免疫学异常免疫应答

1、天然生理性抗体：天然生理性抗体：抗肌动蛋白、角蛋白、抗肌动蛋白、角蛋白、DNADNA、胶原、白蛋白、激素等抗体、胶原、白蛋白、激素等抗体自身混合淋巴细胞反应：自身混合淋巴细胞反应：以自身细胞作为以自身细胞作为刺激细胞，刺激自身刺激细胞，刺激自身T T细胞分裂增殖。细胞分裂增殖。作用：作用：维持机体自身稳定，清除变性衰老的维持机体自身稳定，清除变性衰老的组织细胞和分子组织细胞和分子隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放 体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）被称为被称为隐蔽抗原（隐蔽抗

2、原（sequestered antigen）。）。它们在胚胎期被它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活化相应淋巴细胞克蔽抗原可被释放入血，从而激活化相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。隆，产生自身免疫和自身免疫病。自身自身抗原抗原理化、生物、理化、生物、 药物等因素药物等因素抗原结抗原结构改变构改变自身免疫和自身免疫和自身

3、免疫病自身免疫病如：如： IgGIgG变性变性抗变性抗变性IgG抗体抗体（类风湿因子，（类风湿因子，RF)RF)类风湿性关节炎类风湿性关节炎微生物抗原微生物抗原自身抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）相似决定基（或交叉抗原）感染感染激活自身应答激活自身应答损损伤伤4.4.交叉抗原及分子拟态交叉抗原及分子拟态A A型链球菌型链球菌感染感染抗抗 体体保护性抗体保护性抗体抗体与心肌抗体与心肌Ag交叉反应交叉反应风湿热风湿热图：图：A A型溶血性链球菌胞壁与人心肌型溶血性链球菌胞壁与人心肌 间质间质AgAg成分的交叉反应成分的交叉反应风湿热（风湿热（rheumaticfeverrheumaticfev

4、er）是一种常见的反复发作的急是一种常见的反复发作的急性或慢性身性结缔组织炎症，性或慢性身性结缔组织炎症，主要累及心脏、关节、中枢主要累及心脏、关节、中枢神经系统、皮肤和皮下组织。神经系统、皮肤和皮下组织。临床表现以心脏炎和关节炎临床表现以心脏炎和关节炎为主，可伴有发热、毒血症、为主，可伴有发热、毒血症、皮下小结等。皮下小结等。 与人体组织起交叉反应的A组链球菌抗原主要组织相容性复合物：自身免疫病有主要组织相容性复合物：自身免疫病有家族史倾向。家族史倾向。免疫细胞凋亡障碍免疫细胞凋亡障碍免疫应答负调控机制不健全免疫应答负调控机制不健全自身免疫病与自身免疫病与MHC的相关性的相关性疾病疾病 HL

5、A型别型别 相对危险率相对危险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症多发性硬化症 DR2 4.8Graves病病 DR3 3.7重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关类风关 DR4 4.2Fas/FasL表达异常表达异常 * 表达过少表达过少 活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡(AICD)机制障碍机制障碍 自身反应性自身反应性T细胞清除障碍细胞清除障碍 自身免疫病自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞）表达过多（胰岛细胞）

6、CTL通过通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞（如途径杀伤靶细胞（如胰岛胰岛细胞）细胞） 自身免疫病自身免疫病 * 举例：胰岛素依赖型糖尿病举例：胰岛素依赖型糖尿病( IDDM)、多发、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。性硬化、桥本氏甲状腺炎等。AICD机制抑制机制抑制T细胞过度活化细胞过度活化 免疫应答负调控机制不健全免疫应答负调控机制不健全1. 1. 自身免疫病：自身免疫病：因自身免疫应答而产生自因自身免疫应答而产生自身组织损伤或功能障碍，出现临床症状。身组织损伤或功能障碍，出现临床症状。2. 2. 常见病症：常见病症：类风湿性关节炎、系统性红类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、胰岛素依

7、赖型糖尿斑狼疮、重症肌无力、胰岛素依赖型糖尿病、风湿病等。病、风湿病等。患者血液中可测高效价自身抗体和（或）自身组织成患者血液中可测高效价自身抗体和（或）自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞。分起反应的致敏淋巴细胞。自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造成相应组织器官的病理性损伤和功能在组织、细胞，造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。换句话说，患者组织器官损伤的范围取决于自身障碍。换句话说，患者组织器官损伤的范围取决于自身抗体或致敏淋巴细胞所针对的自身抗原分布格局。抗体或致敏淋巴细胞所针对的自身抗原分布格局。在动物实验中可复

8、制出相似的病理模型，并能通过患在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过患者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。除一些病因明了的继发性自免疫性疾病可随原发疾病除一些病因明了的继发性自免疫性疾病可随原发疾病的治愈而消退外，多数原因不明的自身免疫常呈反复发的治愈而消退外，多数原因不明的自身免疫常呈反复发作和慢性迁延。作和慢性迁延。疾病的发生有一定的遗传倾向。疾病的发生有一定的遗传倾向。4.4.自身免疫病的分类自身免疫病的分类按自身抗原分布范围分类：按自身抗原分布范围分类： 器官特异性器官特异性AID:AID:自身抗原自身抗原局限某一特定器官局限某一特定器官 例：例：

9、IDDM（胰岛素依赖型糖尿病）（胰岛素依赖型糖尿病） MS（多发性硬化症）（多发性硬化症） 非器官特异性非器官特异性AID:AID:自身抗原分布于多种器官及结缔组织自身抗原分布于多种器官及结缔组织 例：例：SLE（系统性红斑狼疮）（系统性红斑狼疮） RA（类风湿关节炎）（类风湿关节炎） 抗体引起的免疫损伤：抗体引起的免疫损伤：抗体与可溶性抗原分子形成免疫复合物抗体与可溶性抗原分子形成免疫复合物针对细胞或固定的组织的抗体引起的组织损伤针对细胞或固定的组织的抗体引起的组织损伤致敏淋巴细胞引起的免疫损伤致敏淋巴细胞引起的免疫损伤CD8+杀伤性杀伤性T细胞直接裂解带有细胞直接裂解带有MHC-I类分子与

10、抗类分子与抗原复合物的自身细胞原复合物的自身细胞细胞因子活化单核巨噬细胞引起迟发型超敏反应细胞因子活化单核巨噬细胞引起迟发型超敏反应 AID AID 自自 身身 免免 疫疫 应应 答答 产产 物物 超敏超敏反应反应类型类型 病损特征病损特征 自身免疫自身免疫性溶血性性溶血性贫血贫血 抗红细胞膜蛋白抗红细胞膜蛋白抗体抗体 II 溶血溶血 自身免疫自身免疫性血小板性血小板减少性紫减少性紫癜癜 抗血小板膜蛋白抗血小板膜蛋白 如如gpllb/llla抗体抗体 II 血小板破坏血小板破坏、减少、减少 Graves病病 抗抗TSH受体抗体受体抗体 II 甲状腺细胞甲状腺细胞分泌甲状腺分泌甲状腺素增加素增加

11、 AID AID 自自 身身 免免 疫疫 应应 答答 产产 物物 超敏超敏反应反应类型类型 病损特征病损特征 类风湿关类风湿关节炎节炎 抗变性抗变性lgG抗体（类抗体（类风湿因子），风湿因子）， 抗抗HSP的致敏淋巴的致敏淋巴细胞细胞III 关节腔炎症关节腔炎症 甲状腺依甲状腺依赖型糖尿赖型糖尿病病 抗胰岛抗胰岛细胞的细胞的致敏致敏T细胞细胞 IV 糖尿病糖尿病 实验性变实验性变态反应性态反应性脑脊髓炎脑脊髓炎 抗髓鞘碱性蛋白抗髓鞘碱性蛋白的致敏的致敏T细胞细胞 IV 脑脊髓炎症脑脊髓炎症 实验性变实验性变态反应性态反应性神经炎神经炎 抗外周神经髓鞘抗外周神经髓鞘P2蛋白的致敏蛋白的致敏T细胞

12、细胞 IV 神经炎神经炎 一、概念一、概念二、移植的类型及同种异型移植的免疫应答二、移植的类型及同种异型移植的免疫应答三、移植抗原与移植免疫三、移植抗原与移植免疫四、减小移植排斥的途径四、减小移植排斥的途径1.1.移植：指应用自体或异体的正常细胞、组织或移植：指应用自体或异体的正常细胞、组织或器官，置换病变或丧失功能的细胞、组织或器器官，置换病变或丧失功能的细胞、组织或器官，以维持或重建机体生理功能的一类治疗方官，以维持或重建机体生理功能的一类治疗方法；包括细胞移植法；包括细胞移植( (如干细胞移植如干细胞移植) ) 、 组织移组织移植植( (如植皮如植皮) )及器官移植及器官移植( (如肾移

13、植如肾移植) )。移植物移植物(graft)(graft)：供者供者(donor):(donor):被移植的细胞、组织或器官。被移植的细胞、组织或器官。提供移植物的个体。提供移植物的个体。受者受者(recipient):(recipient):接受移植物的个体。接受移植物的个体。2.2.移植免疫：不同个体之间的移植常由于供体和移植免疫：不同个体之间的移植常由于供体和受体遗传背景的差异，可以相互作为抗原刺激受体遗传背景的差异，可以相互作为抗原刺激对方产生免疫应答。对方产生免疫应答。3.3.移植排斥：指移植后移植排斥：指移植后, , 受者免疫系统识别移植受者免疫系统识别移植抗原后产生免疫应答，进而

14、破坏移植物的过程抗原后产生免疫应答，进而破坏移植物的过程; ;或者移植物中免疫细胞或者移植物中免疫细胞( (来源于供者来源于供者) )针对受者针对受者组织抗原发生免疫应答组织抗原发生免疫应答, ,导致受者组织损伤。导致受者组织损伤。(一一) 移植的类型移植的类型(二二) 同种异型移植的免疫应答同种异型移植的免疫应答(三三) 排斥反应的类型排斥反应的类型( (一一) )移植的类型移植的类型* *据移植物的来源及遗传背景不同，分为据移植物的来源及遗传背景不同，分为4 4类：类：1 1、自体移植：、自体移植：移植物取自受者自身移植物取自受者自身（不排斥（不排斥） 如：烧伤病人：如：烧伤病人：大腿皮肤

15、大腿皮肤移植到移植到面部面部 2 2、同种同基因移植：、同种同基因移植：一般不会发生排斥反应一般不会发生排斥反应如：同卵孪生子（遗传结构相同）如：同卵孪生子（遗传结构相同） 近交系动物（遗传结构近似）近交系动物（遗传结构近似）3 3、同种异基因移植：、同种异基因移植：即同种异体移植即同种异体移植同种内遗传基因不同的个体间的移植同种内遗传基因不同的个体间的移植临床移植大多属此类型临床移植大多属此类型常出现排斥反应：常出现排斥反应： 强弱取决于供受者遗传背景的差异程度。强弱取决于供受者遗传背景的差异程度。4 4、异种移植：、异种移植：不同种属个体间的移植不同种属个体间的移植 猪猪的组织器官的组织器

16、官 人人的移植的移植 器官来源易得，但产生严重的排斥反应器官来源易得，但产生严重的排斥反应* 根据移植物在受者体内所植部位不同根据移植物在受者体内所植部位不同,又可分又可分为原位移植和异位移植两类为原位移植和异位移植两类 移植排斥移植排斥免疫应答免疫应答 自体移植自体移植 no rejection同种同基因移植同种同基因移植同种异体移植同种异体移植rejection异种移植异种移植移植排斥具有区分移植排斥具有区分“自己自己”与与“非己非己”的的特性。特性。 移植排斥具有免疫记忆性。移植排斥具有免疫记忆性。 移植排斥的免疫记忆特性是针对供者同种移植排斥的免疫记忆特性是针对供者同种异型抗原特异性的

17、。异型抗原特异性的。 移植排斥主要是移植排斥主要是T细胞介导的。细胞介导的。 1. 宿主对移植物反应宿主对移植物反应超急性排斥超急性排斥急性排斥急性排斥慢性排斥慢性排斥2. 移植物对宿主反应移植物对宿主反应(一一) 移植抗原移植抗原(二二) 移植排斥反应发生的机制移植排斥反应发生的机制 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原MHCMHC分子分子同种异基因移植排斥反应的靶抗原同种异基因移植排斥反应的靶抗原主要是表达于移植物细胞表面的主要是表达于移植物细胞表面的MHCMHC分子分子排斥：快、强烈排斥：快、强烈(一一) 移植抗原移植抗原 次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mHSmHS） 血型抗原

18、（血型抗原（ABOABO血型）血型）反应弱反应弱移植排斥本质为免疫排斥移植排斥本质为免疫排斥免疫应答免疫应答宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGRHVGR） HVGD HVGD移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHRGVHR） GVHD GVHD* * 正常免疫应答（识别）正常免疫应答（识别）肽肽TCRMHC此时此时MHC作为抗原提呈分子作为抗原提呈分子(一一) MHC配型配型(二二) 诱导对移植物的免疫耐受诱导对移植物的免疫耐受(三三) 免疫抑制药物免疫抑制药物lABO血型必须符合：减少超急性移植排斥血型必须符合：减少超急性移植排斥反应反应lHLA配型的规律配型的规律:lHLA复合

19、体至少包括复合体至少包括4个与移植有关的基因个与移植有关的基因区（或位点），即区（或位点），即HLA-A， HLA-B, HLA-C, HLA-D, 其中其中 HLA-D区又分为区又分为HLA-DR， HLA-DP， HLA-DQ等亚区。等亚区。关于移植物的存活与HLA配型的关系,目前公认的规律是:1、供者与受者在、供者与受者在HLA-AHLA-A和和HLA-BHLA-B相配相配的位点数越的位点数越 多（多（4个中个中4个或个或3个），移植物存活率越高，个），移植物存活率越高， 尤其是移植手术后的第一年。尤其是移植手术后的第一年。2、HLA-DRHLA-DR的相配尤其重要的相配尤其重要。如果如

20、果HLA-DR相相配，配，HLA-DQ也多能相配（它们之间有很强的也多能相配（它们之间有很强的 连锁不平衡）连锁不平衡） 受者的受者的HLA-DRHLA-DR类型类型对移植物存活影响较大，对移植物存活影响较大， 因为因为HLA-DRHLA-DR是免疫应答基因是免疫应答基因,其基因编码分其基因编码分 子在诱导子在诱导T细胞应答中十分重要。细胞应答中十分重要。组织配型组织配型(MLR) (二二) 诱导对移植物的免疫耐受诱导对移植物的免疫耐受( (是控制移植排斥的最理想方法是控制移植排斥的最理想方法) )免疫耐受免疫耐受： 具有特异性，只涉及与移植排斥有关的淋巴具有特异性，只涉及与移植排斥有关的淋巴

21、 细胞，而其它淋巴细胞功能仍正常。细胞，而其它淋巴细胞功能仍正常。 免疫抑制剂免疫抑制剂： 非特异性，长期应用，有引起致死性感染和肿非特异性，长期应用，有引起致死性感染和肿 瘤的危险。瘤的危险。 移植前输供者血或供体骨髓移植前输供者血或供体骨髓 胸腺内注射供者抗原胸腺内注射供者抗原 T细胞疫苗细胞疫苗 移植物的预处理移植物的预处理 免疫隔离免疫隔离诱导免疫耐受诱导免疫耐受目前正处于临床前或临床试验阶段的目前正处于临床前或临床试验阶段的诱导耐受的方案有诱导耐受的方案有：1、给受者输入大剂量的根据供者给受者输入大剂量的根据供者MHCMHC分子多态区分子多态区 顺序合成的多肽或供者可溶性顺序合成的多

22、肽或供者可溶性MHCMHC分子，以诱分子，以诱 导特异性导特异性T T细胞凋亡或耐受细胞凋亡或耐受。2、给受者输入大剂量的可溶性给受者输入大剂量的可溶性CTLA-4CTLA-4，以阻断，以阻断 移植物细胞的移植物细胞的B7B7分子与受者分子与受者T T细胞的细胞的CD28CD28分子分子 结合，诱导结合，诱导T T细胞无能。细胞无能。非特异性非特异性特异性免疫抑制药物特异性免疫抑制药物一、肿瘤抗原一、肿瘤抗原二、机体抗肿瘤的免疫机制二、机体抗肿瘤的免疫机制三、肿瘤免疫逃避机制三、肿瘤免疫逃避机制四、肿瘤免疫治疗的策略四、肿瘤免疫治疗的策略(一一)概念概念：细胞癌变过程中出现的新抗原及过细胞癌变

23、过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。度表达的抗原物质的总称。(二二)、分类：、分类：1. 据肿瘤抗原的特异性分：据肿瘤抗原的特异性分：(1)肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)概念概念：肿瘤细胞特有的或肿瘤细胞特有的或只存在只存在于某种肿瘤于某种肿瘤细胞而细胞而不存在于不存在于正常细胞的新抗原。正常细胞的新抗原。 (2) 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen ,TAA)概念概念:指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其它组织细胞上也存在的抗原，只是其它组织细胞上也存在的抗原

24、，只是其含量在细胞癌变时明显增高其含量在细胞癌变时明显增高（只有（只有量的变化而无严格的肿瘤特异性）量的变化而无严格的肿瘤特异性）病毒抗原病毒抗原胚胎抗原：癌胚抗原、甲胎蛋白胚胎抗原：癌胚抗原、甲胎蛋白组织特异性抗原组织特异性抗原自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原：称为病毒：称为病毒TAA 病毒病毒DNA或或RNA整合到宿主基因组整合到宿主基因组DNA中中细胞恶变细胞恶变/表表达突变基因产物。达突变基因产物。 EBV鼻咽癌、鼻咽癌、B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤HPV(16、18、31、33型型)宫颈癌宫颈癌HBV/HCV原发性肝癌原发性肝癌HTLV-1成人成人T细胞白血

25、病细胞白血病特点特点： 特异性低特异性低: :同一病毒诱导不同类型肿瘤表达相同抗原同一病毒诱导不同类型肿瘤表达相同抗原 抗原性较强；抗原性较强； 有病毒特异性，无肿瘤特异性；有病毒特异性，无肿瘤特异性； 由病毒基因编码由病毒基因编码，又不同于病毒本身的抗原。，又不同于病毒本身的抗原。概念：胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或含量极微；但当含量极微；但当细胞癌变时细胞癌变时，胚胎抗原编码，胚胎抗原编码基因脱阻遏而活化，此类抗原可重新合成，基因脱阻遏而活化，此类抗原可重新合成，含量明显增高含量明

26、显增高。 特点特点：为胚胎期正常成分，机体已对其形成：为胚胎期正常成分，机体已对其形成免疫耐受。免疫耐受。胚胎抗原：胚胎抗原：分类：分类：分泌性胚胎抗原分泌性胚胎抗原：由瘤细胞产生、释放由瘤细胞产生、释放甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)肝细胞癌变时产生肝细胞癌变时产生原发性肝癌原发性肝癌：5001000g/L 正常成人血清正常成人血清：410g/L 测测AFPAFP，辅助诊断原发性肝癌，辅助诊断原发性肝癌测测CEACEA，辅助诊断直肠结肠癌，辅助诊断直肠结肠癌膜性胚胎抗原膜性胚胎抗原：结合于癌细胞表面结合于癌细胞表面癌胚抗原癌胚抗原(CEA):正常正常20g/L 又称分化抗原，是正常细胞抗原，不具免

27、疫原性。可依据其进行肿瘤诊断。自发性肿瘤的抗原：自发性肿瘤的抗原： 自发性肿瘤指一些无明确诱发因素的自发性肿瘤指一些无明确诱发因素的肿瘤，肿瘤，人类肿瘤大多数属于此类人类肿瘤大多数属于此类。 有些类似于化学因素诱发的肿瘤抗原有些类似于化学因素诱发的肿瘤抗原 有些类似于病毒诱发的肿瘤抗原有些类似于病毒诱发的肿瘤抗原 一、免疫监视学说一、免疫监视学说 正常机体每天都有大量细胞处于分裂之中，因此，都有发生突变并产生有恶性表型的瘤细胞的可能，但事实上一般都不会发生肿瘤。对此 Burnet 在 1967 年提出免疫监视学说免疫监视学说（ immune surveillance ），该学说认为机体免疫系统

28、通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。 二、机体抗肿瘤的免疫效应机制二、机体抗肿瘤的免疫效应机制 （一）激活补体系统溶解肿瘤细胞（一）激活补体系统溶解肿瘤细胞 细胞毒性抗体（IgM）和某些IgG亚类（IgG1、IgG3）与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。 （二）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（二）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。 （三）抗体的调理作用（三）抗体的调理作用 吞噬细胞可通过其表面

29、Fc受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，具有这种调理作用的抗体是IgG类。 （四）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体（四）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长，其抗体可通过封闭转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。 （五）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失（五）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失 抗体与肿瘤细胞膜抗原结合后，可修饰其表面结构，使肿瘤细胞粘附特性发生改变甚至丧失，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。1.T1.T细胞细胞 T T细胞应答在机体抗肿瘤效应机制中起主要作用。对肿瘤细胞细胞应答在机体抗肿瘤效应机制中起主要作用。对肿瘤细胞应答的应答的T

30、T细胞主要有两大亚群：细胞主要有两大亚群： MHCMHC类分子限制的类分子限制的CD4+CD4+辅助性辅助性T T细胞细胞（THTH）由于由于大多数肿瘤细胞缺乏大多数肿瘤细胞缺乏MHCMHC类分子类分子表达，表达，CD4+THCD4+TH细胞主细胞主要要识别经抗原递呈细胞（识别经抗原递呈细胞（APCAPC）摄取、处理后的肿瘤抗原多）摄取、处理后的肿瘤抗原多肽肽，后者与，后者与MHCMHC类分子结合后转移至细胞表面而递呈给类分子结合后转移至细胞表面而递呈给T T细胞，细胞，CD4+TCD4+T细胞活化后释放大量细胞因子促进细胞活化后释放大量细胞因子促进CD8+TCD8+T细胞细胞（TcTc细胞）

31、、巨噬细胞和细胞）、巨噬细胞和B B细胞的活性，增强抗瘤效应；另细胞的活性，增强抗瘤效应；另外，外，APCAPC可产生有直接效应作用的细胞因子如可产生有直接效应作用的细胞因子如TNFTNF等杀伤瘤等杀伤瘤细胞。细胞。 MHC MHCI I类分子限制的类分子限制的CD8+CD8+细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞（CTLCTL）具有直接杀伤肿瘤靶细胞的作用。具有直接杀伤肿瘤靶细胞的作用。CD8+TCD8+T细胞的前体细胞在细胞的前体细胞在识识别肿瘤细胞表面别肿瘤细胞表面 MHCMHCI I类分子上的肿瘤抗原多肽类分子上的肿瘤抗原多肽后，在后，在CD4+TCD4+T细胞分泌的细胞因子协同作用下分化成为

32、有杀伤效应细胞分泌的细胞因子协同作用下分化成为有杀伤效应的的CD8+CTLCD8+CTL。CD8+CTLCD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制有二：杀伤肿瘤细胞的机制有二：一是通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在一是通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在THTH细胞的辅助下活化后细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞直接杀伤肿瘤细胞；二是活化的二是活化的CTLCTL可可分泌淋巴因子分泌淋巴因子干扰素、淋巴毒素等间接杀干扰素、淋巴毒素等间接杀伤肿瘤细胞伤肿瘤细胞。 2.NK2.NK细胞细胞 NK细胞是细胞免疫中的非特异性非特异性成分，它不需预先致敏就能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性

33、和无肿瘤特异性和MHCMHC限制性限制性，并且先于T细胞发挥作用，因此NK细胞是一类在肿瘤早期早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。NK细胞的杀瘤机制是它借其表面受体识别易感肿瘤细胞表面的靶结构，并与之结合，直接杀伤之直接杀伤之，或通过释放自然杀伤通过释放自然杀伤细胞因子（细胞因子（natural killer cell factor natural killer cell factor ，NKCFNKCF）等可溶）等可溶性介质，溶解瘤细胞性介质，溶解瘤细胞。 自然细胞毒细胞（natural cytotoxic cell，NC）是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不

34、同的抗肿瘤效应细胞，在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。 3.3.巨噬细胞巨噬细胞 巨噬细胞在抗肿瘤效应中起重要作用。巨噬细胞的抗瘤机制有： （1）作为作为APCAPC将肿瘤抗原多肽递呈给T细胞。 （2）活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶细胞酶直释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞接杀伤肿瘤细胞。 （3）巨噬细胞表面有Fc受体，可通过特异性抗体介异特异性抗体介异ADCCADCC效应效应杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞。 （4）活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等细胞毒因子间接杀伤肿瘤细胞细胞毒因子间接杀伤肿瘤细胞。 综上所述，免疫监视的效应机制很复杂

35、，目前尚不完全清楚，一一般认为般认为T T细胞主要作用于抗原性较强的肿瘤，尤其是病毒诱发细胞主要作用于抗原性较强的肿瘤，尤其是病毒诱发的肿瘤；的肿瘤；NKNK细胞和巨噬细胞处于抗肿瘤的第一道防线细胞和巨噬细胞处于抗肿瘤的第一道防线(一一) 肿瘤细胞方面：肿瘤细胞方面：v肿瘤细胞的抗原性弱及抗原调变肿瘤细胞的抗原性弱及抗原调变 vMHC 分子表达异常分子表达异常 v肿瘤细胞缺乏必要的协同刺激信号肿瘤细胞缺乏必要的协同刺激信号v瘤细胞导致的免疫抑制瘤细胞导致的免疫抑制 (二二) 宿主方面：宿主方面： 免疫功能低下、耐受、缺陷、失调免疫功能低下、耐受、缺陷、失调一、非特异性免疫治疗 非特异性免疫治疗

36、是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。例如卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖、干扰素、胸腺索及一些细胞因子如 IL-2 等在肿瘤治疗上均有应用。 二、主动免疫治疗 主动免疫治疗要求机体免疫系统功能健全。方法是给机体输入具有抗原性的瘤苗（ tumor vaccine ）刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤。该法对于手术后消除微小的转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果。三、被动免疫治疗 肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。一、概述一、概述 二、先

37、天性免疫缺陷二、先天性免疫缺陷三、获得性免疫缺陷综合症三、获得性免疫缺陷综合症免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiency disease，IDD) 免疫系统免疫系统中任何一个环节或其组分的中任何一个环节或其组分的缺缺失或功能不全失或功能不全所致所致免疫功能障碍免疫功能障碍而引起而引起的的疾病，疾病，其涉及免疫细胞、免疫分子或其涉及免疫细胞、免疫分子或信号转导的缺陷信号转导的缺陷。一、概述一、概述v IDD的概念的概念vIDD 分类分类按其发病原因可分为：按其发病原因可分为： 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(先天性先天性) 继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病 (获得性获得性)按累积的

38、免疫成分可分为按累积的免疫成分可分为： 体液免疫缺陷体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷联合免疫缺陷 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 补体缺陷补体缺陷vIDD 共同特点共同特点 尤见尤见T T细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 白血病、淋巴瘤多见白血病、淋巴瘤多见 易感染：易感染：感染性质与缺陷类型有关感染性质与缺陷类型有关 体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷：化脓性感染体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷：化脓性感染 细胞免疫缺陷：胞内寄生病原体感染细胞免疫缺陷：胞内寄生病原体感染最主要和常见表现，主要死因最主要和常见表现，主要死因 易患恶性肿瘤：易患恶性肿瘤：机会性感染较机会性感染较常见，感染部位以常见

39、，感染部位以呼吸道多见呼吸道多见 发病年龄：发病年龄： 原发性免疫缺陷病多从婴儿开始原发性免疫缺陷病多从婴儿开始 病龄越小越严重，越难治疗病龄越小越严重，越难治疗 多伴自身免疫病：多伴自身免疫病：如如系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）类风湿性关节炎又称类风湿类风湿性关节炎又称类风湿(RA)， 多系统受累且临床表现多样多系统受累且临床表现多样 遗传倾向遗传倾向二、二、 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease， PIDD） 体液免疫缺陷体液免疫缺陷(50%) 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷(18%) 联合免疫缺陷联合免疫缺陷(20%) 免

40、疫系统免疫系统先天性先天性( (多为遗传多为遗传) )发育缺陷。发育缺陷。病因病因分类及发生率分类及发生率:特异性免疫缺陷特异性免疫缺陷非特异性免疫缺陷非特异性免疫缺陷吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷(10%) 补体缺陷补体缺陷(2%)1. 抗体减少或缺乏抗体减少或缺乏 B细胞发育受阻、辅助性细胞发育受阻、辅助性T细胞功能障碍、细胞功能障碍、APC功能不全功能不全2. 补体组分的缺乏补体组分的缺乏 性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia，XLA） ( (最常见最常见的的PIDDPIDD及先天性及先天性B B细胞免疫缺陷病细胞免疫缺陷病) )原

41、发性原发性B B细胞细胞缺陷病缺陷病遗传特征：遗传特征：X连锁隐性遗传连锁隐性遗传，男性发病男性发病发病机理发病机理: : BrutonBruton酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（BtkBtk）基因缺陷）基因缺陷 前前B B细胞细胞 成熟成熟B B细胞细胞信号传导障碍信号传导障碍前前B细胞因细胞因Btk缺陷，不能转导信号，使缺陷，不能转导信号，使B细胞发育停止细胞发育停止免疫学特征：免疫学特征： 外周血外周血B B细胞很少或缺失细胞很少或缺失 血清中各血清中各IgIg水平很低或测不出水平很低或测不出( (IgG2g/L) T T细胞数目和功能基本正常细胞数目和功能基本正常 出生后（出生后（6 69 9

42、个月）反复化脓性感染个月）反复化脓性感染 免疫治疗：免疫治疗： IgIg制剂制剂 * *成人血清成人血清IgG6g/LIgG6g/L为低丙球蛋白血症为低丙球蛋白血症 2g/L2g/L为无丙球蛋白血症为无丙球蛋白血症选择性选择性IgAIgA缺陷缺陷 选择性选择性IgAIgA缺陷缺陷是最常见选择性是最常见选择性IgIg缺陷缺陷 遗传特征：遗传特征：不明，部分为不明，部分为常染色体常染色体隐隐性遗传性遗传(AR) (AR) 发病机理发病机理: : 缺陷基因不明缺陷基因不明 免疫学特征：免疫学特征： IgAIgA水平水平50mg/L,50mg/L,而而IgMIgM和和IgGIgG水平正常水平正常; ;

43、 细胞免疫功能正常细胞免疫功能正常; ; 临床症状多不明显，或仅表现为呼吸道、消化临床症状多不明显，或仅表现为呼吸道、消化道、泌尿道感染，少数发生严重感染，可伴自身道、泌尿道感染，少数发生严重感染，可伴自身免疫（如免疫（如RARA、SLESLE等）或超敏反应（如过敏性鼻等）或超敏反应（如过敏性鼻炎）。炎）。1. T细胞免疫缺陷：易发生病毒、真菌、细胞免疫缺陷：易发生病毒、真菌、胞内寄生菌和寄生虫的感染胞内寄生菌和寄生虫的感染2. 吞噬细胞功能缺陷：慢性肉芽肿病、白吞噬细胞功能缺陷：慢性肉芽肿病、白细胞粘附缺陷细胞粘附缺陷DigeogeDigeoge综合征综合征( (先天性胸腺发育不全先天性胸腺

44、发育不全) ) 原发性原发性T T细胞细胞缺陷病缺陷病发病机理发病机理: : T T细胞发育障碍细胞发育障碍，外周血，外周血T T细胞明显减少细胞明显减少, ,细胞细胞免疫和免疫和T T细胞依赖的抗体产生缺陷细胞依赖的抗体产生缺陷, , 易患胞内寄生菌、病毒、真菌感染，自身免易患胞内寄生菌、病毒、真菌感染，自身免 疫病，恶性肿瘤。疫病，恶性肿瘤。（1）怀孕早期，胸腺上皮细胞发育不完全，导致T细胞发育障碍（2）细胞免疫和T细胞依赖的抗体产生缺陷免疫学特征：免疫学特征：治疗：治疗：胚胎胸腺移植治疗该病有效胚胎胸腺移植治疗该病有效吞吞 噬噬 细细 胞胞 缺缺 陷陷名名 称称 功能缺陷功能缺陷 受损细

45、胞受损细胞 遗传与其他遗传与其他慢慢 性性 肉肉芽芽 肿肿 病病Chediak-Higashi综合征综合征免疫学特征免疫学特征T、B正常（数量与功能），吞噬功能正常（数量与功能），吞噬功能 白细胞粘白细胞粘附缺陷附缺陷影响影响B和和T细胞的数量和功能细胞的数量和功能病人免疫功能低下，易感病人免疫功能低下，易感如：重症联合免疫缺陷病如：重症联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（SCIDSCID） 1.1.性连锁严重联合免疫缺陷病（性连锁严重联合免疫缺陷病（XSCIDXSCID） 联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病发病机理发病机理: : X X染色体染色体IL-2IL-2受体受体 链基因

46、突变链基因突变 遗传特征：遗传特征：性染色体遗传缺陷性染色体遗传缺陷（占占SCID50%SCID50%） 免疫学特征：免疫学特征： 外周血外周血T T细胞和细胞和NKNK细胞减少，细胞减少，B B细胞数量正常但细胞数量正常但 功能缺陷功能缺陷2. ADA2. ADA和和PNPPNP缺陷引起的缺陷引起的SCID SCID 遗传特征遗传特征: :常染色体遗传缺陷常染色体遗传缺陷 发病机理发病机理: : ADAADA或或PNPPNP基因缺陷基因缺陷dATPdATP或或dGTPdGTP蓄积蓄积早期早期T T和和B B细胞发育停滞于细胞发育停滞于pro-T/pro-B pro-T/pro-B 免疫学特征

47、：免疫学特征： T T细胞和细胞和B B细胞缺陷细胞缺陷3. MHC3. MHC类分子缺陷的类分子缺陷的SCID SCID 发病机理发病机理: : 类基因转化活化因子类基因转化活化因子(CTA)(CTA)基因缺陷基因缺陷MHCMHC类基因转录与表类基因转录与表达缺陷达缺陷影响影响CD4+TCD4+T细胞对抗原肽的特异性细胞对抗原肽的特异性识别识别 免疫学特征：免疫学特征：细胞免疫功能严重受损细胞免疫功能严重受损, ,但但T T细胞数目正常；对细胞数目正常；对TD-AgTD-Ag的抗体应答的抗体应答缺陷缺陷,Ig,Ig水平水平; ;对各种微生物的易感性对各种微生物的易感性三、三、 继发性免疫缺陷

48、性疾病继发性免疫缺陷性疾病(SIDD)(SIDD)继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病使用某些药物后产生的免疫缺陷病 营养不良营养不良：最常见原因：最常见原因 感染感染：病毒：病毒(HIV(HIV、麻疹、麻疹V V等等) )、结核菌、原虫和蠕虫、结核菌、原虫和蠕虫 药物药物：放：放/ /化疗、免疫抑制剂化疗、免疫抑制剂 恶性肿瘤恶性肿瘤：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病 其它其它：消化系统、代谢性和内分泌性疾病、衰老、：消化系统、代谢性和内分泌性疾病、衰老、 烧伤、创伤等。烧伤、创伤等。病因

49、：病因： 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征 （Acquired Immunodeficiency Syndrome ，AIDS） 流行情况流行情况 世界范围世界范围 1981年年5月月第一例，年底共第一例，年底共152人人 1999年年50，000，000人人 至至1999年底死亡人数年底死亡人数16，000，000人人 l1982年，艾滋病病毒随血液制品传入中国；l 1983年1985年，带有艾滋病病毒的血液制品感染4 例 中国血友病病人；l 1985年，一名美籍阿根廷艾滋病人来华旅游，死于北京；l 从国外输入到在国内的播散（19891994年）l 高速增长（19952000年） 1.传染源传染源：HIVHIV感染者（患者或携带者）感染者（患者或携带者） 2.传播方式传播方式 性接触性接触：同性、异性：同性、异性 血液传播血液传播： 输血或血制品（血清白蛋白、免疫输血或血制品（血清白蛋白、免疫球蛋白、凝血因