急性冠状动脉综合征的抗凝治疗学习教案

1、会计学1急性冠状动脉急性冠状动脉(gunzhung-dngmi)综综合征的抗凝治疗合征的抗凝治疗第一页，共64页。第1页/共63页第二页，共64页。血栓形成血栓形成(xngchng)的条件的条件血管壁或者内皮细胞损伤血管壁或者内皮细胞损伤激活内源或者外源凝血系统激活内源或者外源凝血系统血液流变学因素血液流变学因素血液淤积、流速血液淤积、流速(li s)变慢变慢血液成分的变化血液成分的变化高凝状态高凝状态第2页/共63页第三页，共64页。第3页/共63页第四页，共64页。血栓形成血栓溶解凝血抗凝纤溶抗纤溶体内促栓、抗栓平衡第4页/共63页第五页，共64页。第5页/共63页第六页，共64页。第6页

2、/共63页第七页，共64页。急性(jxng)冠脉综合症的病理生理学Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318.Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.第7页/共63页第八页，共64页。European Heart J, 2000, 21: 1406-1432第8页/共63页第九页，共64页。第9页/共63页第十页，共64页。严重程度A：发生于有加重心肌缺血的心外因素存在的情况下(继发性不稳定性心绞痛)B：发生在无心外因素参与的情况下(原发性不稳定性心绞痛)C：发生于急性心肌

3、梗死后两周内(梗死后不稳定性心绞痛). 新发生的严重心绞痛或恶化的心绞痛；无休息胸痛IAIBIC. 近一个月的休息性胸痛，但先前的 48 小时内除外(休息性心绞痛，亚急性)IIAIIBIIC.48 小时内有休息性胸痛(休息性心绞痛，急性)IIIAIIIB-T阴性IIIB-T阳性IIIC不稳定性心绞痛Braunwald分级(fn j)（circulation, 2000, 102: 118-122）第10页/共63页第十一页，共64页。 不稳定性心绞痛肌钙蛋白与死亡或者心肌梗死的危险性 危险性，% Braunwald IIIB 级 24h, % 30d, % 6mo, % T 阳性 5 15-2

4、0 25 T 阴性 1 2 20分钟 发作时硝酸甘油缓解(hun ji)情况 含硝酸甘油后短期胸痛不缓解(hun ji) 发作时的心电图 发作时动态性的ST段压低1mm第14页/共63页第十五页，共64页。UA的高危(o wi)病人心脏射血分数75岁)糖尿病CRP等炎性标志物冠状动脉造影发现是三支病变(bngbin)或者左主干病变(bngbin)第16页/共63页第十七页，共64页。UA的低危病人(bngrn)没有休息胸痛或者夜间胸痛发作时心电图正常(zhngchng)或者没有变化心脏肌钙蛋白不升高第17页/共63页第十八页，共64页。第18页/共63页第十九页，共64页。第19页/共63页第

5、二十页，共64页。ST抬高的ACSST不抬高的ACS第20页/共63页第二十一页，共64页。第21页/共63页第二十二页，共64页。第22页/共63页第二十三页，共64页。Mw (Da)分级分离方法Enoxaparin-钠3500-5500-抽取裂解(li ji) - 碱Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解(li ji) 亚硝酸Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解(li ji) 亚硝酸Dalteparin-钠5600-6400脱氨基裂解(li ji) 亚硝酸Tinzaparin-钠5600-7500 -抽取裂解(li ji) - 肝素酶 Certoparin-钠6

6、000-6700脱氨基裂解(li ji) 硝酸异戊酯UFH5000-30,000从猪或者牛组织中抽取LMWH的分子量和分级分离方法的分子量和分级分离方法(fngf)Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16分级分离方法和确切的制造过程导致分级分离方法和确切的制造过程导致(dozh)不同的分子量分布不同的分子量分布UFH, 未分解肝素第23页/共63页第二十四页，共64页。第24页/共63页第二十五页，共64页。肝素抗Xa因子(ynz)和抗IIa因子(ynz)活性随着分子量的变化而改变.5,00010,0001

7、5,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第25页/共63页第二十六页，共64页。静脉(jngmi)和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化皮下注射LMWHs34小时达到(d do)最大抗Xa作用，持续18小时。第26页/共63页第二十七页，共64页。皮下注射(p xi zh sh)后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物(shngw)利用度UHLMWH99%第27页/共63页第二十八页，共64页。第28页/共63页第二十九页，共64页。 肝素停用后的反弹(fn dn)现象 阿阿 司司 匹匹 林林 + 肝肝 素素 阿阿 司司 匹

8、匹 林林 安安 慰慰 剂剂03691215183090 随随 访访 天天 数数1.00.90.80.70.60.0 未未 发发 生生 事事 件件 的的 概概 率率P. Throux et alN Engl J Med 1992; 327: 141-5 肝肝 素素 治治 疗疗 停停 止止第29页/共63页第三十页，共64页。 肝素联用阿司匹林( s p ln)更为有效Theroux et al 19880.010.10.110Risc Group 1980Cohen et al 1990Cohen et al 1994Holdright et al 1994Gurfinkel et al 199

9、5 相相 关关 危危 险险 度度 汇汇 总总(95%CI :0.44-1.02)肝肝 素素 联联 用用阿阿 司司 匹匹 林林 更更 有有 利利 阿阿 司司 匹匹 林林 更更 有有 利利 相相 关关 危危 险险 度度Oler A, et al, JAMA 1996; 276/10: 811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143第30页/共63页第三十一页，共64页。第31页/共63页第三十二页，共64页。FRISC和FRISC II 两试验(shyn)设计比较(bjio)低分子肝素安慰剂急性冠状动脉疾病阿司匹林低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生第32页/共63页第

10、三十三页，共64页。ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS试验(shyn)比较低分子肝素普通肝素第33页/共63页第三十四页，共64页。第34页/共63页第三十五页，共64页。3价效比值(bzh)和社会效益lESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费l用低于应用普通(ptng)肝素。l无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或l者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝l治疗，社会效益增大。第35页/共63页第三十六页，共64页。第36页/共63页第三十七页，共64页。第37页/共63页第三十八页，共64页。第38页/共63页第三十九页，共64页。第39页/共63页第

11、四十页，共64页。第40页/共63页第四十一页，共64页。第41页/共63页第四十二页，共64页。第42页/共63页第四十三页，共64页。3试验(shyn)设计和病人构成的差别，会严重影响试验(shyn)的结果或者结论l72小时以内(y ni)有胸痛的病人ESSENSE和TIMI-11B两试验(shyn)入选病人的要求：FRIC和FRAXIS两试验l入选前的24小时病人有典型胸痛发作l必须有休息胸痛，时间5分钟第43页/共63页第四十四页，共64页。l在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC试验，高危病人的构成(guchng)l也不同，非Q波心肌梗死分别占21%、34%和16%。05101

12、520253035ESSENSE试验(shyn)TIMI-11B试验FRIC试验21%34%16%非Q波心肌梗死%第44页/共63页第四十五页，共64页。普通肝素(n s) 低分子肝素(n s)常规ESSENSE试验2.6日3.0日57日TIMI-11试验3.0日4.6日57日FRIC试验6日FRAXIS试验6日第45页/共63页第四十六页，共64页。抗因子Xa活性TIMI-11A0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B的前期试验，II期临床试验)FRIC0.35-0.37IU/mlFRIC试验之所以为中性结果，可能(knng)与所用剂量下抗因子Xa活性水平较低，即剂量偏小有关。第46页/共

13、63页第四十七页，共64页。第47页/共63页第四十八页，共64页。第48页/共63页第四十九页，共64页。第49页/共63页第五十页，共64页。FRIC ESSENCE / TIMI-11 B FRAXISLast chest pain72 h 24 h 48 hLMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bidTarget aPTT 1.5-2.555-85 s adjusted to reagent by centreTreatment days UFH62.6 / 3 5.2Event rates at day 6 to 8:UFHDal

14、t UFH Enox UFH Fraxi 6DDeath or MI 3.6%3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%Composite endp.7.6% 9.3% 20.2% 18.1% 14.9% 13.8% Meta-analysis data在依诺肝素研究中，硬终点在依诺肝素研究中，硬终点(zhngdin)结果无差异结果无差异 普通肝素组结果较差普通肝素组结果较差第50页/共63页第五十一页，共64页。第51页/共63页第五十二页，共64页。病人的入选(rxun)标准病人(bngrn)的排除标准高危和低危病人的比例样本量的大小是否具备足够的检验效能,来显示某一事件在两组的显著

15、性差别第52页/共63页第五十三页，共64页。随机(su j)情况随机是否(sh fu)严格随机是否为双盲组间应均衡，即组间应具备可比性入选时病人各项参数在不同组间无显著性差别第53页/共63页第五十四页，共64页。用药(yn yo)的方法途径(tjng)剂量疗程肝素的使用时间、方法是否按体重计算用药、静脉还是皮下给药抗凝强度(APTT),低分子肝素的抗因子Xa活性水平第54页/共63页第五十五页，共64页。不同亚组(如男性(nnxng)与女性、吸烟与不吸烟)不同危险(wixin)(如TnT增高与不增高、最后一次胸痛是在48小时以内还是72到48小时)进行分层比较第55页/共63页第五十六页，

16、共64页。第56页/共63页第五十七页，共64页。l注意区分软终点和硬终点，两者的重要性迥然不同l终点事件按其重要性和客观性可分为：l硬终点(hardendpoint)死亡和心肌梗死l软终点(soft endpoint) 心绞痛和紧急血运重建等l观察时间(shjin)和随访、监测情况第57页/共63页第五十八页，共64页。生存曲线：即事件(shjin)随时间变化或随时间的无事件(shjin)生存P 值相对危险性(RR)或相对危险性下降(RRR)95%可信限(95% CI)绘制生存曲线第58页/共63页第五十九页，共64页。不同的试验结果同类不同厂家药物效果和安全性的优劣不能说明不同厂家的低分子

17、肝素或血管紧张素转换酶抑制剂除非对两药进行严谨的随机(su j)双盲对照试验 的比较第59页/共63页第六十页，共64页。Hirsh J, et al. Circulation, 2001, 103: 2994-3018.第60页/共63页第六十一页，共64页。速碧林速碧林有广泛有广泛(gungfn)的适应证的适应证l普通外科和骨科病人（有中高度(god)危险因素）预防静脉血栓栓塞l深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗 (DVT)l血液透析期间预防用药l治疗不稳定型心绞痛 (UA)和非Q波心肌梗死(NQWMI)l脑卒中l其他用途 : 预防其它高危病人的血栓形成l如房颤、急性心肌梗死、PCI术中第61页/共63页第六十二页，共64页。速碧林速碧林安全安全(nqun)注射器注射器可预防注射损