790.006luminal b(her2+)0.560.33-0.970.035her2+(非非luminal)1.010.61-1.670.978三阴性三阴性0.870.61-1.270.464hr1代表疗效指导治疗有利代表疗效指导治疗有利gepartrio：研究结论：研究结论n 与常规化疗相比，疗效指导的与常规化疗相比，疗效指导的（长时间或序贯）（长时间或序贯）新辅助化疗，改善患者的生存（新辅助化疗，改善患者的生存（dfs、os）。）。n 疗效指导方案改善疗效指导方案改善lum

17、inal型乳腺癌生存。型乳腺癌生存。n luminal型乳腺癌型乳腺癌pcr率低，患者预后不依赖于率低，患者预后不依赖于pcr。n her2+或或tnbc不能从疗效指导治疗中获益。不能从疗效指导治疗中获益。n pcr在这些亚组患者中具有高度预后价值。在这些亚组患者中具有高度预后价值。n 未获未获pcr者意味着无法获得长期治疗效果。者意味着无法获得长期治疗效果。n 对这些亚组寻求提高对这些亚组寻求提高pcr的方案和药物。的方案和药物。三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌pcr与与rd的总体生存的总体生存pal, et al. breast cancer res treat, 2011,125:627lied

18、tke c, et al. j clin oncol 2008;26: 1275-81tnbc新辅助化疗疗效与生存新辅助化疗疗效与生存variabletnbc(n=225, %)non-tnbc(n=863, %)p valuepcr22110.033y-os with pcr94980.243y-os with not pcr68880.001绝大多数经新辅化疗后未达到绝大多数经新辅化疗后未达到pcr如何提高乳腺癌新辅助化疗的如何提高乳腺癌新辅助化疗的pcr？n 如何选择和优化新辅助化疗？如何选择和优化新辅助化疗？n 哪些药物更有效？哪些药物更有效？n 哪些方案更有效？哪些方案更有效？n 哪

19、种化疗形式更有效？哪种化疗形式更有效？新辅助化疗的目标新辅助化疗的目标是寻找能够提高是寻找能够提高pcr的化疗方案的化疗方案新辅助化疗方案选择新辅助化疗方案选择n nccn、st. gallen专家共识推荐：专家共识推荐：n新辅助化疗首选含蒽环和紫杉的化疗方案，紫杉新辅助化疗首选含蒽环和紫杉的化疗方案，紫杉类与蒽环类可以联合使用也可以序贯使用（类与蒽环类可以联合使用也可以序贯使用（tac、ac-t、fec-t），），无标准的优势性方案，可参考无标准的优势性方案，可参考辅助化疗方案辅助化疗方案。新辅助化疗新辅助化疗中国抗癌协会乳腺癌诊治中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（指南与规范（2011版）版

20、）宜选择含蒽环类和紫杉类的联宜选择含蒽环类和紫杉类的联合化疗：合化疗： 以蒽环类为主的化疗方以蒽环类为主的化疗方案：如案：如caf、fac、ac、cef和和fec方案（方案（a：多柔比星，：多柔比星，或或用同等剂量的吡柔比星用同等剂量的吡柔比星）。）。蒽环类为基础的新辅助化疗蒽环类为基础的新辅助化疗n m.d. andweson癌症中心癌症中心liedtke c, et al. j clin oncol 2008;26: 1275-81variabletotalpcrtnbc25557（22%）non-tnbc86398（11%）natt：研究设计：研究设计 三阴性或三阴性或her2阳性乳腺癌

21、阳性乳腺癌 n=102多西他赛多西他赛75mg/m2 + 阿霉素阿霉素50mg/m2或或表阿霉素表阿霉素60mg/m2+环磷酰胺环磷酰胺500mg/m2；q3w6手术手术r多西他赛多西他赛75mg/m2 +环磷酰胺环磷酰胺600mg/m2；q3w6手术手术 主要终点：主要终点：pcr 定义为乳腺癌与腋窝无浸润性肿瘤定义为乳腺癌与腋窝无浸润性肿瘤 次要终点：次要终点：dfs/efs/os、保乳手术率、临床缓、保乳手术率、临床缓解率、安全性与毒性、解率、安全性与毒性、pcr的预测因素的预测因素chen xs, et al. 2012 esmo abstact 320pd.natt：病理学缓解情况：

22、病理学缓解情况 (1)缓解率缓解率 (%)natt：病理学缓解情况：病理学缓解情况 (2)患者缓解率患者缓解率(%)95例患者出现病理学肿瘤与腋窝淋巴结缓解例患者出现病理学肿瘤与腋窝淋巴结缓解natt：dfschen xs, et al. 2012 esmo abstact 320pd.0.01.00102030无疾病生存无疾病生存(月月)生存率生存率(%)p=0.0120.440tctacnatt：oschen xs, et al. 2012 esmo abstact 320pd.0.01.00102030(月月)生存率生存率(%)p=0.0780.440

23、tctacnatt：结论：结论n 在三阴性与在三阴性与her2阳性乳腺癌患者中，阳性乳腺癌患者中，tac与与tc新新辅助化疗的辅助化疗的pcr无显著性差异无显著性差异n tc基础上增加蒽环类显著改善预后（基础上增加蒽环类显著改善预后（efs&dfs）n 在本研究的新辅助治疗药物中，应当考虑蒽环类为在本研究的新辅助治疗药物中，应当考虑蒽环类为重要且有效的药物重要且有效的药物chen xs, et al. 2012 esmo abstact 320pd.n 接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解率：理完全缓解率： basal-like乳腺癌：

24、乳腺癌：45% (95% ci, 24-68) her-2过表达型乳腺癌：过表达型乳腺癌：45% (95% ci, 23-68) luminal型乳腺癌：型乳腺癌：6 (95% ci, 1-21) normal-like型乳腺癌：无一获得病理完全缓解型乳腺癌：无一获得病理完全缓解 (95% ci, 0-31)蒽环蒽环及及紫杉紫杉类类n tnbc对铂类敏感机制：对铂类敏感机制： brca1突变：突变：dna损伤修复功能缺陷损伤修复功能缺陷 p53家族成员家族成员p73基因激活：基因激活：dna不稳定不稳定铂类铂类j clin invest 2007;117(5):1370; br j cance

25、r 2003;88(8):1285铂类为基础的新辅助化疗铂类为基础的新辅助化疗n 94例乳腺癌接受顺铂、表阿霉素、例乳腺癌接受顺铂、表阿霉素、5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶sirohi,et al. ann oncol 2008;19: 1847variabletotalpcrtnbc1715（88%）non-tnbc7739（51%）n 60例例ii、iii期乳腺癌期乳腺癌 4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗 1 4 例例 p c r 病 例 中病 例 中 1 0 例例 t n b c ， 相 比， 相 比hr+/her2型型 （p=0.0847）或）或her2+型型（p=

26、0.0635），）， tnbc具有更高的具有更高的pcr率。率。紫杉紫杉+铂类铂类chang et al. 2008 asco abstr 604. 铂类方案对铂类方案对tnbc的疗效的疗效trialphase/no of tnbc ptssettingregimenoutcome in tnbcsikov(2009)(n=12)neoadjuvantcarbo-p vs carbo-p-hpcr=67%torrisi(2009)(n=30)neoadjuvant tnbce-cis-f pcr+40%;orr=86%silver(2010)(n=28)neoadjuvant tnbccisp

27、cr=22%抗代谢类药物：抗代谢类药物：卡培他滨卡培他滨studypcr（病理完全缓解）（病理完全缓解）pxeloda 剂量剂量abcsg 24etx 6et 6mg/m2/d q3w24.3%16.0%0.022000koreantx 4ac 421%10%0.0242000gerpartriotac 2 nx 4tac 2tac 4 5.3%6.0%non-inferiority2000geparquattroec 4t 4 ec 4t+x 4 22.3%19.5%0.2981800mdacctx 4fec 4wp 4fec 418.7% 17.4% 0.811500nsabp-b-40t

28、x 4ac 4t 4ac 429.7%32.7%1650xeloda 剂量：剂量：2000 mg/m2/d xeloda 疗程：疗程：4-6新辅助方案：新辅助方案：etx，txmeta分析支持新辅助化疗使用希分析支持新辅助化疗使用希罗达罗达abcsg-24iii期临床试验期临床试验n=512，双臂，双臂koreaniii期临床试验期临床试验n=209，双臂，双臂frenchii期临床试验期临床试验n=182，双臂，双臂ctxedx vs eddx vs acyccycex vs cycefpcr率率24.3% vs 16.0%21% vs 10%20% vs 13%p值值0.020.024非劣

29、性非劣性0.115overall (i2=0.0%)18.011.49 (0.742.99)french16.312.14 (1.074.29)korean65.681.52 (1.072.17)abcsg-24支持含希罗达治疗方案支持含希罗达治疗方案支持无希罗达治疗方案支持无希罗达治疗方案相对风险相对风险(95% ci)权重权重 (%)ro j, et al. eur j cancer suppls 2010;8:72 (abst 48)多变量汇集分析多变量汇集分析0.0013.20 (2.194.67)赫赛汀（联合赫赛汀（联合 vs 未联合）未联合）0.6901.12 (0.651.94)

30、三苯氧胺（联合三苯氧胺（联合 vs 未联合）未联合）0.0221.62 (1.072.45)希罗达（联合希罗达（联合 vs 未联合）未联合）0.0091.58 (1.122.22)紫衫类（高剂量紫衫类（高剂量 vs 低剂量）低剂量）0.0021.55 (1.182.03)蒽环类蒽环类 （高剂量（高剂量 vs 低剂量）低剂量）0.0091.18 (1.041.34)治疗周期数（每增加治疗周期数（每增加2个周期）个周期）p值值2.04.0pcrs更低更低pcrs更高更高von minckwitz et al. asco 2010 (abst 501)8项德国新辅助化疗研究项德国

31、新辅助化疗研究5项项 gepardo 研究研究 : gepardo; geparduo; gepartrio (x2); geparquattro 3项项 ago 研究研究: ago 1; techno; preparexec对照对照fec：french 随机对照的随机对照的ii期试验期试验surgeryxxxxfec (421d cycles)f: 500 mg/m2 d1 e: 100 mg/m2 d1c: 500 mg/m2 d1randomisationberton-rigaud et al 2008n=180cex (421d cycles)c: 500 mg/m2 d1e: 100

32、 mg/m2 d1x: 900 mg/m2 bid d114*followed by endocrine therapy and/or radiotherapy as indicateddocetaxel (4 cycles)*t: 100 mg/m2 d1 q21d主要终点指标：主要终点指标：pcr(等效等效)xec vs. fec疗效更佳疗效更佳berton-rigaud et al 200858%12%20%54%5%13%clinical rrclinical crpcrxec4 (n=94)fec4 (n=88)patients (%) 主要研究终点：主要研究终点：pcr率率 次要研

33、究终点：腋窝淋巴结阴性率，保乳手术率次要研究终点：腋窝淋巴结阴性率，保乳手术率abcsg-24 iii期、随机、对照试验新辅助治疗期、随机、对照试验新辅助治疗n=512分层因素：分层因素： 月经状态月经状态 激素受体状态激素受体状态 组织学分级组织学分级 her2受体状态受体状态 研究点研究点6te手手术术her2 (-)her2 (+)her2 (+)her2 (-)曲妥珠单抗曲妥珠单抗安慰剂安慰剂6texn=89随随机机化化随随机机化化活检活检steger gg, et al. asco 2010 abst 530.te = 表阿霉素表阿霉素 75mg/m2+多西他赛多西他赛 75mg/m

34、2 ，静脉滴注，每，静脉滴注，每 3 周循环周循环tex = te+ 卡培他滨卡培他滨 1,000mg/m2 口服，每天两次，连续使用口服，每天两次，连续使用 14 天，每天，每 3 周循环周循环 25 30 0 5 10 15 20患者患者 (%)te texpcr16.024.3p=0.02tex方案可显著提高方案可显著提高pcr率率steger gg, et al. asco 2010 abst 530.or95% cip值值tex方案方案0.560.3-0.90.03年龄（量化）年龄（量化）1.041.0-1.10.1绝经后绝经后0.530.2-1.30.16组织学类型：组织学类型：导

35、管导管+混合混合型型0.390.16-0.930.03淋巴结状态淋巴结状态0.710.4-1.20.21hr(-)0.210.14-0.340.0001her2(-)1.350.7-2.50.35病理分化级病理分化级别别g1+g2+gx2.841.6-5.10.001经逻辑回归模型分析经逻辑回归模型分析导管癌、导管癌、hr阴性或分化等级阴性或分化等级g3的肿瘤更易达到的肿瘤更易达到pcrpcr, n (%)给药方案给药方案tnbc (n=122)非非tnbc (n=348)比值比比值比 (95% ci)p值值te+x/te48 (39.3) 38 (10.9)5.29 (3.22, 8.68)

36、0.0001te+x29 (47.5)23 (13.2)5.95 (3.05, 11.59)0.0001te19 (31.2)15 (8.6)4.80 (2.25, 10.23)0.0001三阴性患者可更多的从三阴性患者可更多的从tex方案中获益方案中获益tnbc患者接受患者接受edc方案获益方案获益更多（更多（16.3%）tnbc患者均可得到更多的患者均可得到更多的pcr获益获益steger gg, et al. esmo 2010 abst 216pd.n 肿瘤中的很多肿瘤细胞并不处于增殖期，而处于静肿瘤中的很多肿瘤细胞并不处于增殖期，而处于静止期（止期（g0期）。这些细胞对大剂量化疗不敏

37、感，期）。这些细胞对大剂量化疗不敏感，故仅提高化疗剂量强度并不能完全杀死这些细胞。故仅提高化疗剂量强度并不能完全杀死这些细胞。在常规化疗的间歇期，这些细胞重新回到细胞循环在常规化疗的间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中，因此只能通过反复化疗和缩短化疗间歇时周期中，因此只能通过反复化疗和缩短化疗间歇时间来杀死这些细胞。间来杀死这些细胞。norton-simon剂量密集学说剂量密集学说与与“正常正常”给药间隔相比，给药间隔相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞11021041061081010101210765432monthscell number1.larry norton. a gompertzian model of human breast canc