风湿免疫性疾病临床用药规范之三

1、风湿免疫性疾病临床用药规范之三系统性血管炎病的药物治疗北京协和医院风湿免疫科徐东曾小峰血管炎(vasculitis)是以血管的炎症与破坏为主要病理改变的一组异质性疾病，其临床衣现因受累血 管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。血管炎可以是一个单发的疾病，也可以是某一疾病的 临床表现之一：其本身可以是系统性的，引起多系统的脏器的功能障碍，也可是局限于某一器官的。鉴于 血管炎的复杂性和多样性，可称之为血管炎综合征(vasculitic syndromes)。常见的血管炎如韦格纳肉芽 肿、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎(churg-strauss syndrome)、大动脉炎、巨细胞

2、(颍) 动脉炎等多引起系统损害，故乂称为系统性血管炎(systemic vasculitis)。血管炎的预后取决于受累血系统性血管炎的治疗被分为两部分，诱导缓解期和维持期，前者需应川更强的免疫抑制治疗控制活动 性，后期应减少治疗以最大程度的避免药物制作用。无论在哪个期，密切监测病惜及药物的副作用都是很 必要的。欧洲血管炎研究组(eivas)将血管炎病人的疾病借况分为5个等级，根据其等级不同进行治疗， 以最人程度的减少药物的副作用。见表1：血管炎的治疗常用药物仍是激素和免疫抑制剂，后者以环磷酰胺绘为常用。单独使用激索复发率 高，疗效不佳，因此早期联合应用免疫抑制剂对病情的缓解利预后育着重大的懑义

3、。部分血管炎，如川崎 病，应用11g (静脉用丙种球蛋口)效果较好。其他还可以应用血浆置换。近儿年來，生物制剂逐渐用于 临床并取得了好的效果。一、糖皮质激素激素加免疫抑制剂仍然是活动期血管炎治疗的首耍方案。常用免疫抑制剂有哪些，其主要副作用是什么？糖皮质激索仍是血管炎病治疗的首选药物°活动期应用泼尼松lo-l5mg/kgd,对病悄严重者如中枢神经系统血管炎、肺泡出血、进行性肾功能衰竭等可采用冲击疗法，甲基泼尼松龙1.0g/d连续3夭。一般应 用4-6周病情缓解后减量，并以小剂虽维持。二、免疫抑制剂1. 环磷酰胺（ctx）ctx是治疗血管炎的经典药物,分为每日使用和冲击治疗。每日口服c

4、tx 1. 5-2mg/kg,也可用 ctx200mg，隔日一次。冲击治疗的剂量是每个月ctx 0. 5-1.0g/m2脉点滴。其不良反应主要有继发感染、 骨髓抑制、出血性膀胱炎、肿瘤等。法国学者和英国学者在1997年分别进行了相关的前瞻性临床实验，证 实冲击治疗和口服治疗的缓解率相似，询者出现感染的概率更小，但复发率要高一些113- ho欧洲血管炎研 究小组对此进行了大样本的荟萃分析，就不同使用方法间的缓解情况、复发情况、感染、白细胞下降、肾 功能和相关死亡做了比较，冲击治疗的剂量为每个） 0. 375-1. 0g/m2（多数为每个jj 0. 75g/m2）,而每日使用 剂量为2mg/kgd

5、,结果提示冲击治疗比每日用药的缓解情况好,出现感染和白细胞下降的情况少,每日 治疗的复发率少于冲击治疗，二者在相关死亡利对肾功能的影响情况相似曲。ctx累积用量超过100g时其 治疗相关死亡率是小于此剂暈的相关死亡率的2倍以上（。目前国际上一般建议糖皮质激素加ctx联合治 疗的疗程不少于18个月。2. 硫哇瞟吟（aza）为嚓吟类似约，有抗炎和免疫抑制双重作丿1扎一般用量为1 -4mg/kg - d,总量不超过200mg/d。有研 究发现在诱导缓解后wg及mpa患者随机应用aza或ctx 口服治疗，18个月后两组的复发率相似，提示aza 在病情缓解后可替代ctx作为缓解期的治疗。但sander等

6、在随访后发现，使用aza替代ctx的患者治疗2 年以后复发率开始増加，与单用ctx的患者相比，5年后复发率冇非常显著性地增加。此外，slot等试验 也发现，在诱导缓解后以aza秤代ctx治疗anc八仍阳性的血管炎患者，复发风险增大。其副作用较ctx轻, 主要为骨简抑制和肝脏损害等。3. 甲氨蝶吟（mtx）也可用丁血管炎的诱导缓解，euvas的对mtx和ctx的研究发现，mtx在早期系统受累的血管炎患者屮 作为诱导缓解期用药，与ctx样有效。该方案可诱导多数患者缓解，但复发率较高。一般用于维持期。 langford等在用泼尼松加ctx治疗42例wg取得缓解后，将ctx替换为mtx,初始为15mg

7、/w,并视耐受情 况将其逐渐加量至20-25mg/w,治疗2年后逐渐减量。此方案的复发率和一直使川ctx治疗的相似）问。 英副作用主耍是骨髄抑制、肝毒性、胃肠道反应及口腔溃疡。一般用量为10mg-25mg,每周-次，口服、 肌注或静注。也可合并ctx使用。4. 柳氮磺胺毗喘（sasp）作为血管炎的缓解后维持期用药。一-项多中心的临床试验对155例anca相关性血管炎患者在应用泼尼 松加ctx治疗3个月后，一半患者继续应用ctx,-半换用sasp,随诊15个月后，两组患者维持缓解率相 同屈。sasp-般从小量开始应用，逐渐加量至lgbido磺胺类药物过敏者不能应用。其不良反应多不严垂, 主要为鬥

8、肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等，还可出现肝功异常和白细胞减少。5. 环抱素a （csa）常用剂量为3-5mg/kgd,优点是无骨髓抑制作用，但免疫抑制作用也较弱。主要的副作用为肾密性、 恶心、皮疹、多毛及血压升高。6. 霉酚酸酯（骁悉，mmf）霉酚酸酯是一新熨的、选择性、非竞争性的次黄喋吟单核背酸脱氢酶抑制剂，町导致细胞内gmp和gtp 的缺乏，抑制dna的合成。能高度选择性的阻断t和b淋巴细胞勺嚓吟核昔酸的合成，从而抑制t和b淋 巴细胞的増殖。2001年一项研究发现,在激索加ctx诱导缓解后应川mmf作为维持缓解用药,最然其耐受 性好，但有43%的患者父发期,较z前一项研究明显增多（9%的患

9、者复发）20忖前更大规模的临床试验 正在进行，以比较mmf与aza在维持缓解期的效果。其初始用鼠为1. 5g/d,分3次口服,3个月后减为1. og/d 维持6-9个月。肝、肾毒性以及骨髓抑制等副作用较其他免疫抑制剂小。7. 来氟米特为噁哇类衍牛物，町逆性抑制乳酸脱氢酶，从而抑制卩密睫核昔酸从头介成途径；抑制细胞黏附和酪酸 激酶的活性，从而彩响细胞激活过程中信息的传导。有研究证实來氟米特作为wg缓解期用药有一定疗效, 但剂量较大时的不良反应较多。川量为20-40mg/d,副作用为肝损害、腹泻、高血压等。8. 静脉丙种球蛋白丙种球蛋口通过fc介导的免疫调节作川，通过fab干扰抗原反应或参与抗独特

10、型抗体交叉作用而抑制 抗体形成，抑制t淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量静脉免疫球蛋白还貝有广谱抗病毒、 细菌及其他病原体作用。一般与激素和其他免疫抑制剂同时使用，用于严重病例，剂量为300-400mg/kgd, 连用5-7天。其在体内的半衰期为21-25天。三、其他治疗 费"其他药物治疗或非药物治疗是传统 治疗的补充，且发挥着越来越巫要的作 用。1. 生物制剂包括: tnf-a拮抗剂:研究发现tnf-a的拮抗剂infliximab和enbrel治疗wg安全、有效,治 疗后患者的crp降至正常、c-anca转阴和bvas降为0分。但作为维持期治疗，对enbrel 的研究(w

11、egener granulomatosis etanercept trial )表明是无效的,并未增强基础治 疗效果叫 该研究还发现联介应用ctx+enbrel,肿瘤的发生机率增加，从而提出在与ctx 同时应用时enbrel是否加强了致癌性。同样，booth等研究发现,虽然tnfl iximab可使 88%的anca相关性血管炎恵者得到诱导缓解，但严重感染发生率(21%)及疾病父发率(20%) 高，因此对其的应用仍需谨慎冋。 b细胞去除:anti-cd20抗体(商品名为rituxan)是针对b淋巴细胞表面抗原cd20的 单克隆抗体，日前其在风湿性疾病，如难治性狼疮、类风湿关节炎及血管炎中的治疗

12、正日益受 到重视。一项研究显示，11例难治性活动性anca相关性血管炎的患者，经治疗全部获得诱导 缓解，英中8例anca转阴，他。但冃前暂无相关的随机对照试验。 其他：anti-cd25抗体(商品名daclizumab),正在进行多中心的ii期临床试验。对 部分难治性的anca相关性血管炎己取得良好的治疗效果。rituximab rituxan2. 胸腺细胞球蛋白对难治性血管炎的抗t细胞治疗已提出。一项对难治性wg的开放研究发现，15名患者中 13名获得缓解，2名死亡。其临床应用有待进一步研究。3. 复方新诺明仅限于对wg的治疗，对丁病变局限丁上呼吸道以及已用泼尼松和ctx控制病情者，可应 川复方新诺明治