ACEI制剂在心力衰竭治疗中的应用

1、1会计学ACEI制剂在心力衰竭治疗中的应用制剂在心力衰竭治疗中的应用WHO Statistics 1996危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 Cohn JN et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:569582.心脏重构心脏重构LevelsAdapted from Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26.血浆血浆去甲肾上腺素去甲肾上腺素(pg/mL)血浆血浆肾素激活肾素激活(ng/mL/h)

2、15129630精氨酸精氨酸血管加压素血管加压素(pg/mL)126420心房钠尿肽心房钠尿肽(pg/mL)300250200150100500内皮素内皮素-1(pg/mL)864206005004003002001000心衰神经激素激活心衰神经激素激活ATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 I I血管紧张素血管紧张素 II II血管紧张素血管紧张素 II II 受体受体肾素肾素ACEACE羧基组织蛋羧基组织蛋白酶白酶 G G糜蛋白酶糜蛋白酶组织型纤维组织型纤维蛋白溶酶原蛋白溶酶原活化剂活化剂羧基组织蛋羧基组织蛋白酶白酶 G G5- 5-羟色胺

3、羟色胺旁路途径旁路途径* *The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al. J Hypertens 1993;11:S1318 血管紧张素血管紧张素 II II的有害作用的有害作用Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.氧化应激氧化应激内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮素儿茶酚胺 NO 组织组织介质介质

4、 组织组织ACE Ang 生长因子细胞因子、基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成炎症斑块破裂血管损伤与重塑临床事件临床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.LDL 、BP 、糖尿病、吸烟、糖尿病、吸烟血管紧张素血管紧张素IIII在血管疾病中的作用在血管疾病中的作用危险因子危险因子心功能分级ACC/AHA分级分级 -强调早期、全面干预心血管事件强调早期、全面干预心血管事件以神经内分泌拮抗剂为主的新的以神经内分泌拮抗剂为主的新的 “标准治疗标准治疗”( (改善长期预后）改善长期预后） AC

5、EI/ARBACEI/ARB、 受体阻滞剂、利尿剂、受体阻滞剂、利尿剂、 有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂 临床特点临床特点 心室腔扩大 心室收缩末期容积 LVEF ACEI ACEI 制剂的分类制剂的分类 依那普利、培哚普利、依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。那普利、赖诺普利等。卡托普利、苯那卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。普利、佐芬普利等。福辛普利等福辛普利等。各种各种ACEI的药理学特点的药理学特点 CHF的特征之一的特征之一心室后负荷增加心室后负荷增加心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化

6、血管及心室重构血管及心室重构RAAS被过度激活被过度激活血循环及组织中血循环及组织中Ang浓度升高浓度升高缓激肽缓激肽的降解增强的降解增强双系统激活理论双系统激活理论RASRAS系统系统水钠储留和血管张力增大水钠储留和血管张力增大血压升高血压升高激肽释放酶激肽释放酶- -激肽系统激肽系统激活激活缓激肽合成增多缓激肽合成增多血管扩张血管扩张& &尿尿钠排泄增多钠排泄增多Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 肽链内切酶An

7、g I (10肽)Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)来源：降解：ACEJoseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 增加一氧化氮的释放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的释放的释放 通过抑制通过抑制ACE，升高缓激肽水平，升高缓激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Joseph L, et al. Hypertensi

8、on Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 和缓激肽：和缓激肽： 协同拮抗协同拮抗Ang II 的不良作用的不良作用EDHF=内皮衍生超极化因子内皮衍生超极化因子 血管舒张血管舒张 tPA 一氧化氮一氧化氮 前

9、列环素前列环素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 基因剔除的小鼠基因剔除的小鼠帮助明确了缓激肽的心血管作用机制帮助明确了缓激肽的心血管作用机制 破坏小鼠的缓激肽B2受体基因，导致高血压、左室重构及左室功能受损； 缓激肽受体基因部分缺失 (B

10、2+/-)，造成血压进行性升高和左室进行性肥厚； 缓激肽受体基因完全缺失(B2-/-) ，造成左室肥厚和失代偿性心力衰竭； B2+/-和B2-/-模型小鼠的血管周围纤维化和左室纤维化显 著加重。Emanueli C, et al. Circulation. 1999;100:2359-2365.缓激肽缓激肽(BK)通过通过B2受体发挥保护作用受体发挥保护作用缓激肽缓激肽：拮抗：拮抗Ang II的不良作用的不良作用缓激肽缓激肽血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激Pepine CJ. Vascular

11、Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 血浆血浆 喹那普利拉、喹那普利拉、洛汀新洛汀新雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉福辛普利拉福辛普利拉卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新 、喹那普利拉喹那普利拉雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉福辛普利拉福辛普利拉卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20LBiollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.10

12、080604020010020100安慰剂安慰剂 4 h24 h123456*p0.001 versus placebo.醛固酮拮抗剂强适应证强适应证利尿剂阻滞剂ARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相对危险度相对危险度0.51.02.0n更好更好安慰剂更好安慰剂更好RR (95%

13、 CI) 0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 309 0.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 872 0.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89) 平均平均 (p homog=0.81)n ACEI 组事件组事件 安慰剂安慰剂 组事件组事件总死亡率总死亡率因因心力衰竭住心力衰竭住院或死亡院或死亡R. Garg, et al. JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6P

14、0.001P5.0mmol/L血血管管紧紧张张肽肽受受体体阻阻滞滞剂剂(ARB) )Ang 生成除经经典途径外生成除经经典途径外,许多组织许多组织,尤其是心血管系统内尤其是心血管系统内存在自身的肾素存在自身的肾素-血管紧张素系统。在人体已发现胃促胰血管紧张素系统。在人体已发现胃促胰酶可催化酶可催化Ang 转变为转变为Ang ,这条途径不依赖这条途径不依赖ACE。这就。这就是说是说,单使用单使用ACEI 不能充分阻滞不能充分阻滞Ang 生成生成放免方法发现人体内有两种放免方法发现人体内有两种Ang 受体受体,即即AT 1 和和AT 2 ,沙坦沙坦类药物与类药物与AT 1有高度特异亲和力有高度特异

15、亲和力,阻止了阻止了AT 1 再与再与Ang 结结合合,使生成的使生成的Ang 不能产生效应不能产生效应ARB可以大大降低血浆脑尿钠排泄肽可以大大降低血浆脑尿钠排泄肽(BNP),它与心力衰竭它与心力衰竭的严重程度和预后很有关系的严重程度和预后很有关系ARB 对心房利尿肽对心房利尿肽(ANP) 有直接的诱导其分泌的作用有直接的诱导其分泌的作用. .ANP 的分泌增加在降低血压、缓解心衰症状以及保护心肌方面的分泌增加在降低血压、缓解心衰症状以及保护心肌方面起着关键的作用起着关键的作用应用应用ARB 后使一些致炎性细胞因子如后使一些致炎性细胞因子如IL 、TNF2受到抑制受到抑制利尿剂利尿剂转换酶抑

16、制剂与利尿剂转换酶抑制剂与利尿剂合用合用效力增强效力增强,不不引起钠水潴留引起钠水潴留,对心输出量和心率无明显影响对心输出量和心率无明显影响,不会反射性兴奋交感神经不会反射性兴奋交感神经,但可增加肾血流量和改善肾小球过滤率但可增加肾血流量和改善肾小球过滤率,还可改善高血还可改善高血压病人伴有的胰岛素抵抗状态压病人伴有的胰岛素抵抗状态,逆转左室和血管壁肥厚。逆转左室和血管壁肥厚。当前或近期有体液潴留而没有使用利尿剂的病人，当前或近期有体液潴留而没有使用利尿剂的病人，不不能使用能使用ACEI制剂制剂，因为利尿剂可以维持钠的平衡，预防，因为利尿剂可以维持钠的平衡，预防周围和肺水肿的发生。周围和肺水肿

17、的发生。有体液潴留的病人可以有体液潴留的病人可以同时使用同时使用ACEI制剂和利尿剂。制剂和利尿剂。没有体液潴留的情况下可以没有体液潴留的情况下可以首先使用首先使用ACEI制剂。制剂。血管肽酶抑制剂血管肽酶抑制剂(VPi)可以同时抑制可以同时抑制ACE 和中性内肽酶和中性内肽酶- 24111 (NEP224111) , 从而抑制肾素从而抑制肾素- -血管紧张素系统并且加强肾素、利血管紧张素系统并且加强肾素、利尿肽之类的扩血管物质的作用尿肽之类的扩血管物质的作用钾钾使用使用ACEI ACEI 时醛固酮的排钾作用受到时醛固酮的排钾作用受到抑制抑制, ,故应小心使用或间断应用故应小心使用或间断应用 钾剂、保钾利尿剂或盐制剂钾剂、保钾利尿剂或盐制剂ACEI 临床试验临床试验结果结果3939个试验结果总结个试验结果总结WHO Statistics 1996危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终