ACEI与糖尿病高血压治疗指南

1、1会计学ACEI与糖尿病高血压治疗指南与糖尿病高血压治疗指南讨论提要DiabetesDyslipidemiaHypertensionObesityType 2 Diabetes, complex diseaseSyp Grb2PC-1世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海 欧洲东南亚西太平洋年份199520002025World Health Organization, 1997.2型糖尿病患者的高血压患病率高血压的定义为 160/95 mmHg (WHO) 或 140/90 mmHg (JNC V)高血压患病率(%)050100世界卫生组

2、织JNC V正常白蛋白尿 (n=323)微量白蛋白尿 (n=151)大量白蛋白尿 (n=75)所有2型糖尿病患者 (n=549)Parving et al, 1996.糖尿病患者中合并高血压即使在新诊断出的糖尿病患者中 . . .合并高血压会使以下情况双倍出现微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史Kaplan, 1997.糖尿病患者中的高血压发病率是非糖尿病患者的2倍在显性糖尿病肾病患者中，合并高血压者高达85% 糖尿病/肾病高血压控制新目标 多项随机临床试验对JNC-VI目标进行了评估1997年，JNC-VI公布血压控制目标：130/85mmHg基于临床研究新目标认

3、为:130/80mmHg的血压控制 目标更有助于阻止肾病的进展以及降低心血管病的发生危险目前，随机双盲、安慰剂对照、长期随访(超过3年) 的临床研究以及临床研究荟萃分析针对糖尿病/肾病 提出了新的血压控制目标-24-24（-38-8-38-8）* *中风中风-44-44（- -65-1165-11）* *微血管终点微血管终点-37-37（- -56-1156-11）* * * P0.05P0.050-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*与强化血糖控制相比，P0.05 病例数N1428Tight Glucose Control强化血糖控制Tight BP Control严格血压控制中

4、风任何糖尿病终点糖尿病死亡 微血管并发症心血管死亡心血管死亡 90mmHg 48 90mmHg 48 26.226.29090比比85850.99(0.54-1.82)0.99(0.54-1.82) 85mmHg 4285mmHg 4223.323.38585比比8080 3.0 3.0 (1.29-7.13)(1.29-7.13) 80mmHg 3080mmHg 3016.416.40.0050.0059090比比8080 3. 0 3. 0 (1.28-7.08)(1.28-7.08)血压水平降至最低的患者中发生心血管事件的概率也最低在糖尿病患者中，血压降至80mmHg以下较血压降至 90

5、mmHg以下可进一步降低主要心血管事件达51% 0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r =0.69; P0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mm Hg)未治疗的高血压糖尿病/肾病蛋白尿1008060402000 1 2 3 4 52型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后 (年)蛋白尿与缺血性心脏病0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101009896949290生存率 (%)(年)无白蛋白尿白蛋白尿1.00.90.80.70.60.500 10 20 30 40 50 6

6、0 70 80 90中风CHD 事件P0.001发生率(%)CV死亡率的生存曲线月ABCOverall: P0.001010203040A: 尿蛋白 300 mg/LMiettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039, ,抑制剂对蛋白尿的改善有关抑制剂对蛋白尿的改善有关降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响1 2 3 4AASK (92mm Hg MAP)降压药物使用数UKPDS (85mm Hg-Diastolic)ABCD (75mm Hg-Diastolic)MDRD (92mm Hg MAP)HOT (80mm Hg-Diastolic) -

7、-响为中性响为中性利尿剂注意，ACE抑制剂不会影响肾脏自动调节功能*糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)130/85130/85130/80130/85最适 120/80“最适目标 未知”开始药物治疗BP(mmHg)140/90140/90130/85140/90 一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI

8、(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病) 二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BBACEI与其它降压药物治疗2型糖尿病和蛋白尿的比较 (CCB) (BB)非ACEI ACEI蛋白尿4.13.03ACEI vs. 常规治疗Walker et al (n=86)9.66.43ACE vs. 常规治疗Lebovitz et al (n=46)1.4 (CCB)3.3 (BB)1.05ACEI vs. CCB vs .BBBakris et al (n=52)6.57.03ACEI vs. vs BBNielsen et al (n=36)5.55.55

9、ACEI vs. vs CCBEstacio et al (n=83)1.22.02ACEI vs. vs CCBFogari et al (n=51)非ACEIACEIGFR下降随访(年)治疗研究者Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.血管紧张素II诱导的肾损伤的机制增高血压，出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管-间质损害增加醛固酮，钠的重吸收刺激内皮素TGF-, PDGF（血小板衍生生长因子） PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生长ACEI

10、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)心血管系统: 血管收缩 心肌肥厚 重塑肾脏: 肾素 水钠潴留肾上腺素: 醛固酮 儿茶酚胺脑: 交感兴奋 ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素血管紧张素 AT-1 AT-2 AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACETabibiazar R,2001不同分子对内皮功能的影响缓激肽强力扩血管血小板集聚 纤溶平衡内膜增厚 梗死灶大小 胰岛素敏感 NO释放 前列环素 T-PA生成 氧应切力 oxLDL毒性作用 血管紧张素强力缩血管血小板集聚 NO降解 ?PAI-1 内皮素I-1 氧应切力 内

11、皮素强力缩血管平滑肌增生 动脉粥样硬化 A IA II转化 生物学效应作用机理Tabibiazar R,2001对肾功不全/糖尿病患者降压共识血压超过降压目标15/10mmHgScr1.8mg/dL血压超过降压目标15/10mmHgScr1.8mg/dLACE抑制剂/噻嗪类利尿剂ACE抑制剂+襻利尿剂血压仍不能达到目标(130/80mmHg)加长效钙通道阻滞剂(增加至中等剂量)若达标，转而用固定剂量的联合制剂基础心率84加小剂量的-阻滞剂或,-阻滞剂加其他亚组的CCB(若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物，反之亦然)血压仍不能达到目标（130/80mmHg)若未曾使用，则夜间加长效-阻

12、滞剂或向临床高血压专科医师咨询基础心率84血压仍不能达到目标（130/80mmHg)w肾脏排泄为主的降压药物应调整剂量w肝肾双通道排泄的降压药物可以优先考虑福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用蒙诺肾排泄44%肝排泄46%在各种人群中，蒙诺经肝肾代偿清除清除率(ml/min)161284016128401612840轻 中 重轻 中 重 轻 中 重 总体清除 肾清除 肝清除 1.01.21.41.61.82.00123456789治疗时间(月)蛋白尿(g/天)蒙诺 20mg安慰剂安慰剂 蒙诺 20mg/天安慰剂安慰剂蒙诺蒙诺交叉交叉* 与基线相比p=0.017*Maschio et al,

13、 1994.蒙诺 (福辛普利） ：显著减少蛋白尿100806040200基线 三个月 十二个月 二十四个月蒙诺与氨氯地平降低尿微量白蛋白比较*氨氯地平5-10mg/天 (n=24)蒙诺10-20mg/天 (n=29)* 相比基线，P0.05n=9; 蒙诺剂量:10-40mg/天，平均治疗3个月肾小球滤过率(ml/min)肾血流量(ml/min)FACETFosinopril Amlodipine Cardiovascular Events Trial福辛普利氨氯地平心血管事件研究蒙诺与氨氯地平治疗达到血压控制目标*的患者比例0102030405060患者百分比(%)58.6%55.6 %蒙诺氨

14、氯地平*定义为：收缩压 140 mmHg 而且 舒张压 90 mmHg, 或如果收缩压 160 mmHg 或舒张压 110 mmHg 则降低 20 mmHgTatti et al, 1998.201816141210864200 1 2 3 3.5心血管事件发生危险(%)蒙 诺 n=189 188 183 74氨氯地平 n=191 191 176 65蒙诺与氨氯地平对心血管事件总发生危险的影响比较氨氯地平福辛普利危险降低P=0.0351%随访(年)Tatti et al, 1998.蒙诺 (福辛普利）：相比氨氯地平有效改善纤溶（FACTS）+5.4-3.8蒙诺 (2040mg/天)氨氯地平(5

15、10mg/天)96例2型糖尿病高血压患者，随机双盲交叉接受蒙诺或氨氯地平，各治疗4周2000年美国心脏协会(AHA)对比研究* P=0.045* 6 4 2 0-2-4-6PAI1水平改变(ng/ml)回顾1994年以来的高血压与糖尿病研究，建议糖尿 病和/或肾功能不全患者的降压目标为130/80mmHg不管何种病因，尿蛋白超过1g/天及肾功能不全时建议 将血压降至125/75mmHg以下w单药治疗一般不能达到强化降压的目标真正肝肾双通道代偿清除的长效ACEI，有效避免药物蓄积带来的不良反应有效降低微量白蛋白尿和白蛋白尿DiabetesDyslipidemiaHypertensionObesi

16、tyType 2 Diabetes, complex disease糖尿病/肾病蛋白尿 - -响为中性响为中性ACEI与其它降压药物治疗2型糖尿病和蛋白尿的比较 (CCB) (BB)非ACEI ACEI蛋白尿4.13.03ACEI vs. 常规治疗Walker et al (n=86)9.66.43ACE vs. 常规治疗Lebovitz et al (n=46)1.4 (CCB)3.3 (BB)1.05ACEI vs. CCB vs .BBBakris et al (n=52)6.57.03ACEI vs. vs BBNielsen et al (n=36)5.55.55ACEI vs. vs CCBEstacio et al (n=83)1.22.02ACEI vs. vs CCBFogari et al (n=51)非ACEIACEIGFR下降随访