ABmeetingAGI临床应用新启发

1、1会计学ABmeetingAGI临床应用新启发临床应用新启发123AGI是餐后血糖的基石AGI作用机制的新思考AGI临床应用新前景历久弥新，AGI临床应用新启发31515141413131212111110109 98 87 76 65 50 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24早餐早餐黎明黎明时期时期A1C(%)A1C(%)葡萄糖水平葡萄糖水平 ( (mmolmmol/L)/L)午夜后午夜后早餐后早餐后9.09.08.08.07.07.06.5/6.5/6.56.5小时小时(n=130)以以HbA1C

2、HbA1C水平分组的水平分组的2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的CGMSCGMS血糖波动谱血糖波动谱41天内2/33/4的时间的时间 处于餐后高血糖状态一次一次餐后高血糖 对个体可能就是 一一次危害负荷次危害负荷（危害负荷：餐后高血糖可引起餐后代谢紊乱和组织细胞功能异常。）Jan;10(1):18-33. 0.20 0-0.2-0.2-0.4-0.4-30 0 60 120 180-30 0 60 120 180时间（分）时间（分）清除清除葡萄糖葡萄糖摄取摄取利用利用总量总量来自肝脏的葡萄糖来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现出现葡萄糖流量（葡萄糖流量（g/m

3、ing/min）混合餐（加混合餐（加85g 85g 葡萄糖）葡萄糖）外源性葡萄糖：饮食转化为葡萄糖吸收进入循环 内源性葡萄糖：胰岛素抑制肝糖生成和输出 循环葡萄糖在外周组织内储存和利用三个动力因素：三个动力因素：df餐后和负荷后高血糖与糖尿病患者的下列预后独立相关：大血管疾病（1+证据等级）视网膜病变（2+证据等级）癌症（2+证据等级）老年2型糖尿病患者的认知功能受损（2+证据等级）增加颈动脉内膜中层厚度（2+证据等级）降低心肌血容量和心肌血流（2+证据等级）氧化应激、炎症和内皮功能紊乱（2+证据等级）食物的成份食物的成份小肠的小肠的葡萄糖吸收葡萄糖吸收肝脏和外周组织肝脏和外周组织的葡萄糖代谢

4、的葡萄糖代谢胰岛素分泌胰岛素分泌胃排空胃排空May;36(5):1396-405.餐餐后后血糖血糖May;36(5):1396-405.n2013年版中国2型糖尿病防治指南食物的成份：医学营养治疗食物的成份：医学营养治疗胃排空：胃排空：DPP-4抑制剂、抑制剂、GLP-1激动剂激动剂小肠葡萄糖吸收：小肠葡萄糖吸收：-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（AGI）胰岛素分泌：格列奈类、磺脲类、胰岛素胰岛素分泌：格列奈类、磺脲类、胰岛素、GLP-1激动剂、激动剂、DPP-4抑制剂抑制剂肝脏和外周组织的葡萄糖代谢：双胍类、肝脏和外周组织的葡萄糖代谢：双胍类、噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类nhttps:/ -糖苷酶抑

5、制剂适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者2013年ACCE糖尿病管理路径推荐-糖苷酶抑制剂作为2型糖尿病患者一线治疗药物，尤其是当餐后血糖升高时2011年IDF餐后血糖管理指南 优先降糖餐后血糖的药物包括-糖苷酶抑制剂21AGI是餐后血糖的基石AGI作用机制的新思考3AGI临床应用新前景历久弥新，AGI临床应用新启发AGIs经典途径经典途径新思考新思考抑制碳水化合物在小肠上抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖部的吸收而降低餐后血糖增加增加GLP-1分泌，模拟肠分泌，模拟肠促胰素效应促胰素效应Summer;5(2):73-94. 99.n宁光.中国内分泌代谢.2010;2

6、6(9):增录9 主要生理刺激物为富含脂肪和碳水化合物的食物14第1时相第2时相第1时相第2时相*与5 mM葡萄糖相比：P0.05第二相分泌刺激的GLP-1分泌尤为重要正常的糖吸收模式糖空肠回肠大肠十二指肠吸收部位较为集中糖伏格列波糖延迟伏格列波糖延迟的糖吸收模式的糖吸收模式空肠回肠大肠十二指肠消化吸收过程延长分泌GLP-1的L细胞主要分布在小肠远端16肠道活性GLP-1含量（pmol/g）Vs.对照组ob/ob鼠*P0.025（单尾Williams检验）#P0.025（单尾Shirley-Williams检验）17短期治疗长期治疗伏伏格格列列波糖波糖是否存在是否存在不同不同？18血浆DPP-

7、4酶活性（%ob/ob对照组）血浆活性GLP-1水平（pmol/L）给药第一天给药第一天#P0.025Vs.对照组ob/ob鼠19伏格列波糖伏格列波糖与基线相比：与基线相比：*P0.05；*P0.001nYusuke Moritoh, et al. Mol Cell Pharmacol 2009;1(4):188-192. 短期治疗：短期治疗：直接刺激直接刺激GLP-1分泌分泌21降糖 7 小鼠年龄（周） 8 9 10 血浆DPP-4酶活性（参照未给药糖尿病小鼠）未给药糖尿病小鼠0.001%倍欣的糖尿病小鼠0.005%倍欣的糖尿病小鼠正常对照小鼠#与未给药糖尿病小鼠对比，P值0.0252004

8、06080100120140160(%)伏格列波糖降低血浆DPP-4的活性主要归咎于减少血浆中DPP-4酶蛋白浓度，其机制有待进一步确定22Vs.对照组ob/ob鼠*P0.025（单尾Williams检验）结肠胰高血糖素mRNA水平（相对于ACTB的表达量）在在17小时小时 空腹后给药空腹后给药28天天结肠神经分化因子 1基因mRNA水平（相对于ACTB的表达量）结肠Gcg 基因表达与Neurod1 转录因子增加，促进肠道L 细胞的分化，增加L 细胞的数量， 从而使GLP-1 分泌增加23*0.0010.005对照组伏格列波糖（%）对照组Ob/ob？/+1816141210 8 6 4 2 0

9、血总GLP-1水平（ng/ml）*P0.025Vs.对照组ob/ob鼠#0.0010.005对照组伏格列波糖（%）对照组Ob/ob？/+#3025201510 5 035血活性GLP-1水平（pmol/l）#P0.025Vs.对照组ob/ob鼠240246810给药前活性GLP-1 AUC（pmolhr/L)12周后8.510.1P0.05n=24 n=24meanSE2468100分钟后（pmol/L)30分钟后 60分钟后120分钟后*给药伏格列波糖12周后伏格列波糖给药前P0.05（vs给药前）活性GLP-1浓度0nYusuke Moritoh, et al. Mol Cell Phar

10、macol 2009;1(4):188-192. 短期治疗：直接刺激GLP-1分泌长期治疗：长期治疗：降低降低DPP-4酶蛋酶蛋白水平，从而降白水平，从而降低低DPP-4活性活性增加增加GLP-1分泌分泌增加增加NEUROD1和胰高血糖素基和胰高血糖素基因的因的表达，从而表达，从而增加肠道增加肠道GLP-1含量含量123AGI是餐后血糖的基石AGI作用机制的新思考AGI临床应用新前景历久弥新，AGI临床应用新启发May;132(6):2131-57nYukio Horikawa, et al. J Diabetes Invest, 2011;2(3):200-203.进食小肠分泌活性GLP-1

11、肠促胰素效应无活性GLP-1DPP-4抑制剂AGIs延长碳水化合物吸收28降糖*对照组对照组db/dbdb/+403020100活性GLP-1水平（pmol/L）50阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖60*P0.01P0.01P0.05 两者联合具协同效应1+12DPP-4活性水平活性GLP-1水平*对照组对照组db/dbdb/+806040200DPP-4活性水平（%对战db/db鼠）100阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖120*P0.01P0.05两者联合对DPP-4酶作用无协同295.732.8817.37*02468101214161820利格列汀1mg/kg伏格列波糖1mg

12、/kg联合组活性GLP-1(pM)*与利格列汀和伏格列波糖单药组相比：P0.0011+1230GLP-1(pM)血糖（mg/dl）联合组与维格列汀组相比：P0.001与伏格列波糖组相比：P0.0001联合组与两单药组相比：P0.000131降糖注：1,5-脱水-D-山梨醇(1,5-AG)：一种反映短期内血糖波动的指标（24小时内可反映出变化），下降提示血糖波动较大，漂移明显安慰剂对照0.2mg tid0.0-0.2-0.4-0.60w 4w 8w 12w LOCF HbA1c（%）*P0.0512.08.04.00.0-4.00w 4w 8w 12w LOCF 1,5-AG（

13、g/ml）*P0.053236.2101.5164.118.957.5132.6020406080100120140160180血糖标准差(mg/dL)血糖波动幅度(mg/dL)平均血糖(mg/dL)阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖P 0.01P 0.01P 0.0133208197.8219.4141.2136.6147.2050100150200250早餐后2小时(mg/dL)午餐后2小时(mg/dL)晚餐后2小时(mg/dL)阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖P 0.01P 0.01P 0.013435Jan;10(1):18-33. 0.20 0-0.2-0.2-0.4-0.4

14、-30 0 60 120 180-30 0 60 120 180时间（分）时间（分）清除清除葡萄糖葡萄糖摄取摄取利用利用总量总量来自肝脏的葡萄糖来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现出现葡萄糖流量（葡萄糖流量（g/ming/min）混合餐（加混合餐（加85g 85g 葡萄糖）葡萄糖）外源性葡萄糖：饮食转化为葡萄糖吸收进入循环 内源性葡萄糖：胰岛素抑制肝糖生成和输出 循环葡萄糖在外周组织内储存和利用三个动力因素：三个动力因素：May;36(5):1396-405.n2013年版中国2型糖尿病防治指南食物的成份：医学营养治疗食物的成份：医学营养治疗胃排空：胃排空：DPP-4抑制剂、抑制剂、GLP-1激动剂激动剂小肠葡萄糖吸收：小肠葡萄糖吸收：-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（AGI）胰岛素分泌：格列奈类、磺脲类、胰岛素胰岛素分泌：格列奈类、磺脲类、胰岛素、GLP-1激动剂、激动剂、DPP-4抑制剂抑制剂肝脏和外周组织的葡萄糖代谢：双胍类、肝脏和外周组织的葡萄糖代谢：双胍类、噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类正常的糖吸收模式糖空肠回肠大肠十二指肠吸收部位较为集中糖伏格列波糖延迟伏格列波糖延迟的糖吸收模式的糖吸收模式空肠回肠大肠十二指肠消化吸收过程延长分泌GLP-1的L细胞主要分布在小肠远端39血浆DPP-4酶活性（%o