博尔纳乙肝疫苗

1、1会计学博尔纳乙肝疫苗博尔纳乙肝疫苗23 HeadquartersHeadquarters R&D Sales & Marketing荷荷兰，莱顿兰，莱顿 Sales & Marketing 中中国，上海国，上海4因福舒因福舒纯度最高的流感疫苗爱巴苏爱巴苏类病毒体佐剂甲肝疫苗益可欣益可欣TM全球第一个汉逊酵母乙肝疫苗全球第一个汉逊酵母乙肝疫苗5WHO 2002, 2003 根据2008年4月最新公布的普查数据，我国159岁人群的乙肝表面抗原携带率为7.186患者感染乙肝时的年龄是决定疾病结果的主要因素患者感染乙肝时的年龄是决定疾病结果的主要因素慢性感染慢性感染症状性感染

2、症状性感染感染时的年龄感染时的年龄WHO/V&B/01.31WHO/V&B/01.317乙型肝炎并发症过程示意图乙型肝炎并发症过程示意图乙肝病毒的感染乙肝病毒的感染急性乙型肝急性乙型肝炎炎短时，不明显短时，不明显的感染的感染临床症状性临床症状性感染感染康复康复90%70%30%100%99%1%慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化“健康健康”HBsAg 携带者携带者肝癌肝癌10%10-30%70-90%急性肝衰竭急性肝衰竭死亡死亡潜伏期潜伏期30至至60年年8乙型肝炎的免疫应答乙型肝炎的免疫应答 病毒本身不直接伤害肝细胞 宿主免疫应答导致肝细胞的严重损伤 细胞毒性细胞毒性T细胞

3、细胞在这个过程中扮演着重要的角色在这个过程中扮演着重要的角色(1) CTL应答是机体抵抗HBV感染的主要要防御机制 理想的乙肝疫苗应同时诱导体液免疫和细胞免疫 汉逊酵母HBV母婴传播阻断率高达95 (2) 细胞死亡的程度可能非常严重，而没有任何临床症状 每天死亡的细胞可达3-30亿 (所有肝细胞中的0,3% to 3%) (3)(1) 骆利敏等，乙型肝炎病毒多表位抗原基因的设计、合成及表达，中华微生物学和免疫学杂志，2004，24（6）：426432(2) 梁争论等，一种新型重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母菌表达）人体安全性、免疫效果考核。中国计划免疫，2004，10（4）：193197(3) No

4、wak MA, Bonhoeffer S, Hill AM, et al. (1996). Viral dynamics in hepatitis B viral infection91011多形汉逊酵母表达系统多形汉逊酵母表达系统重组疫苗上市（重组疫苗上市（啤酒酵母表达系统啤酒酵母表达系统）血源性疫苗注册血源性疫苗注册发现了澳大利亚抗原发现了澳大利亚抗原1995年年1986年年1981年年1965年年1213不同的表达系统不同的表达系统表达系统的复杂程度表达系统的复杂程度AprotininHepatitis B vaccine细菌细菌细胞培养细胞培养InsulinFactor VIIIEPO

5、Alpha-1anti-trypsin真菌真菌Enzymes:LipasesCellulasesAmylasesPhytaseOxidaseHuman Growth HormoneHirudin蛋白的复杂程度蛋白的复杂程度转基因动植物转基因动植物YeastH. polymorphaLactoferrin不同的表达系统生产HBsAg，其抗原糖基化程度抗原糖基化程度是其主要区别之一1415硫硫柳汞柳汞ThiosalicylateEthyl mercuryO-Na+SO- Na+Hg161718美美国国要求生产商明确作出书面承诺和计划， 以尽快消除和减少疫苗中的汞含量 AAP/USPHS 1999加

6、加拿大拿大推荐在婴儿中使用不含硫柳汞疫苗 Canadian NACI 2003欧欧洲洲针对婴儿和幼儿的接种预防措施， 应当谨慎地欢迎不含硫柳汞或其他含汞防腐剂的疫苗使用 EMEA 1999 NACINational Advisory Committee on Immunization AAPAmerican Academy of Pediatrics USPHS United States Public Health Service EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 19乙肝疫苗益可欣乙肝疫苗益可欣益可欣

7、益可欣TM的生产的生产3. 收获细胞 4. 细胞裂解 5. 澄清 6. 吸收 7. 离子交换层析 8. 极性过滤 9. 离心过滤 10. 凝胶过滤层析 11. 无菌过滤 2. 主要发酵1. 种子发酵 上游流程上游流程 下游流程下游流程生产过程完全不添加硫柳汞硫柳汞20益可欣益可欣TM完全不含完全不含硫柳汞硫柳汞，无防腐剂，无防腐剂2122PAHO, 泛泛美健康组织美健康组织UNICEF, 联联合国儿童基金会合国儿童基金会 23GCVC 2003 24类型类型受受试者试者n n剂剂量量血血清保护率清保护率 (%)(%)GMT GMT (mIU/ml)(mIU/ml)韩国1新生儿4710 mg/0

8、.5 ml100105.1韩国2儿童 (010 yrs)11410 mg/0.5 ml94131.2韩国2成人 (2175 yrs)9320 mg/1.0 ml97153.1英国3成人 (1845 yrs)2020 mg/1.0 ml100367.10-1-6-月程序1Cho Y-K, et al. 1996;2Timmermans ITF, et al. 2002 3Janowicz ZA, et al. 2002; GMT, geometric mean titer 251Hieu NT 1996; 2Timmermans ITF, et al. 2002 3Abraham P, et a

9、l. 2000; GMT, geometric mean titer国国家家受受试者试者n n剂剂量量血血清保护率清保护率 (%)(%)GMT GMT (mIU/ml)(mIU/ml)越南1新生儿12410 mg/0.5 ml97446.5菲律宾2儿童 (010 yrs)8110 mg/0.5 ml94300.6印度3成人 (1845 yrs)3020 mg/1.0 ml100503.50-1-2-月接种程序*为了获得理想的免疫效果推荐在第12月接种第4针进行加强免疫26描描述述 抗乙肝病毒感染的主动免疫 可在包括新生儿在内的任何年龄段接种接接种种 肌内 特殊情况下皮下注射 (e.g. 血友病

10、) 成人: 三角肌 新生儿/婴儿: 建议在大腿侧面剂剂量量 新新生儿生儿/ /婴儿婴儿: :* * 10 10 m mg/0.5 mlg/0.5 ml 青青少年少年/ /成成人人: :* * 20 20 m mg/1.0 mlg/1.0 ml（1010岁以上）岁以上）程程序序 0-1-6 月 0-1-2 月包装包装 单单剂瓶装剂瓶装 1, 10 or 50 包装单位*不不同国家的年龄段会有所不同同国家的年龄段会有所不同27050100150200250300350400450500pre-study13060180210270Study DayAnti-HBs - Arithmetric me

11、an titre(mlU/ml)0102030405060708090100% seroprotection ( 10 mlU/ml)1st Vaccination2nd Vaccination3rd Vaccination050100150200250300350400450500pre-study13060180210270Study DayAnti-HBs - Arithmetric mean titre(mlU/ml)0102030405060708090100% seroprotection ( 10 mlU/ml)050100150200250300350400450500pre-

12、study13060180210270Study DayAnti-HBs - Arithmetric mean titre(mlU/ml)0102030405060708090100% seroprotection ( 10 mlU/ml)1st Vaccination2nd Vaccination3rd Vaccination1st Vaccination1st Vaccination2nd Vaccination2nd Vaccination3rd Vaccination3rd Vaccination益可欣益可欣TMTM的的GMTGMT水平和血清保护率水平和血清保护率0-1-60-1-6月

13、程序月程序280-1-6-免疫程序新生儿的 HBIGNguyen TH, et al. 2002; GMT, geometric mean titerHBIG, hepatitis B immune globulin29Berna Biotech 2004, Data on file 30Nguyen TH, et al. 2002GMT, geometric mean titer益可欣益可欣TM对对HBV感染产生极好的长期保护作用感染产生极好的长期保护作用新生儿中0-1-2月接种程序31要要求上报的不良反应事件求上报的不良反应事件 (%)(%)益益可欣可欣TMTMHepavax GeneHe

14、pavax Gene TC TC安安在时在时局局部部任任何何发发红红肿肿胀胀疼疼痛痛30.330.32.42.41.01.028.228.229.829.82.42.40.70.728.828.822.622.62.12.10.70.719.919.9全身性全身性任任何何发发热热 ( ( 3838C)C)皮皮疹疹搔痒搔痒不不适，疲劳适，疲劳关关节痛节痛肌肌痛痛25.525.51.41.41.41.40.70.78.88.814.614.65.15.114.614.625.125.10.70.75.15.11.71.77.87.814.614.63.43.413.213.224.724.70.7

15、0.74.14.11.41.48.98.913.013.04.14.115.115.1Rebedea I et al. 2006结论：结论：益可欣益可欣TM与安在时具有类似的安全性和耐受性3233选择不含硫柳汞的疫苗！3435因福舒因福舒纯度最高的流感疫苗爱巴苏爱巴苏类病毒体佐剂甲肝疫苗益可欣益可欣TM全球第一个汉逊酵母乙肝疫苗全球第一个汉逊酵母乙肝疫苗36乙型肝炎的免疫应答乙型肝炎的免疫应答 病毒本身不直接伤害肝细胞 宿主免疫应答导致肝细胞的严重损伤 细胞毒性细胞毒性T细胞细胞在这个过程中扮演着重要的角色在这个过程中扮演着重要的角色(1) CTL应答是机体抵抗HBV感染的主要要防御机制 理想

16、的乙肝疫苗应同时诱导体液免疫和细胞免疫 汉逊酵母HBV母婴传播阻断率高达95 (2) 细胞死亡的程度可能非常严重，而没有任何临床症状 每天死亡的细胞可达3-30亿 (所有肝细胞中的0,3% to 3%) (3)(1) 骆利敏等，乙型肝炎病毒多表位抗原基因的设计、合成及表达，中华微生物学和免疫学杂志，2004，24（6）：426432(2) 梁争论等，一种新型重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母菌表达）人体安全性、免疫效果考核。中国计划免疫，2004，10（4）：193197(3) Nowak MA, Bonhoeffer S, Hill AM, et al. (1996). Viral dynamics

17、 in hepatitis B viral infection37乙型肝炎的免疫应答乙型肝炎的免疫应答 病毒本身不直接伤害肝细胞 宿主免疫应答导致肝细胞的严重损伤 细胞毒性细胞毒性T细胞细胞在这个过程中扮演着重要的角色在这个过程中扮演着重要的角色(1) CTL应答是机体抵抗HBV感染的主要要防御机制 理想的乙肝疫苗应同时诱导体液免疫和细胞免疫 汉逊酵母HBV母婴传播阻断率高达95 (2) 细胞死亡的程度可能非常严重，而没有任何临床症状 每天死亡的细胞可达3-30亿 (所有肝细胞中的0,3% to 3%) (3)(1) 骆利敏等，乙型肝炎病毒多表位抗原基因的设计、合成及表达，中华微生物学和免疫学杂志，2004，24（6）：426432(2) 梁争论等，一种新型重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母菌表达）人体安全性、免疫效果考核。中国计划免疫，2004，10（4）：193197(3) Nowak MA, Bonhoeffer S, Hill AM, et al. (1996). Viral dynamics in hepatitis B viral infection38GCVC 2003 39类型类型受受试者试者n n剂剂量量血血清保护率清保护率 (%