TKI在治疗脑转移中的应用

1、1会计学TKI在治疗脑转移中的应用在治疗脑转移中的应用2021-12-52Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-136曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.20112021-12-532021-12-54Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91.Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6.Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91.2021-12-552021

2、-12-56NSCLC脑转移流行病学和治疗概况TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究星形胶质细胞周细胞内皮细胞基底膜p 血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%被星形胶质细胞的终足所包围p 脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；p 大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-632021-12-57 血脑屏障（bloo

3、d-brain barrier, BBB）绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对 NSCLC 疗效欠佳2021-12-58Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9TKI 分子结构特罗凯2021-12-59TKI 作为小分子的靶向治疗药物

4、，脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC原发灶、转移灶都有治疗作用2021-12-510厄洛替尼单药治疗后血药浓度、脑脊液药物浓度厄洛替尼单药治疗后血药浓度、脑脊液药物浓度Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol,2011, 68:1089-1092p 厄洛替尼穿过血脑屏障的比例 = 特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度 p 在本研究的9个患者中，这个透过比例是4.5%1.5%2021-12-511Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515另一个研究同样也证实厄洛替尼及其活性代

5、另一个研究同样也证实厄洛替尼及其活性代谢产物谢产物 OSI-420 透过血脑屏障的比例比较高透过血脑屏障的比例比较高2021-12-512 CCSF/Cserum:6.36.1% Mean Concentration(ng/ml)Serum 491.8184.2CSF6.24.6吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度Wang M, et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.30.7%2021-12-513Gefitinib在 NSCLC患者CSF中的浓度吉非替尼的两篇报道，都证实它的透过血脑屏障的比例约1%Tohoku J.

6、 Exp. Med 2008,214,359-363J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-202021-12-5142011年ASCO 北京协和医院的专家又发表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液中浓度的研究：得出的吉非替尼透过血脑屏障的比例为1.300.7%Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 76082021-12-5152021-12-516？cLogP = 3.30cLogP = 3.87Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9

7、易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍 特罗凯2021-12-517易瑞沙的浓度 (nM)68倍易瑞沙在肿瘤组织中的浓度是血浆中的70倍！Haura E et al J Thorac Oncol. 2010 ;5: 1806142021-12-518* Petty et al.2004, Clinical Cancer Research 厄罗替尼血浆和肿瘤组织浓度及效应case组织类型组织类型病理缓解病理缓解Cyclin D1治疗前治疗前Cyclin D1治疗后治疗后血浆峰浓度血浆峰浓度（M）肿瘤组织浓肿瘤组织浓度（度（M）1NANo2+2+6.50.32NANo2+2+3.91.73肺腺癌Yes3+

8、1+9.74.14喉鳞癌Yes2+1+3.04.8均值5.22.9肿瘤组织浓度：血药浓度=0.63NSCLC/喉癌（n=3+1）厄罗替尼 150mg/天9天取组织标本FDA Approval Summary: 厄洛替尼血浆浓度 肿瘤组织中的浓度2021-12-5192021-12-520OSI-420代谢产物厄洛替尼BBB上的 PgP吉非替尼激活抑制T. Shukuya et al. / Lung Cancer 74 (2011) 457 461Kim ST et al. Lung Cancer. 2012 Jan;75(1):82-8.)前瞻性、随机、开放、II期研究三星医学中心 2007年

9、8月-2008年10月随机分组吉非替尼250mg/d 每4周厄洛替尼150mg/d 每4周直到疾病进展或出现不可耐受的毒性4周8周3项中至少2项腺癌女性不吸烟或EGFR突变重新评估重新评估2021-12-52122吉非替尼和厄洛替尼疗效相似吉非替尼最适生物学剂量厄洛替尼最大耐受剂量 吉非替尼的不良反应（皮疹，黏膜炎等）比厄洛替尼轻！2021-12-52021-12-5232021-12-524NSCLC脑转移流行病学和治疗概况TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究studydrugspatientsresultsstatesHotta Ket al 200

10、4gefitinib 250mg/dN=5714/57伴BM颅内RR：43%（CR:1/14，PR:5/14）颅外RR：50%mOS：9.1月回顾性研究Chiu CH et al 2005gefitinib 250mg/d21/76伴BM11例为一线治疗10例为二线治疗颅内RR：50%,DCR 90.5%,mPFS：5月,mOS：9.9月前瞻II期研究Kim JEet al 2009gefitinib 250mg/dor erlotinib 150mg/dN=23肺腺癌无症状BM之前未接受化疗和WBRT颅内RR：73.9%, 全身RR：69.6%，mPFS：7.1月,mOS：18.8月前瞻II

11、期研究Hotta K,et al. Lung Cancer,2004,46(2):255-61. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38.Kim JE,et al. Lung Cancer,2009,65(3):351-4.TKI在NSCLC脑转移中的应用2021-12-525K.Kim, 2011 ASCO. Abstract 7606结论：EGFR TKI 对于有EGFR突变的NSCLC脑转移患者是有效的。TKIs治疗EGFR基因突变脑转移腺癌；腺癌；EGFR EGFR 突突变；确诊的未变；确诊的未经任何治疗脑经任何治疗脑转移病灶转移病灶（n=23

12、n=23；1717名名患者患者TKIsTKIs为二为二线治疗线治疗）易瑞沙易瑞沙250mg 250mg (n=17) (n=17) 或或 特特罗凯罗凯150mg 150mg (n=6)(n=6)RRRR：70.0%70.0%；PFSPFS：6.66.6月；月；OS OS ：19.819.8月；月；2021-12-526Cappuzzo F et al; BJC 20032021-12-527Baseline(n=57)%GenderMale67Female33HistologyAde&BAC82Squa.11Large7SmokingNever30Former23Current47EC

13、OG PS0-1722+28Pre-Chemo0111332283+28Pre-RadiationYes61No39Brain metastasesYes (n=14)25All population (n=57)PR: 27%; Median duration: 7.7 MDCR: 75%Disease-related symptom improvement rate: 32.6%MST: Not Reached Multivariate analysis70 and Brain Metastases more sensitive to Gefitinib (p=0.01; p=0.05)

14、Brain Metastases population (n=14)CR: 7.1%PR: 35.7%Median duration of RR: 8 MDCR: 100%Extracranial tumors Response: 50%Multivariate analysisHotta K et al; 20042021-12-528Chiu CH et al; 20042021-12-529Baseline(N=8)nGenderMale3Female5HistologyAde7Squa.1ECOG PS0-1622Pre-ChemoYes8Extracranial lesionBone

15、2WBRTCompleted8ResultCR: 5 CasesPR: 2 CasesSurvival 12 Months: 5Survival 512 Month: 2王思愚等; 20042021-12-5302021-12-531基线特征基线特征 (2003年年1月月-2006年年5月间月间2178例患者发生脑转移的例患者发生脑转移的223例例, 发生率发生率10.2%)中位年龄中位年龄 (岁岁)53.532-76性别性别男男8女女10组织学类型组织学类型腺癌腺癌17鳞癌鳞癌1吸烟状态吸烟状态曾吸烟曾吸烟5不吸烟不吸烟13分期分期IIIA2IIIB3IV13王燕等, 2006 5例III期

16、患者中4例手术治疗, 其中3例行术后辅助化疗, 2例行胸部放疗 8例为同时发生的脑转移(诊断NSCLC的1个月内发现的脑转移定义为同时发生) 另10例患者从诊断NSCLC到发生脑转移中位时间5.5个月 (2-43月)2021-12-532结果结果脑转移病变脑转移病变全身病变全身病变RR (%)DCR (%)RR (%)DCR (%)吉非替尼吉非替尼+放疗组放疗组 (A) (n=12)25.083.333.358.3吉非替尼单药组吉非替尼单药组 (B) (n=6)33.310066.7100所有所有 (n=18)27.888.944.472.22例一线治疗患者疗效均已PR, 已分别治疗3个月和4

17、个月1例鳞癌患者最好疗效为PR但14月后因PD而死啊王未观察到疗效与性别, 年龄, 病理类型, 分期, 吸烟, 是否做过脑部放疗, 既往化疗方案数目等临床特点有关王燕等, 20062021-12-5331年生存率年生存率 (%)MST (月月)中位中位TTP (月月)吉非替尼吉非替尼+放疗组放疗组 (A) (n=12)61.7145吉非替尼单药组吉非替尼单药组 (B) (n=6)100未达到未达到13P0.1920.067不良反应不良反应N (%)皮疹皮疹5 (27.8)腹泻腹泻2 (11.1)乏力乏力4 (22.2)肝损肝损1 (5.6)虹膜炎虹膜炎1 (5.6)王燕等, 20062021-

18、12-534王燕等, 20062021-12-535目的：观察吉非替尼+WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效材料和方法： 2005年10月到2007年1月，21例初治的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。全脑放疗 40Gy/20次，吉非替尼 250mg,口服 1次/天。结果： ORR为81%，DCR为95%，mPFS 10个月， mOS 13个月，86%患者有皮疹，43%有腹泻，15%患者出现III级腹泻。结论：研究提示吉非替尼+WBRT有较好耐受性和好的初步疗效。Shenglin Ma. et al. Lung Cancer 2009 65 198-203. 2021-12-536治疗直至疾病进

19、展或出现不可耐受的毒性NSCLC脑转移患者N=90吉非替尼250mg/m2N=45 吉非替尼250mg/m2 +WBRT 40Gy/20f/4w N=45ORR吉非替尼单药对比吉非替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移回顾性研究2021-12-537Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914382021-12-5Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-9146.57m10.6m吉非替尼联合WBRT较吉非替尼 PFS明显延长10.6月对6.57月 RR和DCR明显增高P0.0

20、00139Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-9142021-12-5突变亚组：两组的DCR均超过80%40Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-9142021-12-523.4m14.83m吉非替尼联合WBRT较吉非替尼单药OS明显延长 (HR, 0.432, P=0.002).412021-12-5S.J. Park et al. / Lung Cancer 77 (2012) 556 560NSCLC 19，21外显子突变可测量脑转移灶 21 yPS 3 吉非替尼

21、250mg/d或厄洛替尼150mg/d直到PD或出现不可耐受毒性主要终点：脑转移灶ORR次要终点：PFS ;OS ，毒副作用43Fig. 1. Progression-free survival and overall survival since initiation of EGFR TKI treatment.S.J. Park et al. / Lung Cancer 77 (2012) 556 5602021-12-56.6m15.9m44S.J. Park et al. / Lung Cancer 77 (2012) 556 560ORR：94%2021-12-52021-12-5452021-12-546Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9TKI 分子结构特罗凯2021-12-547TKI 作为小分子的靶向治疗药物，脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC原发灶、转移灶都有治疗作用2011年ASCO 北京协和医院的专家又发表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液中浓度的研究：得出的吉非替尼透过血脑屏障的比例为1.300