环境毒理学讲稿

1、 毒理学第一章毒理学概述一、毒理学(Toxicology)毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。 环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。由于环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用更加严重。环境毒理学研究已扩展到环境污染物对各种生物机体及其种群的损害作用规律及防治措施的范围。环境生态毒理学：应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统及其组成种群的影响规律的一门科学。环境生态毒理学是应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系

2、统及其组成种群影响规律的一门科学。是环境毒理学的一部分，也是环境生态学的分支学科。 环境生态毒理学主要研究对象不是生物个体的变化，而是生物群体的改变；不仅研究环境化学物对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。 毒物：进入生物机体的外源性物质，累积到一定程度后，可以达到干扰机体生理平衡，导致其组织、器官或生理过程受到不良影响的程度。外源性化学物(Xenobiotics): 是一类“外来生物活性物质”，又可称为外来化学物，以区别于机体内代谢过程中形成的产物和中间产物内源化学物。超过800万种，常用65725种。工、商业应用；化妆品；食品添加剂；农药；药品等。环境化学污染物通常简称为环

3、境化学物,是由于人类的生产活动和生活活动人为地进入环境的化学物质，它们属于外源化学物的范畴。 二、毒理学发展简史早在远古时代，人们对一些动植物的有毒作用就已有认识。1550 BC已有文献记载。在16世纪，瑞士著名医生Paracelsus提出有毒物的剂量反应。 “Everything is a poisonit is only the dose that makes it not a poison”18世纪西班牙化学家和生理学家Bonaventura Orfila:现代毒理学的奠基人。 -组织和体液中的毒物的化学分析鉴别 -试验动物的系统应用毒理学在19世纪得到快速发展。 三、毒理学的分类按工作

4、任务范围分： 工作毒理学； 环境毒理学； 生态毒理学； 法医毒理学；临床毒理学。按外源性化合物的类型分： 食品毒理学； 金属毒理学； 药物毒理学； 放射毒理学。按研究手段分： 分子毒理学； 细胞毒理学； 组织毒理学；遗传毒理学；免疫毒理学。四、环境污染物(一) 环境污染物的种类1化学类：主要的有：重金属；有机染料；农用化学品；食品中毒素 添加剂等；医用、日用污染物目前日益受到重视的环境类激素(内分秘干扰物)可分3类：外源性雌激素、外源性雄激素、拟甲状腺激素，特别是前者的作用更引起人们的关注。它可降低精子数，减少精液量，引发生殖发育异常促发一些与激素有关的肿瘤如睾丸癌、乳腺癌等，从而引发环境雌性

5、化，如多氧联苯、多环芳烃、二 口恶 英等。国际癌症研究所(IARC)到1995年为止，已出版了6O多卷专集，共评述了800多种化学物质，按其致癌程度，已确证人类致癌物或生产方式约有600种，如黄曲霉素、砷、石棉、联苯胺等。但当前人类所接触到的化学物质数以l0万计，而对其中绝太部分物质的致癌性仍缺乏了解。可见今后任务的艰巨性。2物理类：主要有：滥用医源电离辐射x、射线，CT等等；环境电离辐射：如氡及其子体，建材中的放射性物质；环境中紫外线的强化；激光与电磁辐射场等。辐射作为环境诱变剂，可诱发畸胎效应，如日本原爆幸存者胎内(妊娠815周)受到照射，可发生严重智力障碍，IQ值下降、小头症等。这是由于

6、受精卵至器官形成期对辐射敏感而发生畸形。辐射诱发癌症包括白血病和实体癌。辐射致癌研究的历史较久，1945年在日本原子弹爆炸后，对1O余万幸存者进行终生观察，发现最主要医学后果是癌症发生。3 生物类：细菌、病毒等，以病毒为主，这些病毒诱发肿瘤亦为主要后果。现已发现有150泉种病毒可诱发肿瘤肿瘤病毒中有DNA病毒、RNA病毒。肿瘤是环境因素、遗传因素和机能因素相互作用所致的多因素作用、多阶段发病和多基因参与的疾病。其中环境因素占肿瘤病因学中的85 以上 我国人口死因中，城市中占首位，每年死亡人数160万，造成社会负担在200亿以上。(二)环境污染对机体作用的特点1、接触剂量小：剂量环境污染对人类造

7、成的影响，大多数是小剂量长期暴露，污染面广，污染对健康的影响难以准确识别。2、长时间内反复接触甚至终生接触：既有急性效应(大量一次性摄入)，但多数为远后效应，其中以随机性效应中的致突、致癌为主，需要大人群、长时期的、通过流行病学的观察、分析才能确认，因此技术难度大。3、多种污染物同时作用于机体：存在相加、拮抗、协同等联合作用4、接触人群的易感性差异较大：接触的人群既有青少年、成年，又有老幼病弱(三)环境污染物与机体的交互作用人的疾病健康状态在本质上是由环境暴露、个体遗传易感性、个体的衰老过程，通过复杂的相互作用而决定的。编码功能蛋白：适应或代偿环境因素的不利影响细胞基因组信息传递通路环境因子错

8、误应答：周期调控失常环境毒物对细胞及大分子的直接或间接作用和损害的信息，可通过信息传递通路传递给细胞基因组，后者通过编码各种功能蛋白对环境因子所造成的应激做出应答，以适应或代偿环境因素对细胞或机体不利影响，使细胞得以恢复。因这种适应是有限的，如负荷越过限度，细胞即会由代偿进入不正常失代偿状态，引起细胞损伤或死亡；另一途径，细胞也可做出错误应答，导致周期调控失常，异常增殖，永生化，产生肿瘤或导致细胞损伤坏死。五、环境毒理学的研究对象、任务和内容研究对象：对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。 环境污染物的种类繁多 ：|

9、物理性污染 :电离辐射、电磁辐射及噪声污染等； | 生物性污染 :细菌、病毒及生物毒素污染等 ;| 化学污染物 :如工业化学品、农用化学品、日用化学品及染料等。 研究内容和任务：(1)研究环境毒物与机体相互作用的一般规律:包括毒物接触机体后的吸收、分布、代谢转化、排泄等过程和毒作用机理，探求其对肌体健康损害的早期反应指标(即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化，以便及早发现并设法排除)，预测其对健康的潜在危害，以便及早防治(2)研究环境毒物对机体影响的作用条件及其影响因素：除主要通过动物实验外，还应结台现场调查，以观察环境毒物在环境中的浓度、分布、变迁、侵入方式、

10、接触时间以及其他作用条件对肌体反应的影响。(3)研究环境毒物及其转化产物的毒性和评定方法：主要包括各种毒性试验， 测定其急性、蓄积性、亚急性、亚慢性、慢性毒性和“三致性”， 及多种有毒物质共存时的联合毒性。从剂量反应关系中得出对肌体作用的相对安全界限(最大无作用水平)，为制定环境卫生标准提供依据。作用和意义：1.环境有毒物的毒理学评价：毒性鉴定、危险度评估。2.在环境监测和人群健康影响研究中的应用3.在制定环境卫生基准中的应用4.污染物处理®保护地球生物圈包括人类在内的各种生物的生存和持续发展环境毒理学在环境监测中的应用：目前，环境毒理学在环境监测中的应用主要可分为以下两类：1 直接

11、用于现场检测，以评价环境污染状况有的国际组织推荐用紫露草四分体微核试验、紫露草雄蕊毛突变实验、蚕豆根尖细胞有丝分裂染色体畸变试验建立全球性的生物监测网以监测大气和水体的污染。这些方法经济、简便、快速、测试结果有效可靠，更重要的是可直接用于现场测试。国外现已分别或联合使用这些方法对机场、停车场、学校、田间、城市烟雾区、高速公路收费处、垃圾场、水库、水井及某些工作处的各种气态和液态污染物进行了监测。这些监测为环境污染状况提供了有说服力的科学依据，有的已引起管理部门的重视2 环境样品的生物测试收集空气、水和固体废弃物等环境样品进行生物测试，以了解环境是否受污染。1986年，我国在北京、上海、天津、青

12、岛等20个城市执行生物监测。至今，生物监测在我国各级环境监测站中尚未很好地开展，影响了环境监测的深入发展。比如现在死鱼污染纠纷较多，环保部门往往测定化学需氧量、溶解氧、重金属等项目，有时这些项目都不超标却造成了死鱼事故，数据不能直接说明事故原因，给纠纷的处理带来一定困难 如果能够开展生物监测，进行鱼类毒性试验，找出某种毒物或工业废水对鱼类半致死浓度与安全浓度，则将给纠纷的处理提供更科学的依据。环境样品的生物测试方法很多可以说现行毒理学的各种方法包括整体动物、体外培养细胞和器官等都可用于测试，测试的重点包括一般毒性、免疫毒性、“三致性”、生殖和发育毒性或其他特异器官的毒性等。目前多采用遗传毒理学

13、方法进行测试。报道最多的有Ames试验、人体外周血淋巴细胞SCE和染色体畸变分析、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变分析、果蝇伴性隐性致死试验等。我国不少地区都对水源水和饮用水的致突变性进行了监测和研究。如上海市“饮水与健康”协作组发现黄浦江中有机物含量达700种。由于水中有机物常以混合方式联合作用于人体而致癌物与致突变物之间存在高度相关性故可通过监测水中混合有机物致突变性来评价其致癌危险性。六、环境毒理学的研究方法试验材料：根据研究目的可选用植物、微生物、非哺乳类动物及哺乳类动物。 环境生态毒理学研究上主要对植物和非哺乳类动物群体进行研究，在环境生态毒理学上常常选用水溞做毒性试验，也常常将收集到的

14、毒理学资料通过数学和计算机科学的方法编制生态毒理模型，以预测未来的生态毒理学现象。 在研究环境污染物对动物，尤其是对人体的生物学作用时，常以哺乳类动物为主要研究材料进行体内研究和体外实验。 研究方法:1. 体内实验法：多在整体动物进行，也称整体动物实验。z按人体可能接触的剂量和途径使实验动物在一定时间内接触环境污染物，然后观察动物出现的形态和功能的变化。整体动物实验不仅可以反映环境污染物的综合生物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。实验动物（laboratory animal）：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。一般

15、的实验动物有:狗、小鼠 、大鼠、家兔、豚鼠、仓鼠。实验动物的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性时的不确定性1 实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别2 高剂量向低剂量外推的不确定性3 小数量实验动物到大量人群外推的不确定性4 成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性描述毒理学试验的基本原则1 化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设 人是最敏感的动物物种；人和实验动物的生物学过程与体重 (或体表面积)相关。2 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。3 成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径基本一致。按照染

16、毒时间的长短可分为：急性毒性试验(acute toxicity)，一次或24小时；亚急性毒性试验(subacute toxicity)，15-30天；亚慢性毒性试验(subchronic toxicity)，1-3个月；慢性毒性试验(chronic toxicity)，6个月-2年，低剂量反复染毒按照实验目的的不同可分为：繁殖实验、蓄积实验、代谢实验及“三致实验”（即致癌变、致畸变和致突变实验）。 z 2.体外试验：植物、微生物、动物体外试验（器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平试验）；可利用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒性作用。也可以将某

17、种脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境污染物对细胞毒性作用的研究。 还可以利用经过在体外多次传代的细胞株，例如HeLa细胞、CHO细胞、V79细胞等对外来化学物进行一般毒性和特殊毒性研究。采用离心技术，可将细胞器或组分，例如内质网、线粒体等分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组分的毒性作用。z 3.调查研究：以已有试验结果、已有知识为基础，采用医学流行病学的调查方法近代环境毒理学还将生物化学和分子生物学的最新技术引用到实验研究中； 将有关酶、核酸、蛋白质的理论和方法渗透到环境毒理学的多个领域； PCR基因扩增、DNA序列分析、以及单克隆抗体技术等分子生物学的概念和方法已成为环境毒理学研究

18、的重要工具，形成了环境生化与分子毒理学分支。近年来，随着人类基因组、小鼠基因组及水稻基因组的测定和完成，随着各种动、植物基因组学和蛋白质组学的研究进展，环境基因组学、环境蛋白质组学及环境酶学正在兴起。在不久的将来，这些研究领域的迅速发展，将使环境毒理学的面貌为之一新。 毒理学研究方法的优缺点研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 · 真实的暴露条件 · 规定的限定暴露条件 · 易于控制暴露条件 · 影响因素少，易于控 · 在各化学物之间发生相 · 在人群中测定反应 · 能测定多种效应 制

19、互作用 · 对某组人群(如哮喘) · 能评价宿主特征的作用 · 可进行某些深入的研 · 测定在人群的作用 的研究是有力的 (如：性别、年龄、遗 究(如：机制，代谢) · 表示全部的人敏感性 · 能测定效应的强度 传特征等和其他调控因 · 人力物力花费较少 素饮食等) · 能评价机制缺点 · 耗资、耗时多 · 耗资多 · 动物暴露与人暴露相关 · 不能全面反映毒作用 · 多为回顾性，无健康 · 较低浓度和较短时 的不确定性 不能作为毒性评价和 保护 间的暴露

20、 · 受控的饲养条件与人的 危险性评价的最后依 · 难以确定暴露，有混杂 · 限于较少量的人群 实际情况不一致 据 暴露问题 (一般<50) · 暴露的浓度和时间的模 · 难以观察慢性毒作用 · 可检测的危险性增加必 · 限于暂时、微小、 式显著地不同于人群的 需达到2倍以上 可逆的效应 暴露 · 测定指标较粗(发病率， · 一般不适于研究最 死亡率) 敏感的人群 基因水平上的研究1、识别易感基因环境应答基因(环境易感基因)：对环境因子具有特定的反应，影响人体对有害环境因子（特别是环境化学物）易感性

21、的基因。人类对环境因素易感的基因非常之多，总称为环境基因组。 易感性形成的原因： 代谢酶的遗传多态性； 修复能力的差异； 受体因素； 宿主因素等多方面。2、以癌前病变为主，寻找相关的标志物，为癌的早期诊断、早期预测、早期治疗提供依据。 环境基因组 ：人类的某些基因对环境因子具有特定的反应，这些反应影响着人体对有害环境因子（特别是环境化学物）的易感性。这些基因被称为环境应答基因或环境易感基因。人类对环境因素易感的基因非常之多，总称为环境基因组。 然而，环境易感基因是如何与环境相互作用的，环境易感基因的结构或其多态性与人类疾病之间是如何联系的，迄今知之甚少，开展环境基因组学的研究是摆在环境毒理学家

22、面前的重要任务之一。 基因水平上的研究(切入点)1 识别环境反应基因结构与功能的多态性易感基因，阐明个体对环境暴露作出不同反应的遗传学基础，以更好地预测高危人群危险度及易感个体的判定，协助管理机构发展环境保护政策。探究其原因，找出易感基因，是从基因水平上研究的切入点。毒性作用的易感性形成的原因是多方面的，有： 代谢酶的遗传多态性； 修复能力的差异； 受体因素； 宿主因素等多方面。2以癌前病变为主，寻找相关的标志物，为癌的早期诊断、早期预测、早期治疗提供依据。以肺癌为例，正常细胞经诱癌因子作用发展成瘤，要经历一系列组织病理学变化：化生、增生、不典型性增生、严重不典型性增生，发展成癌时间约需103

23、0年。美国国家环境卫生科学研究院(NIEHS)1998年启动环境基因组计划(EGP)。 EGP计划的两个主要目标： 促进识别环境暴露后决定疾病危险差异的环境反应基因结构与功能上的多态性。 促进疾病病因学中基因环境交互作用的流行病学研究。即在强调两者交互作用的基础上，首先研究l大类200种机体耐环境的反应基因。1O类反应基因为：外源性物质代谢与解毒基因，激素代谢基因，受体基因，DNA修复基因，细胞周期基因，控制细胞死亡基因，免疫及炎症反应传递基因，营养因子传导基因，氧化过程中包含的基因及信号转导系统的基因。通过交互作用研究，最终目标是绘制所有环境反应基因中易感基因的多态性结构变异谱并阐明各自的功

24、能，为疾病危险度的评价、病因学研究及痰病防治提供理论依据。环境毒理学的发展方向1、探讨多种环境污染物同时对机体产生的联合作用：相加、拮抗、协同等联合作用2、深入研究环境污染物在环境中的降解和转化产物及其引起的生物学变化3、进一步研究致畸作用的机理，完善致突变作用的试验方法和致癌作用与致突变作用的确切关系4、深入研究早期观察的敏感指标：环境污染物对动物神经功能、行为表现、免疫机能的影响往往出现在一般毒性表现之前，有必要把这些影响作为早期观察的敏感指标，进行深入研究。5、环境污染物化学结构与毒性作用的关系：环境污染物化学结构与毒性作用的性质和强度有密切关系，应深入研究，找出规律，以便根据化学结构，

25、作出毒性的估计，减少动物毒性试验，并为合成某些低毒化合物提供依据。6、吸收分子生物学的最新成就，使环境毒理学的研究由细胞水平研究提高到分子水平第二章环境毒理学的基本原理第一节 环境有毒物的接触和暴露方式一、概述环境化学物对于生物体的毒害或风险取决于： 1、物质的性质； 2、该物质在环境中的去向； 3、该物质在机体中的作用和行为。暴露（Exposure)： 环境潜在有害物以任何方式与生物机体接触或进入机体。分定性和定量方面。环境有害物从产生到危害发生的过程： 1、污染物的产生阶段 2、环境动力学阶段 3、暴露阶段 4、致毒动力学阶段（Toxicokinetic phase) 5、毒效阶段（Tox

26、icodynamic phase）二、暴露方式和途径1、暴露方式：污染物接触生物机体的状态和方式l 生物体在的环境（大气、土壤、水体）；l 污染物的物理状态（气、液、颗粒）；l 污染物的物理化学性质（水溶性、脂溶性）；l 接触特点：单次、多次2、暴露途径：l 通过肠胃道系统（Gastrointestinal tract)/经口:食物：天然毒素：有毒蛋白质、生物碱等 人为污染：生产、加工过程，如农药、重金属、药物、食品添加剂，NO3-盐、色素饮用水和天然水：l 通过呼吸道系统（Respiration tract) 大气污染物：气溶胶及其吸附的各种污染物、可吸入颗粒物、各种有害气体l 皮肤接触吸收

27、： 各种脂溶性化合物： 皮肤损伤。l 其它途径： 静脉注射吸收速度： 静脉注射最快，其他一般依次为呼吸道，腹腔注射，肌肉注射，经口，经皮。三、暴露水平的定量1、确定暴露水平所需人体生理参数(EPA)：l 平均寿命：75岁；l 平均体重：男70kg、女60kg；2-5岁儿童13.2kg、6岁儿童20.8kgl 食物摄入量:1.5-2kg F.W/d；l 饮水量：1.4L/d；<10kg儿童1L/dl 呼吸量：平均20 m3/dl 外露体表面积：通常0.2m2，外露较多时0.52m22、暴露特征分析l 暴露途径和方式；l 暴露起止时间；l 各种暴露途径有害物含量水平的分析、监测。3、暴露水平

28、的监测方法：l 直接测定暴露源中有害物的浓度；l 测定机体中一个或多个组织中有毒物或其代谢产物的含量水平； Þ考虑毒物代谢动力学的影响！体内负荷（Body burden): 有毒物在体内的总量。如吸收速率>排泄速率Þ体内负荷增加体内暴露水平（Internal exposure):机体中敏感组织的实际暴露水平，目标组织中的浓度更重要。l 测定毒物引起的毒害效应的程度4、暴露效应的定量关系（Exposure-Response relationship)（1）有毒物的毒害效应取决于：l 暴露程度(Exposure extent)；l 暴露时间（duration)；l 受害个

29、体的敏感性（Sensitivity）（2）暴露剂量决定受害程度：l 有所表现（Noticeable)l 可逆失调（Reversible disorder)l 不可逆失调或致残（Disability)l 死亡（Lethal)对于高毒性有害物：瞬时浓度重要；累积性毒物：长期平均浓度（3）暴露-效应关系曲线第二节 环境化学物质的吸收分布和排泄 毒质动力学 有害物与机体接触后Þ吸收、分布、代谢和排泄过程； 通过吸收进入血液Þ血液循环Þ分布到各组织、器官Þ代谢Þ有害物及其代谢产物Þ存储、排泄Þ 生物转运过程。 反复通过生物膜的过程。一

30、、生物膜的结构与功能结构：由脂质双分子层和蛋白质构成的半透性膜；Ø 脂质双分子层：生物膜的基本骨架；Ø 膜蛋白：载体、受体、能量转换器、酶Þ完成生物膜的主要功能。？功能：物质转运、能量和物质代谢、细胞识别、信息传递、毒性作用u保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定;u选择性地允许或不允许某些物质透过，以便吸收和排出一些物质；u传递信息;u生物膜上的酶类（如混合功能氧化酶类等）还对化学物质的生物转化过程起催化作用。二、化学物质通过生物膜的方式Ø被动转运：扩散、滤过；Ø特殊转运：主动转运、易化扩散、吞噬作用和胞饮作用。（一）被动转运 1简单扩散（Pas

31、sive transport）u 定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。l驱动力：浓度梯度l转运物质：多数环境化学物l转运速率（R）：K为扩散系数， A为膜面积，D为膜厚度。u 影响简单扩散的主要因素如下：（1）生物膜两侧化学物的浓度梯度（2）脂/水分配系数（3）化学物质的解离度和体液的pH2滤过(Filtration) 定义：滤过是环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。 驱动力：流体静压或渗透压； 转运物质：分子直径<膜孔的化学物 生物膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们是由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中某些亲水性氨基酸构成。如在膜的两侧存在着

32、流体静压或渗透压差时，水就能携带小分子溶质经亲水性膜孔顺压差而透过生物膜。凡分子直径小于膜孔的化学物，均可随同水流透过生物膜。 影响因素：Ø膜孔大小：一般0.4nm；肾小球毛细血管内皮细胞7-10nmØM<100-200的化合物可通过0.4nm孔，如Pb、Mn、Cd盐；Ø肾小球滤过：除蛋白质外，其余溶于血浆中的物质均可滤过（二）特殊转运 对于某些非脂溶性的、分子量较大的环境化学物，不能通过上述方式转运，需通过生物膜上的特殊转运系统转运。1主动转运(active transport)定义：化学物伴随能量的消耗由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程称主动转运

33、。l驱动力：代谢能量l特点：Ø需要有载体（或称运转系统）参加；Ø化学物质可逆浓度梯度转运，故需消耗一定的代谢能量，因此代谢抑制剂可阻止此转运过程；Ø载体具有一定选择性，化学物必须具有一定适配的基本结构才能被转；Ø载体有一定容量；Ø相似结构底物可发生竞争性抑制：PbÛCa ； TlÛFeÞ必须物质的吸收：K、Na、Ca平衡； 有害物的不均匀分布； 通过肝肾的排泄：Pb、Cd、As 肾脏有2种，肝脏3种，神经组织2种载体2.易化扩散(Facilitated diffusion) 定义： 非脂溶性化学物，利用载体由高浓度

34、处向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。特点：需要载体； 不消耗代谢能量。 具有一定的主动性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。如葡萄糖的转运 。3.吞噬和胞饮一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。 吞噬作用：一些固态颗粒物质与细胞膜上某种蛋白质有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞，这种转运方式称为吞噬作用。 胞饮作用：液滴异物也可通过此种方式进入细胞，称为吞饮或胞饮作用。 吞噬和胞饮作用可合称为入胞作用，或膜动转运

35、。吞噬：Phagocytosis;胞饮：Pinocytosis ÞEdocytosis膜动转运：Cytosis三、吸 收n 定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。（一）消化道吸收(Digestive tract)消化道: 口腔Þ 食道Þ 胃Þ 肠道，主要吸收途径。1、消化道吸收特点：通过口腔粘膜吸收极少；胃内酸度高，弱有机酸类物质未解离，易吸收；小肠：扩散吸收为主。吸收面积大，呈中性至微碱性。吸收有机碱类物质多。滤过吸收M<100-200的物质；吞噬和胞饮：肠胃道上皮细胞。2、影响消化道吸收的因素消化道的多种酶类和菌丛

36、： 小肠中的菌丛：芳香硝基化合物Þ 芳香胺 （Carcinogenesis); 婴儿胃肠道 ：pH 高，存在埃希氏菌丛，NO3 ÞNO2 Þ 高铁血红蛋白血症 肠胃道内容物种类数量、排空时间及蠕动状态： 蠕动降低时Þ 内容物滞留时间长Þ 吸收多，反之亦然。 化学物的溶解度和分散度。（二）呼吸道吸收呼吸道:鼻腔Þ气管Þ支气管及其分支Þ肺泡(Alveoli)1 、吸收特点：l 吸收的物质不经过静脉血液进入肝脏，故未经肝脏的生物转化而直接进入体循环并分布全身。l 肺泡数量多(3亿多个)；表面积大(50-100 M2)；周

37、围毛细血管密布（2000km)，供血丰富；毛细血管与肺泡上皮细胞膜薄（1.5mm)Þ吸收速度快。2 、对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收：l 分压差和血/气分配系数：分压差大Þ系数速度快；当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，吸收量不再增加，此时，血液中的浓度与肺泡空气中的浓度之比Þ血/气分配系数。系数高的物质易被吸收： 乙醇：1500，乙醚15， CO2 5。l 溶解度和分子量：Ø 脂溶性物质：脂/水分配系数；氯仿、HCN：15，乙烯：0.14Ø 非脂溶性物质：分子量大小。l 肺通气量和血流量：Ø 通气量高（温度、劳

38、动）：呼吸次数和呼吸深度­ Þ吸收量­ ；Ø 血流量­ Þ吸收量­ 3、对颗粒物的吸收：l 主要受颗粒大小的影响。l 空气进入呼吸道后，流速减慢，方向多变，较大颗粒物沉积在上呼吸道，随粘膜纤毛运动而由痰咳出；l 纤毛运动速率：1mm-1cm/min，每小时可清除表面沉积物90%以上；l 进入呼吸道颗粒物的归宿：Ø >10mm ，大部分沉积在上呼吸道； Ø 5-10 mm ，大部分阻留在气管和支气管； Ø 1-5 mm ，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡； Ø < 1mm ，在

39、肺泡内沉积。 沉积在肺泡内的颗粒物：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡Þ肺泡灰尘病灶或结节。（三）皮肤吸收皮肤通透性较弱Þ屏障；亲脂性高的化合物：如CCl4、某些有机磷农药Þ皮肤吸收Þ全身性中毒。1、皮肤构造：表皮、基膜、真皮。2、化学物皮肤吸收需通过的屏障：表皮角质层:M>300，不易通过；连接角质层:阻止非脂溶性物质通过；基膜：仅能阻止某些物质透过。3、吸收途径：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺(仅占皮肤表面积的0.1%1%) 表皮吸收主要方式：简单扩散。4、影响皮肤吸收的因素：角质层厚度；化学物分子大小、脂/水分配系数1易吸收；高

40、温促进皮肤血液和间质液流动；角质层损伤动物种类四、分布与储存（一）分布吸收进入血液的化学物随体液（血液、淋巴液）的流动分散到各组织中的过程。体液占人体重量的60%。l 血液：大约占人体重的8%，50kg体重的人，约有4000ml血。失血1/41/3 Þ危及生命。Ø 血清溶液：许多化学物质可部分溶解于血清溶液。Ø 血浆蛋白（红血球、白血球、血小板）：化学物大部分与血浆蛋白结合。l 淋巴液：对个别化学物的运输1、影响分布的因素(1)血流量：大部分外源物与血浆蛋白结合，分布开始阶段，供血丰富的器官，初始分布浓度高，如肝脏，肺。(2)外源物与器官的亲和力：随时间延长，亲和

41、力起主要作用。浓缩、蓄积器官Þ靶器官或储存库。(3)血脑屏障(blood-brain barrier):对毒物进入中枢神经系统（CNS）起保护作用。原因：血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，使许多物质在血液中相当高的浓度时仍不能进入大脑。Ø CNS的毛细血管内皮细胞间连接紧密，几无空隙；Ø CNS的毛细血管被星状胶质细胞紧密包围；Ø CNS间液中蛋白质浓度很低。(4)胎盘屏障(Placental barrier):胎盘：营养物质Þ主动转运； 外源化学物：扩散胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。胎盘屏障：

42、由母体血液血液循环系统与胚胎之间的几层特殊细胞构成。（二）化学物的贮存 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机体内各组织成分结合。对蓄积器官产生危害的Þ靶组织或靶器官；对蓄积部位不显示毒害的Þ贮存库。主要贮存库：1、血浆蛋白进入血液中的环境化学物可与血液中的蛋白质，特别是白蛋白发生结合，与蛋白质结合的化学物不易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用，对化学物的排泄、转化及再分布也有影响。可逆非共价结合：静电作用，氢键。假设：n：Binding sites/protein p: Concen. Of protein np: total binding sites RX: bindi

43、ng sites occupied by xenobiotics X R: free binding sites np=Rx+RKd外源物与血浆蛋白的亲和力，越大，亲和力越高。 Kd高的化学物可取代，亲和力低的化合物。 DDT可置换结合的胆红素Þ游离于血中Þ黄疸2、肝和肾： 化学物的贮存和转化、排泄的重要器官。肝和肾组织成分可与许多化学物结合，肝和肾的细胞中含有特殊的结合蛋白，对污染物亲和力高于血浆蛋白，能将与血浆蛋白结合的环境化学物夺过来。如：Ø 肝中：配体蛋白(ligandin):有机酸、有机阴离子、类固醇、偶氮染料；Ø 肝和肾中：金属巯蛋白(met

44、allothionein): Zn、Cd3、脂肪组织： 脂溶性污染物可蓄积于脂肪组织中。如：DDT、六六六、氯丹；有机汞农药 体脂占体重的20-50%。蓄积于体脂中的有毒物可因脂肪的消化而释放进入血浆Þ进入靶组织。4骨骼组织 骨骼组织中某些成分与环境化学物有特殊亲和力，使骨骼成为这些物质贮存沉积的场所，如氟化物、铅、锶等能与骨基质结合而贮存其中。 F-可取代羟基磷灰石中的OH-；Pb、Sr可取代Ca。体内贮存的毒理学意义：急性中毒的解毒机制；毒物的二次供给源。五、化学物的排泄 (elimination)定义：环境化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。主要途径：n 经肾随尿液排出；n

45、经肝随胆汁通过肠道随粪排出；（一）经肾随尿液排出 外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。n 肾小球被动滤过（renal filtration)；n 肾小管的主动分泌(tubular secretion)；n 肾小管再吸收(reabsorption).1、肾小球被动滤过：膜系统有410nm微孔，选择性只针对分子大小。M<69000；与血浆蛋白结合的毒物不能通过。2、主动分泌：通过肾近曲小管使毒物分泌到尿中；与血浆蛋白可逆结合的毒物也可分泌；3、肾小管的重吸收：分布有主动运输系统，解离的、极性分子被排出；G、amino acids等可被再吸收，具有选择性高的特点。（二）经肝脏排出 毒物

46、22;肝实质细胞Þ胆汁Þ 肠道Þ 粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞Þ胆汁：主要为主动转运：有机酸、有机碱、中性化合物系统，重金属输送系统。逆浓度梯度转运。2、胆汁Þ 小肠： a 、肝肠循环（enterohepatic cycle) ：有些脂溶性的、易被吸收的环境化学物或其代谢产物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。Þ 延长毒物在体内的停留时间, 毒性增加 b、直接排出体外 高度极性的化合物，随粪便排出。（三）经呼吸道排出 一些气体和挥发性物质如CO、醇类等毒物主要通过简单扩散由肺排出。 肺泡

47、壁两侧有毒气体的分压差； 血/气分配系数。 非可溶性颗粒物：肺泡Þ细支气管Þ支气管Þ咽部Þ随痰咳出或进入消化道。（四）其它途径排出 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物可通过简单扩散进入乳汁，而极性强的化学物较难随乳汁排出。有些毒物如重金属可通过指甲和毛发排出。 唾液、汗液、月经等第三节 有害物的生物转化一、生物转化概述 环境化学物质在机体组织或器官中，在系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程。特点：l 酶促反应过程；l 生物转化的多样性；l 转化的连续性。反应场所和类型：l 主要在肝内进行、其次是在肾和肺内。包括：l 第一相反应(Phase I reaction)

48、：氧化、还原、水解Þ在分子中引入极性基团Þ增加分子极性。l 第二相反应(Phase II reaction)：结合反应Þ加入极性基团的分子与内源亲水性物质结合Þ水溶性增加Þ易于排泄二、第一相反应：从亲脂性到极性 通过氧化、还原和水解在分子中引入极性基团：-OH、-COOH、-NH2等。（一）氧化反应最重要的1相反应。微粒体混合功能氧化酶催化(microsomal mixed function oxidase system, MFOS)和非MFOS催化。1、 MFOS催化的氧化反应： l MFOS主要存在于肝细胞内质网中；l 特异性低：可催化几乎

49、所有环境化学物的氧化反应； (1) 组成：由多种酶构成的多酶系统。l Cyt P450（P448):细胞色素P450单加氧酶；主要功能酶。l NADPH（辅酶II） Cyt P450 还原酶；l Cyt b-5:细胞色素b-5单加氧酶；l NADH （辅酶I） Cyt b-5还原酶；l 环氧化物水化酶；l 黄素蛋白单加氧酶（FAD): 功能酶(2) 反应：使O2分子中的1个氧原子还原成H2O，并将另1个氧原子加入底物使之氧化: RH+ NADPH+H+O2ÞROH+H2O+NADP+(底物)（辅酶II） （氧化产物）反应步骤:A: 底物与氧化态Cyt P450结合；B: 在NADPH

50、-Cyt p450还原酶(FP1)的催化下，由NADPH提供电子给形成的酶底物复合物；C: 分子氧O2与还原态酶底物复合物结合；D: 形成的复合物接受来自NADH-cyt b5还原酶(FP2)或FP1提供的第二个电子使复合物第二次还原；E: 第二步还原使氧分子激活，最终使酶底物氧分子复合物裂解，形成水分子，氧化态底物和氧化态Cyt P450(3)催化的反应类型ORCH3RCH2OHA、 脂肪族羟化脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。B、 芳香族羟化芳香环上的氢被氧化形成-OH。C：环氧化反应n 脂肪族烯烃：n 芳香环氧化反应D、脱烷基反应 与N-、O-、S-相

51、结合的烷基在MFO酶的催化下，脱除烷基是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。胺类化合物氨基N上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类E、脱氨基反应伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子上发生氧化：F、烷基金属脱烷基反应氨基上的一个H与氧结合G、烷基金属脱烷基反应H、S-氧化反应硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜杀虫剂内吸磷（1059）、甲拌磷、灭虫威和药物氯丙嗪等可发生硫氧化反应。内吸磷氧化后毒性比母体化合物提高810倍。I、氧化脱卤反应卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。2.非微粒体酶催化的氧化反应这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应，主要包括醇脱氢酶、醛

52、脱氢酶及胺氧化酶类。此类酶主要在肝细胞线粒体和胞液中存在，肺、肾也有出现。(1) 醇脱氢酶：存在于胞液中： (2) 醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：体内醛脱氢酶活性低酒后乙醛积累酒精中毒。(3) 胺氧化酶：主要存在于线粒体（二）还原反应机体内通常细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化的氧化反应为主。还原反应可在下述条件下发生：存在局部性还原环境：某些还原性化学物或代谢物在一定的组织细胞内积聚形成局部还原环境，使还原反应能够进行；某些酶可在有氧条件下催化还原反应：在外源化学物的生物转化过程中，即使在细胞色素P450单加氧酶系催化的氧化反应中，也有电子的转移，有些外源化学物存在接受电子的可能性

53、，以致被还原。氧化还原反应中的可逆反应：即还原方向的反应。NAD(P)+ ÛNAD(P)H催化还原反应的酶类主要存在于：肝、肾和肺的微粒体和胞液中。肠道处于还原环境，存在含还原酶的菌丛。1.羰基还原反应 醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。2含氮基团还原反应（1）硝基还原反应3含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。杀虫剂三硫磷可被氧化形成三硫磷亚砜，在一定条件下可被还原成三硫磷。 4含卤素基团还原反应 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。例1：在NADPH-Cyt P450催化下： (NADPH：辅酶，Cyt：细胞色素) CCl4+NADPH ÞCCl3+ HC

54、l CCl3自由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变形或坏死。例2：F3CH-CH2Br ÞF3CH-CH2 ÞF3CH-CH3Þ破坏肝细胞膜结构。5、无机化合物的还原：典型的例子如五价砷化合物可在体内还原为毒性作用更强的三价砷化合物。AsO42- Þ AsO32-+H2O(三) 水解反应水解酶催化。血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中菌含有多种水解酶。1、脂类水解反应：脂酶在体内广泛分布。 RCOOR+H2OÞRCOOH+ROH 许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式：敌敌畏、对硫磷、马拉硫磷等；拟除虫菊脂类杀虫剂的降解。P29.2、酰胺类水解反应：酰胺：羧酸中的-OH被-NH2所取代。通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R。R-CO-NH-R +H2OÞ R-COOH+RNH2 乐果的水解,P29。3、水解脱卤反应：例如：DDT水解脱卤ÞDDE(毒性降低、可继续转化为易排泄物）人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。(Cl-C6H4)2&g