染色体病和遗传性代谢病

1、 根据遗传物质的结构和功能改变的不同，根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类：可将遗传病分为五类：1 1染色体病染色体病 染色体数目或结构异常，造成许染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病。多基因物质的得失而引起的疾病。2. 2. 单基因遗传病单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需基因，一对基因需2 2个基因同时存在病变时才个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。能表现性状称隐性基因。 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 父母一方有病，子女有父

2、母一方有病，子女有5050风险风险率；父母双方有病，子女有率；父母双方有病，子女有7575风险率；男女发病机风险率；男女发病机会均等。会均等。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带家系特点：父母只带1 1个致病隐性个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞中基因，患者为纯合子，同胞中25%25%发病，发病，25%25%正常，正常，50%50%为携带者。近亲婚配发病率增高。为携带者。近亲婚配发病率增高。x x连锁隐性遗传连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与正常女性婚配，家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常

3、男性婚配，男性性婚配，男性50%50%是患者，女性是患者，女性50%50%为携带者。为携带者。 x x连锁显性遗传连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，所生子女，50%50%为患者。女性患者病情较轻。为患者。女性患者病情较轻。y y连锁遗传连锁遗传 y y连锁遗传致病基因位于连锁遗传致病基因位于y y染色体上。染色体上。3. 3. 多基因遗传病多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个因的总

4、效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如体的性状。例如2 2型糖尿病、高血压等。型糖尿病、高血压等。4. 4. 线粒体病线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。5. 5. 基因组印记基因组印记 基因根据来源亲代的不同而有不基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。皆来自父源或母源则有不同的表现形式。遗传性疾病的诊断：遗传性疾病的诊断：1 1病史病史2 2母亲妊娠史，孕期用药史及病史

5、母亲妊娠史，孕期用药史及病史3 3家族史家族史4 4体格检查体格检查5 5实验室检查实验室检查 染色体核型分析、生物化染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断学检查、基因诊断一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。咨询。二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生

6、对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。 产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。 三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗l新生儿群体疾病普查。新生儿群体疾病普查。l疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的血生化检查或

7、染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外科治疗。早期诊断，及时的内科、外科治疗。 由各种原因引起的染色体的数目或由各种原因引起的染色体的数目或/ /和结构和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍临床特征临床特征常染色体病共同的特征为常染色体病共同的特征为: :生长发育迟缓；生长发育迟缓；智能发育落后；智能发育落后；多发性先天畸形多发性先天畸形: :内脏畸形、骨胳畸形、特内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变殊面容、皮肤纹理改变染色体畸变类型及特点：染色体畸变类型及特点： 染

8、色体数目异常染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病导致单体病、三体病、多体病 染色体结构异常染色体结构异常 缺失、重复、易位缺失、重复、易位 环状、等臂染色体环状、等臂染色体常染色体病常染色体病 1-221-22号染色体畸变号染色体畸变 常见常见21-21-三体、三体、18-18-三体、三体、13-13-三体三体性染色体病性染色体病 占染色体病总数的占染色体病总数的1/31/3 x x和和y y染色体的缺如或增多染色体的缺如或增多 turnerturner综合征，综合征，klinefelterklinefelter综合征等综合征等在临床上，

9、若患者出现以下情况则需考虑在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查进行染色体核型分析检查: :怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；有多种先天性畸形；有多种先天性畸形；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；性发育异常或不全；性发育异常或不全；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 第第2121号染色体增加了一条，成三条号染色体增加了一条，成三条 新生儿发生率为新生儿发生率为1:6001:6001:10001:1000 我国每年增加患者约我国每年增加患者约20,00020,00

10、0例例 21- 21-三体综合征的原因三体综合征的原因 环境因素影响配子的减数分裂环境因素影响配子的减数分裂 ( (放射线、病毒感染、化学因素放射线、病毒感染、化学因素) ) 高龄产妇高龄产妇 遗传因素；如染色体易位遗传因素；如染色体易位 特殊面容及体征特殊面容及体征 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛 体格发育延迟体格发育延迟 矮小、骨龄落后矮小、骨龄落后 智能发育障碍智能发育障碍 伴发其他畸形，如先心伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病、甲低、白血病根据核型分析分为根据核型分析分为3 3型型 标准型：标准

11、型：4747，xx(xy) xx(xy) 21 21 占占9595 减数分裂使染色体不分离所致减数分裂使染色体不分离所致 易位型：多为罗伯逊易位易位型：多为罗伯逊易位 嵌合体型：嵌合体型： 正常与正常与2121三体细胞株混合，占三体细胞株混合，占2%2%4%4%标准型：标准型： 4747，xyxy，2121对象：对象： 母亲年龄在母亲年龄在3535岁以上岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇 检出

12、染色体平衡易位携带者检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配避免近亲婚配 避免不良的环境因素避免不良的环境因素 孕早期预防感染孕早期预防感染 产前诊断产前诊断 对象：年龄对象：年龄3535岁孕妇、高危胎儿岁孕妇、高危胎儿 方法：方法： 1. 1. 传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析析 2. 2. 母体血清生化检测：母体血清生化检测： afp/free afp/free hcg/e3 hcg/e3 尚无有效的治疗方法尚无有效的治疗方法 预防感染预防感染 加强教育加强教育 伴发畸形者，手术矫正伴发畸形者，手术矫正 遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子

13、在结构遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。疾病。 遗传性代谢病种类繁多，常见有遗传性代谢病种类繁多，常见有400400500500种，单一病种种，单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断谢、酶活性或者进行

14、基因诊断 发病率：我国为发病率：我国为1/11 0001/11 000，北方高于南方，北方高于南方 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 危害：严重的智能发育障碍危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：需早诊断，早治疗可治疾病：需早诊断，早治疗 19341934年挪威医师年挪威医师follingfolling用用feclfecl3 3检查智力障碍小检查智力障碍小儿儿, ,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。 19381938年年follingfolling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升发

15、现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。高。 19471947年年jervisjervis发现正常人肝脏组织的上清液能发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，将苯丙氨酸转变为酪氨酸， pkupku病人肝组织不病人肝组织不能。能。 19531953年德国医师年德国医师bickelbickel首先报道用低首先报道用低phephe奶方治疗奶方治疗pkupku获得成功获得成功 19631963年美国年美国guthrieguthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查筛查 19761976年年leemingleeming发现第一例生物蝶呤合成酶发现第一例生物蝶呤合成酶ptps

16、ptps缺乏缺乏 19831983年美国年美国woowoo克隆了克隆了pkupku的致病基因苯丙氨酸羟化的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酪氨酸 bh4bh4 对羟苯丙酮酸对羟苯丙酮酸 多巴多巴 甲状腺素甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯乳酸苯乳酸 对羟苯乙酸对羟苯乙酸 正羟苯乙酸正羟苯乙酸 对羟苯乳酸对羟苯乳酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 尿黑酸尿黑酸 肾上腺素肾上腺素 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶

17、基因位于第1212 号染色体长臂号染色体长臂2 2区区2-4 2-4 带带 患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率子代发病的概率2525 经典型经典型pkupku 暂时性高苯丙氨酸血症暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(bh4)(bh4)缺乏缺乏 毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉经典型经典型pkupku 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的性的0 04%4% 具有经典型具有经典型pkupku的临床表现的

18、临床表现 尿尿feclfecl3 3、dnphdnph试验强阳性试验强阳性 血血phephe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)暂时型暂时型pku pku 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后生后3 3个月后可出现轻度个月后可出现轻度pkupku的症状的症状 血血phephe浓度在浓度在2 2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。生长及智能发育可正常。 四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（bh4bh4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基氨酸羟化酶的辅基 bh4bh4缺乏症是一种特殊类型的缺乏

19、症是一种特殊类型的pkupku，又称恶性，又称恶性pku.pku. 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 bh4bh4缺乏症临床类似缺乏症临床类似pkupku，易误诊，易误诊 预后比预后比pkupku差，需特殊治疗差，需特殊治疗 尿三氯化铁（尿三氯化铁（feclfecl3 3）试验）试验 2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(dnph)(dnph)试验试验 血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析 pkupku患儿头颅患儿头颅ctct或或mrimri可无异常发现。可无异常发现。 mrimri对脑白质各种病变显示明显优于对脑白质各种病变显示明显优于ctct mrimri的的t1t1加权

20、图像上可显示脑室三角区加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区周围脑组织条形或斑片状高信号区 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部 脑电图脑电图 约约8080病儿有脑电图异常，表现为高峰节病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。律紊乱、灶性棘波等。 智力测定智力测定 评估智能发育程度。评估智能发育程度。 治疗原则治疗原则 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好， 发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织

21、损害无明显改善 phephe是一种必需氨基酸，应保持血是一种必需氨基酸，应保持血phephe浓度在浓度在120120至至360mol/l360mol/l 一经诊断，停止哺乳一经诊断，停止哺乳 给予低苯丙氨酸奶方治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗, ,控制血苯丙氨酸浓控制血苯丙氨酸浓度度 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳然饮食，首选母乳 进食后进食后2 2小时采血小时采血 每次添加天然饮食或更换食谱后每次添加天然饮食或更换食谱后3 3天天, ,复查血复查血苯丙氨酸苯丙氨酸-成份成份 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白质蛋白水解去蛋白水解去phe phe 各种氨基酸组合各种氨基酸组合 15.015.0克克 15.015.0克克 脂肪脂肪 8.08.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.0 68.0克克68.068.0克克维生素维生素 a1,b1,b2,b6,b12,c,d,e,k, a1,b1,b2,b6,b