DPP-4抑制剂比较篇

1、DPP-4抑制剂比较篇抑制剂比较篇CV-1209-ON-0330 在中国已经上市的在中国已经上市的DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀化学名：化学名：7-（3R）-3-氨基氨基-1-氧氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基三氟苯基）丁基-5，6，7，8-四氢四氢-3-（三氟甲基）（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮三唑酮4，3-a吡嗪磷酸盐（吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物）一水合物维格列汀维格列汀化学名化学名：(S)-1-2-(3-羟基金刚烷羟基金刚烷-1-氨基氨基)乙酰基乙酰基吡咯烷吡咯烷-2-腈腈沙格列汀沙格列汀化学名：化学名：(1S,3S,5S)-2-(2S)-2-氨基氨基-2-(3-羟基羟基

2、-1-金刚烷金刚烷基基)-1-羰基乙基羰基乙基-2-氮杂双环氮杂双环3.1.0己烷己烷-3-腈，一水合物腈，一水合物Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648658, 2010.DPP-4抑制剂的相似点和不同点抑制剂的相似点和不同点Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.不同点不同点相似点相似点 化学结构化学结构 选择性选择性(体外实验体外实验) 代谢代谢(改变改变/未改变；代谢产物有未改变；代谢产物有/无无活性活性) 清除清除(肾肾/肝肝) 药效药效(治疗

3、剂量治疗剂量) 给药频率给药频率(每天一次每天一次/两次两次) 特殊人群应用特殊人群应用(如肝如肝/肾功能不全肾功能不全) 疗效疗效(HbA1c下降下降) 耐受性耐受性 安全性安全性目目 录录 PK/PD DPP-4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 疗效疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性) 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布抑制剂的吸收和分布沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀达峰时间达峰时间(h)121-41.75最大

4、药物浓度最大药物浓度224ng/mL817250ng/mL24565.7ng/mL药物曲线下面积药物曲线下面积278ngh/mL7.91.22mol/h1090280ngh/mL生物利用度生物利用度(%)2758785蛋白结合率蛋白结合率(%)210389分布容积分布容积(L)21511983070.516.12. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-5141. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648658.沙格列汀与沙格列汀与DPP

5、-4酶亲和力高酶亲和力高沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀剂量剂量(mg)25mg 每天一次每天一次100mg 每天一次每天一次50mg 每天两次每天两次与与DPP-4结合结合方式方式2共价键共价键非共价键非共价键共价键共价键IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki (nM) 31.32.6(活性代谢产物活性代谢产物)1318T1/2(min)5023(活性代谢产物活性代谢产物)3.52600270 DPP-977555032 DPP-2500005550100 000 FAP40005550285FAP：成纤维细胞激活蛋白：成纤维细胞激活蛋白1. Deacon CF.

6、Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.2. Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41. 与与DPP-4相反，相反，DPP-4抑制剂对抑制剂对DPP-8和和DPP-9的亲和力是很低的的亲和力是很低的2 尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱，方面的选择性稍弱， 然而，由于然而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证尚待验证1不同不同DPP-

7、4抑制剂的抑制剂的DPP-4选择性选择性受多种因素影响，可比性较差受多种因素影响，可比性较差Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.在体内，治疗剂量的在体内，治疗剂量的DPP-4抑制抑制剂是否能够抑制剂是否能够抑制DPP-8和和DPP-9的活性仍不清楚的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用标准值得注意的是，由于未使用标准化的化的DPP-4酶测定方法，不同酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的可能是存在差异的由于由于Ki 随着温度而升高，环境温随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产

8、生不同的度和生理温度可能会产生不同的数据数据临床实践中，并未发现临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂抑制剂治疗与治疗与DPP-8和和DPP-9活性抑制相关活性抑制相关的不良反应的不良反应Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.既往动物研究引发对既往动物研究引发对DPP-8、9活性抑制的关注活性抑制的关注 既往大鼠和狗的动物研究，既往大鼠和狗的动物研究，DPP-8、9活性受到抑制后报告活性受到抑制后报告的不良反应：的不良反应： 脱毛脱毛 血小板减少血小板减少 脾大脾大 胃肠道毒性胃肠道毒性 T-淋巴细胞活化减弱淋巴细胞活化减弱 多器

9、官组织学改变多器官组织学改变 死亡死亡Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:29882994.Kania DS, et al. Clin Ther. 2011 Aug;33(8):1005-22. 近期动物研究，抑制近期动物研究，抑制DPP-8和和DPP-9未发现相关的不良反应未发现相关的不良反应 在高剂量组，一次剂量给药后在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为小时血药浓度为5729nM，分别比，分别比DPP-8和和DPP-9抑制系数高抑制系数高7倍和倍和60倍，然而：倍，然而： 毒性研究期间，无动物死亡毒性研究期间，无动物死亡 未发现脾大和血小板减少，

10、血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异 未发现脱毛和胃肠道炎症侵润未发现脱毛和胃肠道炎症侵润体重体重(g)脾脏重量脾脏重量(g)脾脏重量脾脏重量(%体重体重)血小板计血小板计数数(K/l)网织红细网织红细胞百分比胞百分比红细胞计红细胞计数数(M/l)血红蛋白血红蛋白浓度浓度(g/dl)对照组对照组31370.670.030.220.01832244.30.68.10.114.80.150mg/kg/d31160.650.020.220.01790384.30.58.10.114.80.2250mg/kg/d318100.600.010.

11、200.01824284.00.48.80.2*14.90.2900mg/kg/d301110.630.030.210.01838323.50.49.30.2*14.90.2*P0.05 vs. 对照组；对照组；*P0.01 vs。对照组。对照组Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 10571061 CD-1小鼠小鼠(每组每性别各每组每性别各20只只)或或Wistar大鼠大鼠(每组每性别各每组每性别各10只只)强制给予维格列汀，小鼠剂量强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)

12、，大鼠剂量，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预，干预13周周 第第12周检测血药浓度，第周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用周评估药物毒性作用DPP-4选择性选择性 结论结论 体外研究显示，体外研究显示，DPP-4抑制剂对抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于的亲和性远低于DPP-4，不同，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差抑制剂之间可比性较差 DPP-4和和DPP-8、9的细胞定位不同的细胞定位不同 治疗剂量的治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚活性尚不清楚 临床实践中，未发现临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与抑制剂治疗与DPP

13、-8、9活性抑活性抑制相关的不良反应制相关的不良反应 近期的动物研究表明，抑制近期的动物研究表明，抑制DPP-8和和DPP-9活性不会导致相活性不会导致相关不良反应关不良反应目录目录 PK/PD DPP-4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 疗效疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性) 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较 体外研究显示，沙格列汀只是体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。糖蛋白的抑制剂

14、，也不是其诱导剂。 因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率变这些药物的代谢清除率沙格列汀不是沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，酶的抑制剂和诱导剂，只是只是P450酶的底物酶的底物沙格列汀说明书Su H, et al. Drug Metab Dispos. 2012 ;40(7):1345-56.沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学地尔硫卓或酮康唑的药代动力学沙格列汀说明书沙格列汀说明书沙格列汀沙格列汀在健康志愿者中进行

15、的药代动力学试验中：在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍二甲双胍地高辛地高辛辛伐他汀辛伐他汀地尔硫卓地尔硫卓酮康唑酮康唑沙格列汀未明沙格列汀未明显改善上述药显改善上述药物的药代动力物的药代动力学学沙格列汀与沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐 应将沙格列汀剂量限制在应将沙格列汀剂量限制在2.5mg沙格列汀说明书 仅与仅与CYP3A4/5强抑制剂强抑制剂(如酮康唑如酮康唑) 合用时合用时 与与CYP3A4/5酶诱导剂酶诱导剂(如利如利福平福平)、中度、中度CYP3A4/5酶抑酶抑制剂制剂(如地尔硫卓如地尔硫卓)合用时合用时 不推荐调整沙格列

16、汀的剂量不推荐调整沙格列汀的剂量目录目录 PK/PD DPP-4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 疗效疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性) 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂和其他抑制剂和其他OAD疗效相当疗效相当荟萃分析：二甲双胍控制不佳的荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者型糖尿病患者加用加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当McIntosh B, et al. Open Med. 2011;

17、5(1): e35-48. 在二甲双胍控制不佳的在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用型糖尿病患者加用其他降糖药物降低其他降糖药物降低HbA1c效果的效果的Meta分析分析磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1

18、c基线的变化差异(%,95% CI)治疗MTC评估(95% CI)有益治疗有益安慰剂药物药物研究研究基线基线HbA1c(%)剂量剂量治疗时间治疗时间HbA1c(%)FPG(mmol/l)沙格列汀沙格列汀Defronzo et al,20098.02.5、5或者或者10mg/天天24周周-0.72至至-0.83-0.86至至-1.28磺脲类磺脲类Nauck et al. 2009 8.4格列美脲格列美脲4mg/天天26周周-1.0-1.3Hamann et al,20088.0在首个在首个12周内，格列本脲周内，格列本脲5mg/天天和和格列齐特格列齐特80 mg/天天,分别渐增至分别渐增至 15

19、mg/天天 和和320mg/天天52周周 -0.86-2.25Charbonnel et al,20058.53格列齐特格列齐特80-320mg/天天104周周-0.77-1.1Ristic et al,20077.55格列齐特格列齐特80-240mg/天天52周周-0.14-0.69Ferrannini et al,20097.3格列美脲格列美脲4.5mg/天天(平均平均)52周周-0.53-1.14吡格列酮吡格列酮Einhom et al,20009.8630-45mg/天天16周周Charbonnel et al,20058.7-8.815-45mg/天天104周周-0.89-1.8Bo

20、lli et al,20088.430mg/天天24周周-0.98-2.1罗格列酮罗格列酮Hamann et al,20088.0在首个在首个12周从周从4mg/天天渐增至渐增至8mg/天天52周周-0.78-2.29Scott et al,20087.78mg/天天18周周-0.79-1.35阿卡波糖阿卡波糖Halimi et al, 20008.6100mg,每天三次每天三次26周周-0.7-1.0Phillips et al, 20038.05100mg,每天两次每天两次24周周-0.05+0.08二甲双胍控制不佳的患者二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他加用沙格列汀与其他OAD疗效

21、相当疗效相当Shomali et al. Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(1): 47-62. Gke B, et al. American Diabetes Association 71st Scientific Sessions San Diego, CA June 2428, 2011HbA1 c自基线平均改变自基线平均改变(%)时间时间(周周)沙格列汀沙格列汀+二甲双胍二甲双胍(n=423)格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍(n=423)一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍(稳定剂量稳定剂量1500mg

22、/d)控制不佳的控制不佳的T2DM患者，随机加用沙格患者，随机加用沙格列汀列汀5mg/d或格列吡嗪或格列吡嗪5-20mg/d治疗治疗52周周+52周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久若组间差异的若组间差异的95%CI 两端的上限两端的上限0.35%，则结论为非劣效，则结论为非劣效组间差异为组间差异为 0.06% (95% Cl -0.05, 0.16) 沙格列汀和其他沙格列汀和其他DPP-4抑

23、制剂疗效相当抑制剂疗效相当一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选801例例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列的成年患者，接受沙格列汀汀 5mg(N=403)或西格列汀或西格列汀100mg(N=389)治疗治疗18周，比较这两种药物的有效性周，比较这两种药物的有效性 沙格列汀联合二甲双胍沙格列汀联合二甲双胍 降低降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀的疗效不劣于西格列汀Andr J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540549. HbA1c沙格列汀沙

24、格列汀+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍n334343基线均值基线均值(%)7.687.69沙格列汀沙格列汀5 mg+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化 (%)HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化 (%)沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前前8周出现周出现HbA1C降低，并一直保持到研降低，并一直保持到研究结束究结束时间时间(周周)组间差异组间差异0.09%95%Cl (-0.01%,0.20%)沙格列汀联合二甲双胍疗效不沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲

25、双胍劣于西格列汀联合二甲双胍若组间差异的若组间差异的95%CI 两端的上限两端的上限0.3%，则结论为非劣效，则结论为非劣效沙格列汀沙格列汀与其他与其他DPP-4抑制剂的降糖疗效相当抑制剂的降糖疗效相当HbA1c(%)*西格列汀西格列汀1(100mg od 或或 50mg bid)维格列汀维格列汀2(50mg bid)沙格列汀沙格列汀3(5mg od)阿洛列汀阿洛列汀4(25mg od) 利拉列汀利拉列汀5(5mg od)单一疗法单一疗法-0.6-1.0-0.7-0.8-0.4联合治疗联合治疗-0.7-0.8-1.2-0.9-0.7*校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化数据有

26、限数据有限 od：每天一次；：每天一次；bid：每天两次：每天两次Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011; 71 (11): 1441-1467.1.数据来源于至少数据来源于至少17个临床对照试验，纳入超过个临床对照试验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为名成年患者，试验周期为12-104周。周。2.数据来源于超过数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为名患者，试验周期为12-104周。周。3.数据来源于数据来源于10个临床试验，纳入超过个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为名患者，试验周期为12

27、-76周。周。4.数据来源于数据来源于6个个26周的临床试验，纳入周的临床试验，纳入2894名患者。名患者。5.数据来源于数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他与其他DPP-4抑制剂降低抑制剂降低HbA1c疗效相当疗效相当 8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.90.50.0-0.5-1.0-1.5-2.01

28、500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天+50mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1847mg/天天+12.5mg/天天1847mg/天天+25mg/天天1500mg/天天+2.5mg/天天1500mg/天天+5mg/天天1500mg/天天+10mg/天天西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀阿洛列汀阿洛列汀沙格列汀沙格列汀安慰剂安慰剂HbA1c (%)基线基线HbA1c(%)Charbonnel et al. 2006Scott et al.2007Raz et al.

29、2008Bosi et al.2007Nauck et al.2009DeFronzo et al.2009沙格列汀有效降沙格列汀有效降低低HbA1c，疗效，疗效与其他与其他DPP-4抑抑制剂相当制剂相当24周周18周周30周周24周周26周周24周周1500mg/天天1500mg/天天1500mg/天天1500mg/天天DPP-4抑制剂降低抑制剂降低HbA1c约为约为0.5-1.0%二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他与其他DPP-4抑制剂降低抑制剂降低FPG疗效相当疗效相当DPP-4抑制剂降低抑制剂降低FPG约为约为15-30mg/dl(0.83-1.

30、67mmol/l)Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.24周周18周周30周周24周周26周周24周周20 0-20-40-60-80-100 FPG (mg/dl)西格列汀西格列汀阿洛列汀阿洛列汀安慰剂安慰剂维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀Charbonnel et al. 2006Scott et al.2007Raz et al.2008Bosi et al.2007Nauck et al.2009DeFronzo et al.2009沙格列汀有效降沙格列汀有效降低低FPG，疗

31、效与，疗效与其他其他DPP-4抑制抑制剂相当剂相当1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天+50mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1847mg/天天+12.5mg/天天1847mg/天天+25mg/天天1500mg/天天+2.5mg/天天1500mg/天天+5mg/天天1500mg/天天+10mg/天天1500mg/天天1500mg/天天 8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.9基线基线HbA1c(%)1500mg/天天1500mg/天天药物药物研究研究基

32、线基线HbA1c(%) 剂量剂量治疗时间治疗时间HbA1c(%)沙格列汀沙格列汀Defronzo et al,20098.02.5、5或者或者10mg/天天24周周-0.72至至-0.83西格列汀西格列汀Scott et al,20087.8100mg/天天18周周-0.73Charbonnel et al,20068.0100mg/天天24周周-0.70Raz et al,20089.3100mg/天天30周周-1.0维格列汀维格列汀Bosi et al,20078.450或或100mg/天天24周周-0.5或或-0.9Ferranini et al,20097.3150mg一次一次,每天两

33、次每天两次52周周-0.44Bolli et al, 2008100mg/天天24周周-0.88二甲双胍控制不佳的患者二甲双胍控制不佳的患者加用加用沙格列汀与其他沙格列汀与其他DPP-4抑制剂抑制剂疗效相当疗效相当Shomali et al. Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(1): 47-62. 目录目录 PK/PD DDP-4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 疗效疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性) 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况

34、及中国适应症比较DPP-4抑制剂联合二甲双胍抑制剂联合二甲双胍不增加低血糖风险不增加低血糖风险McIntosh B, et al. Open Med. 2011;5(1):e35-48. 0.0010.010.1110100中位数的比值比中位数的比值比(95% CI)治疗治疗MTC 评估评估(95% Cl)磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂抑制剂-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂GLP-1类似物类似物基础胰岛素基础胰岛素双相胰岛素双相胰岛素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39

35、(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43)有益有益治疗治疗有益有益安慰剂安慰剂SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加沙格列汀长期治疗，沙格列汀长期治疗，低血糖风险显著低于格列吡嗪低血糖风险显著低于格列吡嗪Scheen AJ. et al. Expert Opin Pharmacother. 2012 Jan;13(1):139-46.沙格列汀沙格列汀 +二甲双胍二甲双胍N=428格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍N=430沙格列汀沙格列汀 +二甲双胍二甲双胍

36、N=428格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍N=430低血糖发生率低血糖发生率(%)低血糖发生率低血糖发生率(%)治疗治疗52周周治疗治疗104周周p5年研究）CAROLINA利格列汀的心血管安全性研究l2010年11月启动；活性对照剂(格列美脲)l至首次出现主要心血管事件的时间(6 000高CV风险的患者;5年研究)TECOS评价西格列汀的心血管结局研究l2008年12月启动l至第一次出现复合CV结果的时间(14000 例患者;记录CV疾病;4 年或直到出现13000个主要终点)EXAMINE阿格列汀与标准治疗在患有2型糖尿病和急性冠脉综合征的患者中比较心血管结局研究l2009年09月启动l

37、至首次出现主要心血管事件的时间(5400例急性冠脉综合征患者;5年)目录目录 PK/PD DPP-4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 疗效疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性) 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂抑制剂肾功能不全肾功能不全肝功能不全肝功能不全轻度轻度(80CrCl50ml/min)中度中度(50CrCl30ml/min)重度重度(30CrCl19ml/min)轻轻/中度中度重度重度沙格列汀沙格列汀1 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂

38、量)剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量) (中度患者需谨慎中度患者需谨慎)不推荐使用不推荐使用西格列汀西格列汀2 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/4剂量剂量) 缺乏缺乏临床用药经验临床用药经验维格列汀维格列汀3 临床研究中经验有限临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用不推荐使用不推荐使用包括给药前包括给药前ALT或或AST大于正常值上限大于正常值上限(ULN)3倍的患者倍的患者使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检

39、测肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者不同不同DPP-4抑制剂的适用情况抑制剂的适用情况1.沙格列汀产品中文说明书沙格列汀产品中文说明书 2.西格列汀产品中文说明书西格列汀产品中文说明书 3. 维格列汀产品中文说明书维格列汀产品中文说明书目录目录 PK/PD DPP-4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 疗效疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性) 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂抑制剂所属公司所属公司全球获批情况全球获批情况沙格列汀沙格列汀百时美百时

40、美-施贵宝施贵宝与阿斯利康与阿斯利康联合开发联合开发FDA：2009年年7月月31日获日获FDA批准批准EMA：2009年年10月月1日获日获EMA批准批准中国：中国：2011年年5月以商品名月以商品名“安立泽安立泽”获准进入中国市场获准进入中国市场西格列汀西格列汀默沙东默沙东FDA：2006年年10月月16日获日获FDA批准批准EMA：2007年年3月月21日获日获EMA批准批准2中国：中国：2009年年11月以商品名月以商品名“捷诺维捷诺维”进口中国进口中国维格列汀维格列汀诺华诺华FDA：未获批：未获批EMA：2008年年11月获月获EMA批准批准3中国：中国：2011年年8月月15日以商品名日以商品名“佳维乐佳维乐”进入中国市场进入中国市场DPP-4抑制剂全球获批情况抑制剂全球获批情况1. Onglyza, sax