CCB在肾病高血压应用的问题与澄清

1、1会计学CCB在肾病高血压应用的问题与澄清在肾病高血压应用的问题与澄清CCB指南地位指南地位再次巩固！再次巩固！长效二氢吡啶长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识的专家共识长效长效CCB 降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位中具有重要地位长效长效CCB 是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一最常用的选择之一Chinese General Practice, 2006. 20.Journal of Hypertension 2009, 27:11211122出球小动脉

2、出球小动脉入球小动脉入球小动脉5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx对照组CCB组CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用EpsteinKI 1998 April Nephrology forumHypertens Res.1996;19:31-6.阻断阻断L L通道通道钙拮抗剂钙拮抗剂有效降低有效降低系统血压系统血压降压获益阻断T通道阻断N通道Mancia & Grassi 2002基线治疗后200190180170160150140130血压水平 (mmHg)血压水平 (mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCA

3、PPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHTCirc. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.国际药理学联合会：国际药理学联合会：作用于不同亚型钙离子通道的作用于不同亚型钙离子通道的CCB的分类的分类作用于L型通道硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；尼群地平；尼莫地平；拉西地平；地尔硫卓；维拉帕米等作用于N型通道Conotoxins等作用于T型通道Flunarizine；

4、 tetrandine等作用于P型通道funnel web spider toxins等Physiology Review 2008，88：451 肾小球屏障示意图肾小球屏障示意图足突细胞足突细胞肾小球基底膜肾小球基底膜内皮细胞内皮细胞内皮细胞表层内皮细胞表层血浆经肾小球屏障滤过形成原尿Physiology Review 2008，88：451 各种损伤各种损伤（高糖，（高糖，ROS，AngII TGFb 剪切剪切力力改变等等）改变等等）足突细胞VEGF-2Angiopoietin-2内皮细胞功能障碍活性氧TGFb：转化生长因子VEGF-2：血管内皮生长因子2Angiopoietin2:血管生

5、成素2ROS：活性氧簇长效硝苯地平减少蛋白尿与长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当相当250200150100500尿蛋白尿蛋白(mg/24h)治疗前治疗前 治疗后治疗后37%*治疗前治疗前 治疗后治疗后37%*长效硝苯地平ACEICardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42J-MIND 试验试验NICE-Combi：硝苯地平控释片：硝苯地平控释片ARB组比组比ARB加量更有效降低加量更有效降低 UAE7525中位数P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量加量 （n=52）拜新同拜新同 联合联合ARB（n=49）61.940.567.662.305010015

6、0200UAE（ mg/g Cr）UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.L型钙通道血管收缩血管收缩血管紧张素血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高使细胞内钙离子浓度升高Hypertension January 2003血管紧张素血管紧张素II使神经元细胞内使神经元细胞内Ca2+浓浓度呈剂量依赖性升高度呈剂量依赖性升高AII：血管紧张素：血管紧张素II10pM和和100pM为两个不同浓度为两个不同浓度Hypertension January 2003：56在原代培养的大鼠星形胶质细在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素胞，观察血管紧张素II对细胞

7、内对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的浓度的影响和硝苯地平的作用作用硝苯地平可逆转血管紧张素硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高引起的细胞内钙离子浓度升高 细胞浆Ca2+ (nM)基线血管紧张素II硝苯地平* P140/90或接受抗高血压治疗高血压= BP 150/85或接受抗高血压治疗美国 2003 n=253514%86%正常血压高血压SGH（新加坡综合医院） 2004 n=9712%88%正常血压高血压加拿大 金士顿 CKD 2-4期, n=317低清除率，临床CKD 4-5期; n=329糖尿病 CKD 2-4期, n=73注：控制不佳 = BP130/80 mmH

8、gBanerjee JASN 200475%控制不佳控制理想71%56%44%29%25%ESRD患者血压控制策略患者血压控制策略调节体重（限水、钠、利尿、超滤）调节体重（限水、钠、利尿、超滤）50%血压得到控制血压得到控制高血压高血压50%重估干体重重估干体重降压药物治疗降压药物治疗血压得到控制血压得到控制高血压高血压重估干体重重估干体重检测检测24hBP、PRA、NE改变透析方式改变透析方式肾切除（肾切除（0.05%)0.05%)妊娠、高血钾症、妊娠、高血钾症、双侧肾动脉双侧肾动脉狭窄狭窄ARB妊娠、血管神经性水肿、妊娠、血管神经性水肿、高钾血症高钾血症、双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄ACE

9、I肾衰、高血钾症肾衰、高血钾症醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂A-VA-V阻滞阻滞(2(2或或3 3度度) )心力衰竭心力衰竭非二氢吡啶类非二氢吡啶类CCB快速性心律失常、心力衰竭快速性心律失常、心力衰竭二氢吡啶类二氢吡啶类CCB外周血管病、代谢综合征、糖耐外周血管病、代谢综合征、糖耐量异常、运动员和强体力活动者量异常、运动员和强体力活动者、慢阻肺、慢阻肺哮喘哮喘 A-VA-V阻滞阻滞(2(2或或3 3度度) ) - -阻滞剂阻滞剂 代谢综合征、糖耐量异常、妊娠代谢综合征、糖耐量异常、妊娠痛风痛风噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂相对禁忌症相对禁忌症 绝对禁忌症绝对禁忌症 CCB在透析患者中无禁忌在透析患者中无

10、禁忌Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536 受体受体阻滞剂阻滞剂受体受体阻滞剂阻滞剂ACEI易被透析清除易被透析清除CCBARB不易被透析清除不易被透析清除Dialysis of Drugs是一本是一本权威参考书，权威参考书，它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物影响的数据，每年更新一版影响的数据，每年更新一版。J Am Soc Nephrol,2009;20:933-939100心率80604020-

11、4Year 1周-2/00248 12 18 367087Year 2Year 4121 138173 190225 242EndYear 3拜新同利尿剂联合治疗拜新同高效达标同时无反射性心率加快拜新同高效达标同时无反射性心率加快Lancet 2000; 356:366 Hypertens Res.2009;32:392-8治疗治疗16个月个月，测定运动后血浆去甲肾上腺素水平，评估交感神经活性，测定运动后血浆去甲肾上腺素水平，评估交感神经活性治疗治疗16个月，硝苯地平组运动后去甲肾上腺素升高幅度个月，硝苯地平组运动后去甲肾上腺素升高幅度显著低于氨氯地平组显著低于氨氯地平组阻断阻断L L通道通道

12、钙拮抗剂钙拮抗剂有效降低有效降低系统血压系统血压降压获益阻断T通道阻断N通道Circ. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.NICE-Combi：硝苯地平控释片：硝苯地平控释片ARB组比组比ARB加量更有效降低加量更有效降低 UAE7525中位数P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量加量 （n=52）拜新同拜新同 联合联合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.Hypertens

13、ion January 2003：56在原代培养的大鼠星形胶质细在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素胞，观察血管紧张素II对细胞内对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的浓度的影响和硝苯地平的作用作用硝苯地平可逆转血管紧张素硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高引起的细胞内钙离子浓度升高 细胞浆Ca2+ (nM)基线血管紧张素II硝苯地平* P0.05小小 结结联合用药联合用药Base-lineActive TherapyLosartanPlaceboLosartanPlaceboCCBs70.8%71.6%77.9%81.1%DHP CCBs54.1%53.9%60.7%