mCRPC的治疗选择和治疗要点修改后学习教案

1、会计学1mCRPC的治疗的治疗(zhlio)选择和治疗选择和治疗(zhlio)要点修改后要点修改后第一页，共42页。主要(zhyo)内容 mCRPC的治疗(zhlio)目标 mCRPC的治疗选择 为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线(yxin)治疗选择-新型内分泌治疗第1页/共41页第二页，共42页。 mCRPC的治疗(zhlio)目标 mCRPC的治疗选择 为什么应该减少传统(chuntng)二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗主要(zhyo)内容第2页/共41页第三页，共42页。前列腺癌的自然(zrn)病程*Campbell-Walsh Uro

2、logy：11th Edition随着前列腺癌的治疗时间的延长(ynchng)，由于治疗带来的压力等因素导致前列腺癌细胞不断的变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段第3页/共41页第四页，共42页。Tombal B. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 10:x251-8.Kirby M, et al. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1180-92.Inoue T, et al. Urology 2009; 73: 11041109.Berruti A, et al. Br J Cancer 2005; 93: 633638. 第4页/共41页第五页，

3、共42页。明确mCRPC疾病(jbng)的治疗目标延长(ynchng)生存降低(jingd)PSA降低LDH提高生活质量缩小骨转移病灶提高患者治疗依从性Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187第5页/共41页第六页，共42页。 mCRPC的治疗(zhlio)目标 mCRPC的治疗选择 为什么应该减少(jinsho)传统二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗主要(zhyo)内容第6页/共41页第七页，共42页。CRPC发生(fshng)机制超敏途径：很低水平雄激素即能激活雄激素受体混杂途径：其它

4、类似(li s)雄激素的激素可激活雄激素受体逃逸途径：EGF等在缺乏雄激素时能激活雄激素受体旁路途径：通过旁路作用，如通过线粒体干细胞途径：如前列腺癌干细胞（Lurker cell）Nat Rev Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45.雄激素受体通路(tngl)的变化时导致出现CRPC的主要原因第7页/共41页第八页，共42页。Drudge-Coates. Int J Urol Nurs 2009;3:85-92 睾丸睾酮 (95%)前列腺肾上腺素雄激素(5%)肾上腺负反馈控制下丘脑负反馈控制脉冲式GnRH 释放LHACTH垂体雌激素LHRH 受体激动剂/GnRH 拮抗剂睾丸

5、切除抗雄激素药物雄激素受体ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinising hormone第8页/共41页第九页，共42页。下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体LHACTH肾上腺肾上腺睾丸睾丸血液循环中的睾酮血液循环中的睾酮雄性激素雄性激素其他靶组织其他靶组织DHT抗雄激素药物抗雄激素药物(比卡鲁胺等等)前列腺细胞前列腺细胞雄激素受体雄激素受体负负反馈调控反馈调控细胞核细胞核DHTXLHRH: 促黄体生成素释放激促黄体生成素释放激素素LH:促黄体生成激素促黄体生成激素ATCH:促肾上

6、腺皮质激素促肾上腺皮质激素DHT: 双氢睾酮双氢睾酮 以比卡鲁胺为代表(dibio)的第一代抗雄药物作用机制与前列腺细胞(xbo)核的雄激素受体竞争性结合,阻断双氢睾酮的生理作用,从而抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞(xbo)的生长。LHRH第9页/共41页第十页，共42页。1. Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991.2. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396.3. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-80.4. K

7、irkovsky L, et al. J Med Chem. 2000;43:581-590.5. Singh SM, et al. Curr Med Chem. 2000;7:211-247.第10页/共41页第十一页，共42页。2010年以前(yqin)2010年以后(yhu)内分泌内分泌治疗治疗第一代抗雄药物第一代抗雄药物抗雄撤退及抗雄药物替换抗雄撤退及抗雄药物替换甾体类激素甾体类激素 (糖皮质激素糖皮质激素,雌激素）雌激素）酮康唑酮康唑化疗化疗磷酸雌二醇氮芥磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌米托蒽醌多西他赛多西他赛免疫治疗免疫治疗无无放射性放射性药物治疗药物治疗无无传统二传统二线内分线内分泌治疗泌

8、治疗第一代抗雄药物第一代抗雄药物抗雄撤退及抗雄药物替换抗雄撤退及抗雄药物替换甾体类激素甾体类激素 (糖皮质激素糖皮质激素,雌激素）雌激素）酮康唑酮康唑新型内分泌新型内分泌治疗治疗阿比特龙阿比特龙恩杂鲁胺恩杂鲁胺化疗化疗磷酸雌二醇氮芥磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌米托蒽醌多西他赛多西他赛卡巴他赛卡巴他赛免疫治疗免疫治疗Sipuleucel-T放射性放射性药物治疗药物治疗镭镭-223第11页/共41页第十二页，共42页。*口服酮康唑由于(yuy)严重肝毒性，在国内已禁止使用。第12页/共41页第十三页，共42页。抗雄撤退(chtu)治疗PSA下降一般不超过30%，且OS无获益Hongo H等回顾性分析了8

9、7名CRPC患者抗雄治疗撤除后的反应结果显示，撤抗雄后患者的PSA反应不一，有升有降，而且总体上抗雄撤药并无生存获益抗雄药物撤退短暂的PSA应答，可能反映了此时一代(y di)抗雄药物作为雄激素受体激动剂的潜在风险Hongo H, et al. Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb 23. 进行抗雄撤退无抗雄撤退抗雄撤退治疗的总生存数据比较总生存时间（月）抗雄撤退的PSA应答情况PSA下降超过50%PSA下降在30%-50%PSA下降在10%-30%PSA并未下降PSA出现倍增第13页/共41页第十四页，共42页。治疗治疗PSA缓解缓解持续缓解时间持续缓解时间SWO

10、G9325 (2001)1比卡鲁胺 150 mg/d20%N/AJoyce (1998)2比卡鲁胺 150 mg/d23%N/AScher (1997)3比卡鲁胺 150 mg/d14%4 月L Klotz (2014)4比卡鲁胺150mg/d22%3.7月大剂量比卡鲁胺治疗(zhlio)的PSA缓解率Kucuk et al. Urology 2001; 58(1):53-58. Joyce et al. J Urol 1998;159(1):149-53. Scher et al. JCO 1997;15(8):2928-38.L Klotz et al. Prostate Cancer P

11、rostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4.第14页/共41页第十五页，共42页。换用抗雄相当于治疗(zhlio)在“原地踏步”换用抗雄：比卡鲁胺换为氟他胺或相反(xingfn)，相当于治疗在“原地踏步”比卡鲁胺是由氟他胺转化而来，增加了三个磺酰基团相比于氟他胺，比卡鲁胺针对AR的亲和力是前两者的2倍，且肝毒性更低1在进展到CRPC之后，病情在发展，但是抗雄药物的更换相当于原地踏步，相当于安慰性疗法更换抗雄药物：约25-40%的患者(hunzh)有效，持续时间约4-6个月2Chen, Y. et al. Lancet Oncol 2009; 10: 981912014

12、 CUA guideline, prostate cancer, P80第15页/共41页第十六页，共42页。进入mCRPC阶段，应用没有明确生存获益的传统二线内分泌治疗，是否(sh fu)会损害后续有效治疗的临床获益？第16页/共41页第十七页，共42页。pAFFIRM试验(shyn)为恩杂鲁胺化疗后应用于mCRPC患者的试验(shyn)pCOU-AA-301试验(shyn)为醋酸阿比特龙在化疗后应用于mCRPC患者的试验(shyn)传统二线内分泌治疗针对mCRPC不但无明确生存获益并且可能会伤害后续(hux)有效治疗的效果入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败（包含多西他赛）入组患者进

13、展性mCRPC一线或二线化疗失败（包含多西他赛）AFFIRMCOU-AA-301恩杂鲁胺阿比特(b t)龙第17页/共41页第十八页，共42页。AFFIRM试验中，全球人群和日本人群的结果之间，具有较大(jio d)的不一致性。具体体现为日本人群的OS短于全球人群的数据AFFIRM试验中的OS日本人群中的OSAtsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 1431487.8个月全球人群和日本(r bn)人群OS的对比时间(shjin)（月）时间（月）AFFIRM试验中，日本人群的OS短于全球人群的数据第18页/共41页第十九页，共42页。COU-AA-301试验中的TTPP（至

14、PSA进展时间）Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 1431484.9个月COU-AA-301试验中，全球人群(rnqn)和日本人群(rnqn)的至PSA进展时间（TTPP）也具有较大的不一致性，日本人群(rnqn)同样是短于全球人群(rnqn)的数据时间(shjin)（月）301试验中，日本人群(rnqn)的TTPP短于全球人群(rnqn)的数据第19页/共41页第二十页，共42页。化疗前使用传统(chuntng)二线内分泌治疗的数量化疗前使用传统(chuntng)二线内分泌治疗的数量两组试验中的日本人群，在使用化疗前应用了多线传统二线内分泌治疗（对AR通路的过度

15、使用），很可能导致了最后使用新型(xnxng)内分泌治疗效果欠佳Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148第20页/共41页第二十一页，共42页。化疗前使用传统二线内分泌治疗(zhlio)的数量化疗前使用(shyng)传统二线内分泌治疗的数量Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148意味着mCRPC阶段过多应用(yngyng)传统二线内分泌治疗，会让患者真正应用(yngyng)具有生存获益的药物时状态更差，后续治疗的临床获益受损第21页/共41页第二十二页，共42页。 mCRPC的治疗(zhlio)目标 mCRPC的治疗选择

16、为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用 mCRPC的一线(yxin)治疗选择-新型内分泌治疗主要(zhyo)内容第22页/共41页第二十三页，共42页。Q3-12Q3-12Q4-12Q4-12Q1-13Q1-13Q2-13Q2-13Q3-13Q3-13Q4-13Q4-13第23页/共41页第二十四页，共42页。睾酮双氢睾酮脱氢表雄酮雄烯二酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾丸肾上腺前列腺肿瘤细胞Chen Y, et al. Lancet Oncol, 2009; 10(10): 981 -991.阿比特龙能够实现雄激素合成(hchng)的全面阻断手术去势药物去势阿比特龙一代抗雄药物阿比特龙阿比特龙ADT 联

17、合阿比特龙 是新的“联合雄激素去除”的方式，可能(knng)是真正的完全雄激素阻断 第24页/共41页第二十五页，共42页。26睾酮浓度（ng/dL）DHEA浓度（ng/dL）雄烯二酮浓度（ng/dL）Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71.阿比特(b t)龙治疗期间的睾酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平变化（治疗期间各评估点的睾酮和雄烯二酮水平均低于检测敏感低限值）开放、剂量滴定研究(ynji)。21名对多重激素治疗抵抗、未曾化疗的前列腺癌患者接受每天一次的持续阿比特龙治疗，分别从250mg/d滴定到2000mg/d。基线PSA中位

18、水平46ng/ml（8.8-354ng/ml），81%患者有骨转移，38%患者有软组织转移，3名患者骨扫描未见转移。阿比特龙治疗142天。第25页/共41页第二十六页，共42页。阿比特龙 1000 mg 每天+泼尼松 5 mg BID(n = 546)主要观察(gunch)终点：rPFSOS安慰剂 每天+泼尼松 5 mg BID(n= 542)随机1:1a次要终点：至开始使用阿片制剂的时间(shjin) 至开始化疗的时间(shjin)至ECOG-PS恶化的时间(shjin) 至PSA进展的时间(shjin)多中心(zhngxn)、双盲、随机、对照III期 n=1088全球临床COU-AA-30

19、2试验设计醋酸阿比特龙用于未经化疗的mCRPC患者 进展性mCRPC无既往化疗史； 无症状或仅有轻微症状年龄18岁患者人群rPFS，无影像学进展生存期OS，总生存期HR-QoL，健康相关生活质量FACT-P，癌症患者的功能评价-前列腺BPI-SF，简明疼痛量表ECOG -PS，东部肿瘤协作组体能状态评分根据ECOG PS（0 vs 1）分层探索性终点：HR-QoL（FACT-P，BPI-SF）第26页/共41页第二十七页，共42页。1008060402000OS（%）92130486039546542525509422401296261594200ABIP202148至死亡时间（月）24123

20、3645545385344534383593221891321510HR=0.81 95% CI 0.70-0.93P= 0.0033 泼尼松 (P) 中位30.3个月 6151827334251570111884218176504493483466394363330292273227235201阿比特龙 + 泼尼松 中位34.7个月 阿比特龙泼尼松Ryan CJ et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60与我们(w men)的临床实践不同的是，为什么泼尼松组活这么久？第27页/共41页第二十八页，共42页。后后续续治治疗疗1ABI + P(n=546 ) P(n=5

21、42)接受特定后续治疗的患者数，N (%) 365 (67%)435 (80%)后续治疗后续治疗 阿比特龙69 (13%)238 (44%) 卡巴他赛100 (18%)105 (19%) 多西他赛311 (57%)331 (61%) 恩杂鲁胺87 (16%)54 (10%) 酮康唑42 (8%)68 (13%) 镭-22320 (4%)7 (1%) Sipuleucel-T45 (8%)32 (6%)患者后续接受(jishu)有效治疗的情况1. Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; 2. Beer TM et al. N Engl J Med 2

22、014;371:424-433第28页/共41页第二十九页，共42页。阿比特(b t)龙 + 泼尼松:16.46个月 （95% CI 13.77, 16.76）HR: 0.525；P0.0001泼尼松 + 安慰剂:8.25个月（95% CI 8.02, 9.43）未发生(fshng)进展或死亡的患者（%）随机化后时间（月） 安慰剂删失阿比特龙(AA)安慰剂第29页/共41页第三十页，共42页。自基线(jxin)的最大降低（%） 醋酸(c sun)阿比特龙组 泼尼松组Rathkopf et al. European Urology 66(2014):815-825在泼尼松对照组中，有29%患者的

23、PSA降低 50%在阿比特龙组中，有68%患者的PSA降低 50%IA3数据. 负的百分数表明PSA降低。正的百分数表明该受试者从未有过PSA降低。第30页/共41页第三十一页，共42页。阿比特龙 (中值,月): 33.4泼尼松 (中值,月): 23.4HR (95% CI): 0.72（P小于0.0001)ABCA：醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受化疗时间达10个月B：醋酸阿比特龙组显著延迟患者体能(t nn)状态恶化时间*C：醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受阿片类药物时间*体能(t nn)评分依据ECOG评分Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014第31页/共

24、41页第三十二页，共42页。阿比特龙阿比特龙(n = 542) %泼尼松泼尼松(n = 540)%所有级别所有级别3/4级级所有级别所有级别3/4级级体液潴留/水肿311242低钾血症193132高血压245143心脏疾病238184心房颤动6251ALT 升高13651AST 升高12351ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST；天冬氨酸氨基转移酶第32页/共41页第三十三页，共42页。34入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败（包含多西他赛）随机分组 2:1阿比特龙 (1,000 mg daily) + 泼尼松(5 mg BID) (n = 797)安慰剂+ 泼尼松(5 mg BID) (n

25、 = 398)主要研究终点总生存期次要研究终点影像学无进展生存至PSA进展时间PSA反应率第33页/共41页第三十四页，共42页。HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86) p 0.0001阿比特龙 + 泼尼松：15.8 个月 (14.8-17.0)安慰剂 + 泼尼松： 11.2 个月 (10.4-13.1)1008060402000生存率（%）6121824797398657306473183273100156至死亡的时间(月)3000AA安慰剂AA安慰剂Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992第34页/共41页第三十五

26、页，共42页。新型(xnxng)内分泌治疗恩杂鲁胺睾丸(o wn)肾上腺通过抑制雄激素受体与配体结合，从而阻断(z dun)雄激素信号传导通路。Alejo R, et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9 33253339恩杂鲁胺竞争性抑制雄激素结合至受体抑制AR在细胞核内转位胞浆抑制AR结合至DNA及共激活因子的募集细胞核恩杂鲁胺恩杂鲁胺第35页/共41页第三十六页，共42页。18.4 Mons13.6 MonsAFFIRM 研究(ynji)（化疗后）1PREVAIL 研究(ynji)（化疗前）21. Howard I. Scher,

27、 et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97.2. T.M. Beer, et al. EUR UROL 2016.35.3 Mons31.3 MonsEnzalutamidePlacebo第36页/共41页第三十七页，共42页。CRPC患者(hunzh)的分类第一类（Index Patient1）：无症状(zhngzhung)m0CRPC第二类（Index Patient2）：无症状(zhngzhung)或微症状(zhngzhung)mCRPC，未经化疗第三类（Index Patient3）：症状(zhngzhung)性mCRPC，PS好，未经化疗第四类（Ind

28、ex Patient4）：症状(zhngzhung)性mCRPC，PS差，未经化疗第五类（Index Patient5）：症状(zhngzhung)性mCRPC，PS好，已经化疗第六类（Index Patient6）：症状(zhngzhung)性mCRPC，PS差，已经化疗J Urol. 2016 May;195(5):1444-52.第37页/共41页第三十八页，共42页。新型内分泌治疗-所有类型mCRPC患者(hunzh)的一线治疗选择患者状态患者状态治疗方案治疗方案第一类第一类第二类第二类第三类第三类第四类第四类第五类第五类第六类第六类M0，无症状mCRPC，微症状，未化疗症状CRPC，未化疗，PS好症状CRPC，未化疗，PS差症状CRPC，已化疗，PS好症状CRPC，已化疗，PS差阿比特龙-+恩杂鲁胺-+多西他赛-+