渗透泵控释制剂的研究进展学习教案

1、会计学1渗透渗透(shntu)泵控释制剂的研究进展泵控释制剂的研究进展第一页，共35页。 治疗(zhlio)指数小的药物通常需控速给药，而为此设计的各种输液装置具有费用高、使用不便等缺点，因此控释制剂的研制成为药剂学的重要课题。控释制剂需在特定的时间内按特定的速率释放一定量的药物。通过扩散控释屏障(如骨架释药系统)给药，虽灵活可靠，但最大释药速度为每小时0.2ug/cm，故应用受到了限制。而以渗透压为释药动力的渗透泵，速率可比扩散释药高几个数量级，较骨架系统的恒释特征更明显，是最理想的控释制剂。渗透渗透(shntu)(shntu)泵控释制剂的研究进展泵控释制剂的研究进展第1页/共34页第二页，

2、共35页。渗透渗透(shntu)(shntu)泵控释制剂的研究进展泵控释制剂的研究进展含义：利用渗透含义：利用渗透(shntu)泵技术制成的控释制剂，它是利用体系与环境渗透泵技术制成的控释制剂，它是利用体系与环境渗透(shntu) 压差产生恒速释药原理而设计的一类制剂。压差产生恒速释药原理而设计的一类制剂。应用渗透应用渗透(shntu)原理设计的体系：原理设计的体系： （1）口服：大多为渗透）口服：大多为渗透(shntu)泵片泵片 （2）非口服：渗透）非口服：渗透(shntu)泵栓、微型泵、电渗透泵栓、微型泵、电渗透(shntu)控制阀渗透控制阀渗透(shntu)泵、渗泵、渗 透泵膜、眼用渗透

3、透泵膜、眼用渗透(shntu)泵泵第2页/共34页第三页，共35页。孔中流出。孔中流出。第3页/共34页第四页，共35页。渗透渗透(shntu)(shntu)泵控释制剂的研究进展泵控释制剂的研究进展特点：（特点：（1）渗透压为释放动力）渗透压为释放动力(dngl) （2）零级释放动力）零级释放动力(dngl)学特征学特征 （3）释药行为不受介质环境）释药行为不受介质环境pH值、值、 胃肠蠕动和食物等因素的影响胃肠蠕动和食物等因素的影响 （4）体内外释药相关性较好等）体内外释药相关性较好等目前已成为国内外研究开发的热点。目前已成为国内外研究开发的热点。既使胃肠道内容(nirng)物及黏液包裹了体

4、系表面，药物仍能同样释放通过体外溶出度实验可预测体内释药速率控释制剂第4页/共34页第五页，共35页。渗透渗透(shntu)(shntu)泵控释制剂的发展过程泵控释制剂的发展过程最早出现最早出现(chxin)：Rose- Nelson型渗透泵型渗透泵奠定基础奠定基础(jch)：Higuchi-Theeuwes型渗透泵片型渗透泵片走向工业化生产和临床实际应用：初级单室渗透泵走向工业化生产和临床实际应用：初级单室渗透泵第5页/共34页第六页，共35页。水室水室药室药室盐室盐室（渗透活性物质）（渗透活性物质）释药孔释药孔弹性隔膜弹性隔膜不透性刚性膜不透性刚性膜半透性刚性膜半透性刚性膜Rose-Nel

5、son 型渗透型渗透(shntu)泵模式图泵模式图第6页/共34页第七页，共35页。Rose-nelson osmotic pump 第7页/共34页第八页，共35页。半透性刚性膜半透性刚性膜释药孔释药孔渗透活性物质渗透活性物质（盐室）（盐室）药室药室不透性弹性隔膜不透性弹性隔膜Higuchi-Theeuwes型渗透型渗透(shntu)泵片模式图泵片模式图第8页/共34页第九页，共35页。Higuchi-theeuwes osmotic pump 第9页/共34页第十页，共35页。渗透活性物质（药室）渗透活性物质（药室）半透膜半透膜释药孔释药孔初级初级(chj)单室渗透泵片模式图单室渗透泵片模

6、式图第10页/共34页第十一页，共35页。Elementary osmotic pump 第11页/共34页第十二页，共35页。影响影响(yngxing)渗透泵释放药物的因素渗透泵释放药物的因素q半透膜材料的性质(xngzh)q渗透活性物质q释药孔q半透膜的厚度q渗透泵的表面积WVTR（膜对水蒸气的透过速率(sl)）大，渗透泵吸水速率(sl)大，释药快用量多少决定零级释放时间的长短，要求系统内渗透压比胃肠道体液的渗透压大67倍孔径大小是产品成功的关键。孔径太小，药液排不出去，孔径太大，则无法控释，通常为100 300um与体系零级释药速率成正比过薄，影响膜的坚固度，过厚，释药速率达不到要求第1

7、2页/共34页第十三页，共35页。渗透渗透(shntu)泵控释制剂的制备工艺泵控释制剂的制备工艺 成膜材料的选择成膜材料的选择(xunz) 渗透活性物质的选择渗透活性物质的选择(xunz) 释药孔径的设计释药孔径的设计第13页/共34页第十四页，共35页。渗透渗透(shntu)泵控释制剂的制备工艺泵控释制剂的制备工艺成膜材料成膜材料(cilio)成膜材料(cilio)增塑剂致孔剂主要是多元醇类及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海绵状的膜结构，药物溶液和水分子均可以通过膜孔上的微孔。在一定程度上增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化。调节衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所

8、产生的较大的渗透压，保证用药的安全性。最常用的是醋酸纤维素，醋酸纤维素的乙酰化率决定其对水的渗透性第14页/共34页第十五页，共35页。成膜材料成膜材料(cilio)的选的选择择成膜材料：醋酸纤维素（最常用）、乙基纤维素、成膜材料：醋酸纤维素（最常用）、乙基纤维素、 聚氯乙烯聚氯乙烯(y x)、 聚碳酸酯、乙烯聚碳酸酯、乙烯(y x)醇醇-乙烯乙烯(y x)基乙酸酯、乙烯基乙酸酯、乙烯(y x)-丙烯聚合物等丙烯聚合物等增塑剂：增塑剂：邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯 磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等致孔剂：多元醇及其衍生

9、物或水溶性高分子材料致孔剂：多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料 如如PEG400、PEG600 、PEG1000、PEG1500 、羟丙基甲、羟丙基甲 基纤维素、聚乙烯醇基纤维素、聚乙烯醇(j y x chn)、尿素等、尿素等第15页/共34页第十六页，共35页。渗透活性物质渗透活性物质(wzh)的选择的选择渗透活性物质渗透活性物质(wzh)： 又称渗透促进剂，是指能够产生渗透压的物质又称渗透促进剂，是指能够产生渗透压的物质(wzh)。促渗透剂促渗透(shntu)聚合物适用于初级渗透泵适用于多室渗透泵第16页/共34页第十七页，共35页。渗透渗透(shntu)活性物质的选择活性物质的选择主要用

10、于初级渗透主要用于初级渗透(shntu)泵控释制剂：泵控释制剂： 氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、硫酸钾、氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、硫酸钾、 甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等主要用于多室渗透泵控释活性物质：主要用于多室渗透泵控释活性物质： 分子量为分子量为30005000000的聚羟基的聚羟基(qingj)甲基丙烯酸烷烃酯，甲基丙烯酸烷烃酯， 分子量为分子量为10000 360000的聚乙烯吡咯烷酮的聚乙烯吡咯烷酮 分子量为分子量为80000 200000的的Goodrite聚丙烯酸聚丙烯酸 分子量为分子量为100000 5000000以上的以上的Poly

11、ox聚环氧乙烷聚合物聚环氧乙烷聚合物 第17页/共34页第十八页，共35页。释药孔径释药孔径(kngjng)的设计的设计小得可以控制药物的释放小得可以控制药物的释放大得足以防止药片内的压力增加大得足以防止药片内的压力增加释药孔径的要求释药孔径的要求机械钻孔机械钻孔激光打孔激光打孔采用改进的冲头采用改进的冲头包衣膜内加入致孔剂包衣膜内加入致孔剂释药孔的形成释药孔的形成第18页/共34页第十九页，共35页。口服渗透泵制剂口服渗透泵制剂(zhj)的制备工艺的制备工艺渗透渗透(shntu)泵泵单室渗透(shntu)泵双室渗透泵拟渗透泵制备工艺：制备工艺： 用一种生物相容性的聚合物（醋酸纤维素）将渗透活

12、性药物（氯化钾）或非渗透性活性药物（吲哚美辛）与渗透活性物质（氯化钠）的混合物核心贮库加以包衣，形成一半透性膜，在膜上钻一适宜的孔即成。水溶性较好的药物难溶于水的药物第19页/共34页第二十页，共35页。口服渗透口服渗透(shntu)泵制剂的制备泵制剂的制备工艺工艺初级初级(chj)单室渗透泵制剂单室渗透泵制剂普通普通(ptng)薄膜包衣片薄膜包衣片制备工艺类似制备工艺类似制备工艺：制备工艺： 将药物与粘合剂、填充剂、渗透活性物质等混合均匀后，制粒，干燥，压成片芯，用醋酸纤维素或醋酸纤维素水分散体进行包衣，最后用激光或其它方法在包衣膜打成释药孔。第20页/共34页第二十一页，共35页。单室渗透

13、泵制剂的制备单室渗透泵制剂的制备(zhbi)工工艺艺举例：（硫酸(li sun)沙丁胺醇渗透泵片）硫酸(li sun)沙丁胺醇、NaCl、PVP、CMC-Na混合、制粒，压片片芯包衣（醋酸纤维素与不同量PEG1500溶解于丙酮-乙醇（95：5）的混合溶媒）包衣片打孔硫酸沙丁胺醇渗透泵片第21页/共34页第二十二页，共35页。双室渗透泵制剂的制备双室渗透泵制剂的制备(zhbi)工艺工艺双室渗透(shntu)泵系统隔膜(gm)式内外室式第22页/共34页第二十三页，共35页。双药库隔膜式渗透泵制剂双药库隔膜式渗透泵制剂(zhj)的制备工艺的制备工艺释药孔间隔膜(gm)释药孔半透膜药库1药库2特点：

14、隔膜特点：隔膜(gm)将泵体分为两室，每室均含有药物和渗透活性将泵体分为两室，每室均含有药物和渗透活性质，每个质，每个 室均有一个释药孔，适用于两配伍有禁忌的难溶性药物。室均有一个释药孔，适用于两配伍有禁忌的难溶性药物。第23页/共34页第二十四页，共35页。The two compartment osmotic pump with two drug chambers第24页/共34页第二十五页，共35页。双药库隔膜式渗透泵制剂的制备双药库隔膜式渗透泵制剂的制备(zhbi)工艺工艺举例(j l)：（盐酸肼苯达嗪-富马酸美多洛尔渗透泵片）药库1：盐酸(yn sun)肼苯达嗪、甘露醇、HPMC混合

15、、制粒，压片片芯1将固体醋酸纤维素压在片芯上作为隔膜片芯1加隔膜盐酸肼苯达嗪-富马酸美多洛尔渗透泵片药库2：富马酸美多洛尔、PVP混合、制粒颗粒2将颗粒2压在隔膜上渗透核心包衣，打孔第25页/共34页第二十六页，共35页。单药库隔膜式渗透泵制剂的制备单药库隔膜式渗透泵制剂的制备(zhbi)工艺工艺半透膜含药层渗透(shntu)活性聚合物（助推层）释药孔可推动(tu dng)的隔膜特点：当此泵进入消化道，渗透活性室的渗透压升高推动隔膜，减少药库的体积，使药物经释药孔流出第26页/共34页第二十七页，共35页。Two-chamber osmotic tablets with expanding o

16、smotic compartment第27页/共34页第二十八页，共35页。第28页/共34页第二十九页，共35页。半透膜半透膜含药层含药层渗透渗透(shntu)活性聚合物活性聚合物（助推层）（助推层）释药孔释药孔实例实例(shl)分析分析硝苯地平控释片（德国拜耳公司）硝苯地平控释片（德国拜耳公司）硝苯地平、羟丙甲基纤维素聚氧硝苯地平、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯乙烯(y x)、氯化钠、氯化钠聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素（目前国外上市属于本类型的产品有：伊拉地平、格列吡嗪、维拉帕米）（目前国外上市属于本类型的产品有：伊拉地平、格列吡嗪、维拉帕米）第29页/共34页第三十页，共35

17、页。内外两室渗透泵制剂内外两室渗透泵制剂(zhj)的制备工艺的制备工艺内外两室渗透泵片： 将药物与渗透活性物质分别置于内外室中，药室内释出的高浓度药物饱和溶液，先进入稀释室，被其中的液体稀释后再释出本装置。特点： 由于从渗透泵释出的药物溶液为饱和溶液，所以，对于一些有强烈刺激性的药物来说，可能会在释药孔部位（因局部药物浓度(nngd)过高）引起一定的刺激。如早期的吲哚美辛渗透泵片。而内外两室渗透泵片可以克服此缺点。第30页/共34页第三十一页，共35页。拟渗透泵拟渗透泵-流体流体(lit)压控释制剂的制备工艺压控释制剂的制备工艺释药孔不透性外壳(wi k)可压缩药物(yow)室亲水胶聚合物环形

18、开口 特点：在体内通过环行空隙吸收消化液，引起亲水层膨胀产生流体压力，压缩药库将药液从释药孔输送出去。调节环形孔隙和亲水隔层膨胀剂可控制释药速率。第31页/共34页第三十二页，共35页。针对针对(zhndu)(zhndu)药物溶解度药物溶解度 难溶性药物在水中的溶解度很低，难以在渗透泵片心的微环境中形成适宜浓度的均匀溶液，因而无法获得稳定完全的释药效果。但是，通过一定的增溶方式可以(ky)使许多难溶性药物的溶解度提高，从而为将其制成初级渗透泵型控释片提供可能。第32页/共34页第三十三页，共35页。针对针对(zhndu)(zhndu)药物溶解度药物溶解度增溶方式增溶方式(fngsh)环糊精或其衍生物作为环糊精或其衍生物作为(zuwi)增溶剂增溶剂