食管癌药物治疗及同期化放疗临床研究进展实用教案

1、治疗学特点治疗学特点(tdin) 手术、放疗和化疗的结合传统上就比较紧密手术、放疗和化疗的结合传统上就比较紧密 综合治疗的不断求索综合治疗的不断求索(qi su)是临床研究的主旋律是临床研究的主旋律 药物治疗的重要作用越来越显现药物治疗的重要作用越来越显现第1页/共119页第一页，共119页。药物药物(yow)治疗治疗 仍以细胞毒药物为主仍以细胞毒药物为主 传统化疗方案基础上引入新化疗药物传统化疗方案基础上引入新化疗药物 解救化疗：综合治疗的一个解救化疗：综合治疗的一个(y )重要组成重要组成 与放疗的联合与放疗的联合-体现价值体现价值 联合手术联合手术-腺、鳞癌不同腺、鳞癌不同-价值再认识价

2、值再认识第2页/共119页第二页，共119页。药物药物(yow)治疗治疗 5 5FU FU 、顺铂是主要药物，最高证据、顺铂是主要药物，最高证据(zhngj)(zhngj) 紫杉类药物、伊立替康的角色重要紫杉类药物、伊立替康的角色重要 氟尿嘧啶类化合物、奈达铂、吉西他滨、草酸铂氟尿嘧啶类化合物、奈达铂、吉西他滨、草酸铂 乐铂、雷替曲塞、乐铂、雷替曲塞、 长春瑞滨等也有应用长春瑞滨等也有应用第3页/共119页第三页，共119页。综合治疗(zhlio)组合模式 手术 化疗 手术 放疗(fn lio) 手术 放疗(fn lio)化疗 序贯化放疗(fn lio)手术化疗 同期化放疗(fn lio)手术

3、化疗 同期化放疗(fn lio) 序贯化放疗(fn lio) 单纯手术 单纯化疗 单纯放疗(fn lio) 三步骤治疗：诱导化疗 同期化放疗(fn lio)手术 第4页/共119页第四页，共119页。治疗方法组合模式(msh)的选择依据 原发灶位置原发灶位置 原发灶数量原发灶数量 临床分期临床分期 病理病理(bngl)大体分型及钡餐造影大体分型及钡餐造影X线征象线征象 病理病理(bngl)组织学诊断及恶性程度组织学诊断及恶性程度 年龄、体质、重要脏器功能年龄、体质、重要脏器功能第5页/共119页第五页，共119页。选择组合模式的未来(wili)依据 肿瘤组织细胞的分子遗传学特征 分子靶向药物的

4、临床研究结果 高级别新证据推出 规范、有效的支持(zhch)治疗保驾 化疗疗效及安全性进一步提升第6页/共119页第六页，共119页。内内 容容药物治疗临床研究进展药物治疗临床研究进展含新药的解救性化疗含新药的解救性化疗(hu lio)联合手术的药物治疗联合手术的药物治疗联合放疗的药物治疗联合放疗的药物治疗新靶点药物治疗新靶点药物治疗同期化放疗临床研究进展同期化放疗临床研究进展新辅助同期化放疗新辅助同期化放疗 辅助同期化放疗辅助同期化放疗 不联合手术的同期化放疗不联合手术的同期化放疗第7页/共119页第七页，共119页。药物治疗药物治疗(zhlio)临床临床研究进展研究进展第8页/共119页第

5、八页，共119页。含新药的解救性化疗(hu lio)紫杉类药物 逾十五年，临床(ln chun)应用较广泛 新的临床(ln chun)研究证据还在不断出现 包括紫杉醇、多西紫杉醇 惠及食管鳞癌、食管腺癌、贲门癌 多与铂类或/和氟尿嘧啶联合 一线治疗反应率多在40-50%，中位生存10月左右 安全性好，多见骨髓抑制第9页/共119页第九页，共119页。解救( jiji)性化疗紫杉醇北京大学附属肿瘤医院单中心北京大学附属肿瘤医院单中心期临床试验期临床试验: : 评价评价PTX+DDPPTX+DDP方案方案(fng n)(fng n)一线治疗一线治疗3939例转移性食管鳞癌有效性和例转移性食管鳞癌有

6、效性和不良反应不良反应PTXPTX：175 mg/m2 175 mg/m2 ；DDP DDP ：75 mg/m2 d1. 2175 mg/m2 d1. 21天天 重复重复35 35 例评价疗效：例评价疗效： 有效率：有效率：48.6% CR+PR: 1+16 48.6% CR+PR: 1+16 中位中位TTP: 7TTP: 7月；中位月；中位OS: 13 OS: 13 月月. . 中位中位OS:CR+PROS:CR+PR病例：病例：1717月；非月；非CR+PRCR+PR：1010月月(P = 0.006)(P = 0.006)常见不良反应是血液学毒性和脱发常见不良反应是血液学毒性和脱发结论：

7、结论： PTX+DDP PTX+DDP联合化疗是治疗转移性食管鳞癌有前途联合化疗是治疗转移性食管鳞癌有前途的方案的方案(fng n)(fng n)，不良反应可以接受，不良反应可以接受Am J Clin Oncol 2008;31: 2933第10页/共119页第十页，共119页。紫杉醇解救化疗-来自(li z)中国北京的资料Am J Clin Oncol 2008;31: 2933第11页/共119页第十一页，共119页。紫杉醇解救化疗-来自中国(zhn u)北京的资料Am J Clin Oncol 2008;31: 2933第12页/共119页第十二页，共119页。紫杉醇解救(jiji)化疗

8、-来自中国北京的资料Am J Clin Oncol 2008;31: 2933第13页/共119页第十三页，共119页。 1 L i n C C ， e t a l . A n t i c a n c e r D r u g s , 2 0 0 7 , 1 8 ( 6 ) : 7 0 3 - 8 2 I l s o n D H , e t a l . A n n O n c o l . 2 0 0 7 , 1 8 ( 5 ) : 8 9 8 -9 0 2 . 3 C h o S H , e t a l . J K o r e a n M e d S c i . 2 0 0 5 , 2 0 (

9、4 ) : 6 1 8 - 2 3 . 4 黄 镜 等 ， 中 华 肿 瘤黄 镜 等 ， 中 华 肿 瘤 ( z h n g l i ) 杂 志 ，杂 志 ， 2 0 0 4 ， 2 6 （ 1 2 ） ：） ：7 5 3 - 5 。 中位 中位作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /级粒细胞减少Lin 等1 2007 41 PTX 35mg/m2，d1、4、8、11 39% (3+13) 6.3 8.9 37.8% DDP 20mg/m2，d2、5、9、12 5-FU 2000 mg/m2, d5、12,IV 亚叶酸(y sun)300mg/m2 21天重

10、复Ilson 等2 2007 85 PTX 80mg/m2/W 4周重复 初治腺癌PR 16%（8/50） 5.7 9.13 - (66例腺癌) 初治鳞癌PR 13%（2/15） (65例初治) 复治患者PR 5%（1/21）Cho 等3 2005 32 PTX 90mg/m2/2W 41% (1+12) 4.8 7.0 19.0% DDP, 50mg/m2/2W 黄镜等4 2004 30 PTX 175mg/m2，d1 59.2% (5+11) - - 17.9% DDP 40mg/m2，d2,d3 21天重复_第14页/共119页第十四页，共119页。解救( jiji)性化疗多西紫杉醇 中

11、位 中位作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /级粒细胞减少Tanaka等5 2007 20 DOX 60mg/m2 ,d 1 CR 1例 4 8 65% 二线治疗 5-FU 500mg d 1-5 PR 6例 DDP 10mg d 1-5 SD 6例 3周重复Albertsson等6 2007 38 DOX 100mg/m2 31%(2+10) (研究,包括腺,鳞癌) d1, 3周重复 46 DOX 30mg/m2 24%(3+8) (研究 ,包括腺,鳞癌) d1,8,15,22 吉西他滨7501000mg/m2 (同一作者的两个研究结果- 非随机(su

12、j)研究) d1、15. 5周重复Airoldi M等11 2003 20 DOX 80mg/m2 60%(3+9) 7 10.5 80% 食管鳞癌 NVB20mg/m2 二线治疗 d1, 3周重复 作者认为： 81%患者吞咽困难缓解,该方案显示出较好疗效_第15页/共119页第十五页，共119页。解救(jiji)性化疗多西紫杉醇 Ajani 等7 2007年 治疗445例胃或胃食管腺癌,DOX联合5-Fu、DDP（DCF）和5-Fu联合DDP (CF)两组比较。DCF组对比CF组TTP明显延长（6.1比4.8个月）。提示DOX可延长患者(hunzh)生存期 Jones 等8 2007年 治疗

13、48例胃或胃食管腺癌,使用 DHA- paclitaxel (Taxoprexin) 1100mg/m2/21d ,PR 9.4%，中位TTP、OS分别为84和262天，3-4级中性粒细胞减少高达93%5Tanaka T, et al. Chemotherapy, 2007,53(6):449-53.6Albertsson M, et al.Med Oncol.2007;24(4):407-12.7Ajani JA, et al. J Clin Oncol. 2007,25(22):3205-9.8Jones RJ, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 200

14、8,61(3):435-41. 11Airoldi M, et al. Med Oncol. 2003,20(1):19-24.第16页/共119页第十六页，共119页。解救( jiji)性化疗伊立替康 伊立替康的报道近年增多 用于解救化疗、同期化放疗及其之前的诱导化疗 II期临床研究提示: 单药反应率20%左右 联合DDP、/5-FU及其衍生物可提高有效性 CPT/ DDP周疗法* ： RR: 57% ; TTP: 4.2 月 安全性好，多见骨髓抑制 请关注(gunzh)二线治疗的临床功效*JCO 17:3270;1999第17页/共119页第十七页，共119页。解救( jiji)性化疗伊立

15、替康 作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /粒细胞减少 Lee 等9 2008 32 CPT-11 65mg/m2、 31.3% （ PR 10例） 4.4 9.6 50% 二线治疗 DDP 30mg/m2， (3级腹泻12.5%) d1、8，3周重复 作者认为：该方案是潜在可选常规方案 Williamson 等10 2006 57 CPT-11 100mg/m2， 3.7 7.2 35% (SWOG TRIAL) 吉西他滨1000mg/m2 d1、8，3周重复 作者认为：毒性明显，疗效亦未有(wi yu)优势，该方案非可行选择-.9Lee DH, et

16、al. Cancer Chemother Pharmacol.2008, 61(1):83-8.10 Williamson SK, et al. Am J Clin Oncol. 2006, 29(2):116-22.第18页/共119页第十八页，共119页。解救( jiji)性化疗吉西他滨 II期临床研究提示:多联合(linh)DDP/或5-Fu应用 反应率40%左右 中位生存约10个月左右 安全性好,骨髓抑制多见 有一段研究相关文献集中出现的时期 该时期在3-5年前,持续约3年左右 近3年见少量报道，尝试联合(linh)其他新化疗药 2006-2008年：2-3篇II期临床试验 第19页/

17、共119页第十九页，共119页。解救( jiji)性化疗吉西他滨一项历时七年的临床(ln chun)研究，含鳞癌和腺癌研究分两阶段：多西紫杉醇单药阶段、联合吉西他滨阶段38例： Dox 100 mg/m2 d1, 三周重复46例： Dox 30 mg/m2 d1, 每周重复，连续4周 Gem 750- 1,000 mg/m2 d1 ，15, 5周重复有效率(CR+ PR) ：31%(2+10）/ 38，SD9例(24%)； 24 %(3+8）/ 46，SD10例(22%)；联合方案不良反应更小无生存指标Medical Oncology. 24(4):407-12, 2007. 第20页/共11

18、9页第二十页，共119页。解救( jiji)性化疗吉西他滨 中位 中位作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /粒细胞减少SWOG TRIAL 2004 64 吉西他滨1000mg/m2 - 2.5 7.3 31%Urba等16 81%腺癌 d1、8，15 1年生存20% DDP 100mg/m2 d15 4周重复(chngf)Kroep等17 2004 36 吉西他滨 800mg/m2 41%(2+12) - 9.8 75% 2/3病人腺癌 d2、9，16 34例评价 DDP 50mg/m2 d1,8 4周重复(chngf)Millar 等18 2005 4

19、2 吉西他滨 d1,8 45%(3+16) - 11.0 37% 含腺癌病人 12001000 mg/m2 DDP 75mg/m2 d1 3周重复(chngf)Morgan等19 2005 35 吉西他滨 1000 mg/m2 31.4%(1+10) - 9.8 58% 含腺癌病人 5-Fu 600 mg/m2 LV 25 mg/m2 d1,8,15. 4周重复(chngf)_16Urba SG, et al. Invest New Drugs. 2004,22(1):91-7.17Kroep JR, et al.Ann Oncol. 2004,15(2):230-5.18Millar J,

20、et al. Br J Cancer. 2005, 93(10):1112-6.19Morgan-Meadows S, et al. Oncology.2005,69(2):130-4.第21页/共119页第二十一页，共119页。解救( jiji)性化疗奈达铂溶出度大约是顺铂的10倍，作用机制与顺铂相同剂量限制性毒性: 骨髓抑制，特别是血小板减少临床文献较少，各报道样本量也较少，多在30例以下II期临床研究提示: 单药反应率约30-50%与5-FU, /DOX联用, 一线化疗反应率约50-60%联用DOX治疗鳞癌推荐(tujin)剂量：80 mg/m2/周期*Int J Clin Oncol.

21、 2006 Dec;11(6):454-60. 第22页/共119页第二十二页，共119页。解救( jiji)性化疗奈达铂第23页/共119页第二十三页，共119页。解救( jiji)性化疗奈达铂 中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /粒细胞减少 Kanai等13 2007 27 NDB40mg/m2 11%(0+3) - 11.4 37% 二线治疗 DOX 30mg/m2 d1. 2周重复 来自日本(r bn)临床研究资料 中位治疗周期7.4Osaka 等14 2006 28 NDB40mg/m2 39.3%(1+10) - 8.5 37%

22、二线治疗 DOX 30mg/m2 d1. 2周重复 来自日本(r bn)临床研究资料 治疗满6周期者占60.7%李苏宜等15 2008 49 NDB25mg/m2 61.2%(11+19) 5.5 - 16.33% 一线治疗35例 DDP 15mg/m2 d1. 8 5-Fu300mg/m2 d1-5,8-12 3周重复 _13Kanai M, et al.Int J Clin Oncol. 2007,12(3):224-7. 14Osaka Y, Takagi Y et al. Dis Esophagus. 2006, 19(6):473-6.15李苏宜等,东南大学学报(xubo)(医学版)

23、，2008，27(2):113-5.第24页/共119页第二十四页，共119页。解救性化疗(hu lio)有机铂 未见草酸铂治疗食管鳞癌专项临床研究报道 一线治疗食管腺癌、贲门癌和胃癌（约各三分之一）研究,作者对部分患者采用草酸铂联合卡培他滨的治疗.认为有效性与顺铂联合氟尿嘧啶等同20.这是一项结论性的证据. 国内秦叔逵等2 、李醒亚*等，分别采用洛铂联合醛氢叶酸、氟尿嘧啶治疗晚期(wnq)食管癌提示联合化疗治疗鳞癌疗效存在,主要不良反应是骨髓抑制.20 Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008, 358(1):36-46.24 杨柳青，秦叔逵，钱军等.

24、临床(ln chun)肿瘤学杂志 2006; 11(12):895.*李醒亚,等,中华肿瘤防治杂志 2007,14(1):64第25页/共119页第二十五页，共119页。解救( jiji)性化疗其它Kulke MH等12 应用长春瑞滨单药25mg/m2/W治疗晚期胃食管腺癌29例，中位接受治疗时间8周。中位TTP 、OS为1.9和7.8个月。3-4级中性粒细胞减少17%，提示似存在(cnzi)疗效且毒性不大。Mackay等2应用雷替曲塞2.5mg/m2,eADM50mg/m2 , DDP60mg/M2三周重复,治疗晚期胃食管腺癌21例.PR6例.中位TTP19周。3-4级中性粒细胞减少9例另有

25、1例如重度腹泻.12 Kulke MH, et al. . Cancer Invest. 2006, 24(4):346-50.23Mackay HJ, et al. Ann Oncol.2001,12(10):1407-10.第26页/共119页第二十六页，共119页。解救解救(jiji)性化疗性化疗2008ASCO 四篇文献 无标志性文献出现 一篇晚期食管鳞癌一线化疗的专项研究(ynji) 一篇晚期食管癌老年患者化疗安全性的回顾性研究(ynji)第27页/共119页第二十七页，共119页。Abstract No:15520 J. Kim, H. et al 评价DOX / DDP一线治疗转

26、移性食管鳞癌有效性和安全性多中心II期临床研究(ynji)39例 男性 鳞癌 中位年龄 65 岁. PS 0-2DOX：70 mg/m2；DDP：70 mg/m2 day 1. 3周重复中位治疗周期 3 (范围 1-6).常见转移部位： 腹腔淋巴结：25.6%；肺脏：15.4%；肝脏：5.1%；骨：5.1%第28页/共119页第二十八页，共119页。Abstract No:15520 J. Kim, H. et al 34例评价(pngji)疗效. CR 3例, PR 10例,SD11例 中位PFS 5.0 月 (95% C.I.: 2.7-7.3 月) 中位OS 10.5 月 (5% C.I

27、.: 6.0-15.0 月) /级白细胞减少：21%/10% 提示:DOX / DDP一线治疗转移性食管鳞癌疗效显著安全性好第29页/共119页第二十九页，共119页。Abstract No:15626 H. Shim et al探索5-FU / DDP耐药者DOX / DDP二线治疗有效性和安全性II期临床试验 DOX: 70 mg/m2 ;DDP :75 mg/m2, day 1. 3周重复中位治疗周期4 (范围：1-9 )20例：PR4, SD8. 中位TTP 16.9 7.1周(95% CI, 3.1-30.7), 中位OS7.1 2.5月(95% CI, 2.2-12.0)不良反应:

28、度骨髓抑制8人.提示: 5-FU / DDP耐药患者(hunzh)，DOX / DDP是有效和安全的第30页/共119页第三十页，共119页。Abstract No:9507 A. Jatoi, et alA. Jatoi, et al探索解救化疗治疗65岁及以上食管及胃腺癌患者的有效性和安全性North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)从1987到2006年8个连续开展临床试验的荟聚分析(fnx)涉及8种化疗方案,包括:1) etoposide + cisplatin; 2) 5-fluorourucil + leucovorin; 3) 5-fl

29、uorouracil + levamisole; 4) irinotecan; 5) docetaxel + irinotecan; 6) docetaxel + capecitabine; 7) oxaliplatin + capecitabine; and 8) bortezomib + paclitaxel + carboplatin. 均为一线化疗第31页/共119页第三十一页，共119页。Abstract No:9507 A. Jatoi, et alA. Jatoi, et al 观察组：观察组：154154例例, ,年龄：年龄：65-8665-86 对照组：对照组：213213例

30、例. .年龄：年龄：20-6420-64 老年患者体力活动状态差老年患者体力活动状态差, ,两组间差异存在统计学意义两组间差异存在统计学意义 PFS, OSPFS, OS两组间两组间差异无统计学意义两组间两组间差异无统计学意义.The median .The median survival of elderly and younger patients was 6 survival of elderly and younger patients was 6 and 6.7 months, respectively (p=0.45); and 6.7 months, respectively (

31、p=0.45); progression-free survival was 3.3 months for progression-free survival was 3.3 months for both groups (p=0.46).both groups (p=0.46). 老年患者血液学及非血液学不良反应均较对照组严重老年患者血液学及非血液学不良反应均较对照组严重 提示提示: :化疗治疗食管腺癌老年患者的疗效存在化疗治疗食管腺癌老年患者的疗效存在, ,进一步的研进一步的研究究(ynji)(ynji)更需要关注化疗方案的耐受性更需要关注化疗方案的耐受性第32页/共119页第三十二页，共

32、119页。Abstract No:15525 L. Ho, A. et alDOX+DDP+5FU (DCF) 每周给药方案(fng n)一线化疗治疗晚期胃癌和食管癌单中心回顾性研究DDP: 20 mg/m2/w 6 5FU: 350 mg/m2/w 6 DOX 20 mg/m2/w 6 休2周 8周重复平均化疗周期 1.8 (范围：1 - 4) 第33页/共119页第三十三页，共119页。Abstract No:15525 L. Ho, A. et al 57 例 : 食管癌18，贲门癌19，胃癌(wi i)20；鳞癌13；腺癌44 中位年龄 ： 60 岁 (33 81岁) 有效率（RECI

33、ST）：PR 27% (13/49)；SD 45%（ 22/49）. 中位OS：8.9 月 ；中位PFS: 4 月(95% CI 3 to 6.2 月) 血液学不良反应轻微 作者认为: “Weekly DCF”血液学不良反应较小 ，与三周注药的DCF方案相比，患者有非常好的耐受性第34页/共119页第三十四页，共119页。总之总之(zngzh)： 新化疗药治疗晚期病例的有效性及安全性存在 现有方案疗效差别不大 不同方案不良反应表现各异 解救化疗治疗晚期鳞癌均为期临床研究资料 新药解救化疗较DDP+5-Fu优势(yush)？普遍缺乏结论性证据第35页/共119页第三十五页，共119页。联合联合(

34、linh)手术的药物治疗手术的药物治疗-新辅助化疗新辅助化疗 可提高R0切除率 具改善生存的潜在可能 对新辅助化疗后CR或 PR者存在生存受益 较为公认的方案是5-FU+DDP 含新型(xnxng)化疗药物联合方案的有效性和安全性，鲜有超越5-FU+DDP第36页/共119页第三十六页，共119页。来自来自(li z)：2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group 题目：Long term results of the

35、 MRC OEO2 randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in resectable esophageal cancer 背景: OEO2 trial 是一项关于可接受根治术食管癌患者新辅助化疗的随机对照研究.患者随机分为单纯根治手术组(S组)和”DDP+5-Fu”新辅助化疗+根治术组(CS组). 最初的结果发表在Lancet杂志上(2002; 359: 1727-33): CS组在无病生存和总生存方面(fngmin)存在明显优势.第37页/共119页第三十七页，共119页。Lancet 20

36、02; 359: 1727-33第38页/共119页第三十八页，共119页。Lancet 2002; 359: 1727-33the MRC OEO2 randomized trial第39页/共119页第三十九页，共119页。来自来自(li z)：2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group 经过(jnggu)长期随访(中位时间6年),作者得到了这批病人(S组: 402 ; CS组: 400)长期生存的资料 93%的

37、病人随访时间超过5年或随访到死亡, 83%的病人随访时间超过 10年或随访到死亡 死亡: S组 335例 (肿瘤相关死亡比例78.5%) CS组 320例 (肿瘤相关死亡比例76.6%) 第40页/共119页第四十页，共119页。来自来自(li z)：2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group CS 组DFS和OS明显延长: DFS HR = 0.82 (95% CI 0.71 - 0.95) p = 0.008;

38、OS HR=0.84 (95% CI: 0.72 - 0.98), p=0.03 5 年生存率: CS组: 23% ;S 组17% CS 组腺癌(HR=0.86)及鳞癌(HR=0.81)患者均存在生存优势 大样本长期(chngq)随访资料证实：新辅助化疗可以改善食管癌手术适应症患者的生存，新辅助化疗+手术应该是一种标准的综合治疗模式第41页/共119页第四十一页，共119页。新辅助新辅助(fzh)化疗化疗RTOG8911试验 (Kelsen DP等25 ): 治疗组216例，DDP+5-FU+手术对照组227例，单纯手术R0切除率： 63%比59%（p=0.5137）R0切除者5年无病生存率3

39、2%两组OS无差异(chy)术前化疗有效者（CR 7%, PR 12%）生存改善25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.第42页/共119页第四十二页，共119页。RTOG8911试验(shyn)：25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.第43页/共119页第四十三页，共119页。RTOG8911试验(shyn)25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.第44页/共119页第四十四页，共119页。RT

40、OG8911试验(shyn)25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.第45页/共119页第四十五页，共119页。新辅助新辅助(fzh)化疗化疗Yano M等26食管鳞癌专项回顾性分析：77例病理证实淋巴结转移者术前DDP、阿霉素和5-FU新辅助化疗原发病灶(bngzo)术后标本发生不同程度明显病理坏死者共计18例，未发生病理坏死或不明显者共计59例转移淋巴结病灶(bngzo)术后标本病理检查提示：11例转化为阴性 原发病灶(bngzo)明显病理坏死者的临床分期明显下降(P = 0.0001)原发病灶(bngzo)明显病理坏死者的

41、转移淋巴结缩小程度和减少数量也明显(2.2 +/- 3.1 vs. 12.0 +/- 20.5, P = 0.0482) 原发病灶(bngzo)明显病理坏死者的生存状况也优于不敏感者(P = 0.002) 作者认为：新辅助化疗对于化疗敏感者来说是受益的26Yano M, Takachi K et al. Dis Esophagus. 2006,19(3):158-63.第46页/共119页第四十六页，共119页。新辅助新辅助(fzh)化疗化疗 Val Gebski等27的meta分析：纳入8次试验 1724例食管腺癌、鳞癌患者方案(fng n)为2周期的顺铂为基础联合5-FU或长春地辛、博莱霉

42、素、依托泊苷接受新辅助化疗876例，单纯手术848例新辅助化疗可使2年生存率提高7%新辅助化疗可使265例腺癌患者明显受益（HR=0.78, 95%CI 0.64-0.95，p=0.014）新辅助化疗未能使366例鳞癌患者明显受益（HR=0.88，95%CI 0.75-1.03，p=0.12）27 Val Gebski, et al. Lancet Oncology 2007; 8:226-234第47页/共119页第四十七页，共119页。第48页/共119页第四十八页，共119页。第49页/共119页第四十九页，共119页。不支持新辅助不支持新辅助(fzh)化疗的文献化疗的文献评价新辅助化疗

43、的多中心随机研究*：十年前的一项结论性证据新辅助化疗:DDP100mg/m2,d1 +5Fu1000mg/m2,d1-5 3 新辅助化疗PR或SD者术后接受两周期辅助化疗新辅助化疗组:213 ;单纯手术组:227 中位总OS: 新辅助化疗组: 14.9月;单纯手术组: 16.1月1年生存率:新辅助化疗组: 59%;单纯手术组: 60% 2年生存率:新辅助化疗组: 35%;单纯手术组: 37% 腺癌(xin i),鳞癌的生存两组间均无差别作者认为: DDP+5Fu方案新辅助化疗未使食管腺癌(xin i)和鳞癌患者生存获益*N Engl J Med 1998;339:1979-84.第50页/共1

44、19页第五十页，共119页。不支持新辅助不支持新辅助(fzh)化疗的文献化疗的文献原因：依据新辅助化疗的不同反应(fnyng)情况分组后将会怎样？延长随访时间后将会怎样？第51页/共119页第五十一页，共119页。联合联合(linh)手术的药物治疗手术的药物治疗- 辅助化疗辅助化疗 最新版NCCN指南推荐辅助化疗在部分腺癌患者应用，仍未推荐用于鳞癌 鳞癌的辅助化疗价值尚不确定 亚裔人种食管(shgun)鳞癌辅助化疗价值如何？第52页/共119页第五十二页，共119页。联合手术联合手术(shush)的药物治疗的药物治疗- 辅助化疗辅助化疗黄伟钊等30的meta分析(fnx)：1995-2005年

45、 7次试验术后DDP联合5-FU或MMC、VP-16化疗与单纯手术比较小样本量研究无阳性结果鳞癌患者为主（864例患者中鳞癌占98.5%），综合统计分析(fnx)后3年生存率明显提高，相关危险性0.83提示辅助化疗有可能提高疗效30黄伟钊, 傅剑华等，癌症(i zhn)，2006, 25（10):1303-6第53页/共119页第五十三页，共119页。第54页/共119页第五十四页，共119页。第55页/共119页第五十五页，共119页。第56页/共119页第五十六页，共119页。黄伟钊等黄伟钊等3030的的metameta分析分析(fnx)(fnx) 作者认为:食管癌根治术后患者行辅助(fz

46、h)化疗，能改善术后3年生存率。各研究中手术方式、具体化疗方案、病例的TNM分期、复发后的后续治疗等因素的差异可能对本分析结果造成一定偏倚，但本分析仍在一定程度上反映了食管癌术后辅助(fzh)化疗的价值第57页/共119页第五十七页，共119页。JCOG9204JCOG9204试验试验Nobutoshi AndoNobutoshi Ando等等 * *: :来来自日本自日本1717个研个研究中心的究中心的随随机机对对照照研研究究目的目的: : 明确明确辅辅助化助化疗疗(hu lio)(hu lio)在食管在食管鳞鳞癌治癌治疗疗中的价中的价值值治治疗组疗组120120例，手例，手术术+ DDP+

47、5-FU+ DDP+5-FU对对照照组组122122例，例，单纯单纯手手术术两两周期周期:DDP:80 mg/m2 D1; 5-Fu 800 mg/m2 d1-:DDP:80 mg/m2 D1; 5-Fu 800 mg/m2 d1-5 ;285 ;28天天5 5年无病生存率年无病生存率: :对对照照组组45% ;45% ;治治疗组疗组55% (log-rank, P 55% (log-rank, P = .037). = .037). 5 5年无病生存率年无病生存率: :对对照照组组52% ;52% ;治治疗组疗组61%, (P= .13).61%, (P= .13).作者作者认为认为: :术

48、术后后辅辅助化助化疗疗(hu lio)(hu lio)与单纯与单纯手手术术比比较较, ,可以可以较较好好地地预预防食管癌防食管癌复发复发Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596辅助辅助(fzh)化疗化疗第58页/共119页第五十八页，共119页。JCOG9204试验(shyn)Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596第59页/共119页第五十九页，共119页。JCOG9204试验(shyn)Journal of Clinical Oncology, 2

49、003: 21(24 ) pp 4592-4596第60页/共119页第六十页，共119页。总之总之(zngzh)：新辅助化疗：局部控制作用确定有反应病例术后存在生存(shngcn)获益无反应病例术后生存(shngcn)获益情况不明可惠及鳞癌、腺癌患者辅助化疗：可能惠及亚裔鳞癌患者，值得深入研究第61页/共119页第六十一页，共119页。联合放疗的药物联合放疗的药物(yow)治疗治疗 最新版NCCN治疗指南仍推荐5-FU+ DDP方案联合放疗(fn lio)治疗食管癌，共识别级为1级 PTX、 TXT 、CPT-11、Xeloda、Oxaliplatin 等联合方案同期联合放疗(fn lio)

50、，共识别级已由原来的3级更改为2B级第62页/共119页第六十二页，共119页。联合放疗联合放疗(fn lio)的药物治疗的药物治疗-5-FU联合联合DDPVal Gebski等27 的meta分析:10次试验1209例,新辅助化放疗化疗用药: 7次试验2个周期的5-FU联合DDP 1次试验2个周期的5-FU+DDP+长春碱 1次试验2个周期的DDP+BLM 1次试验单用DDP联合放疗方式:三次续贯，七次同期术前治疗623例，单纯手术586例术前治疗者所有原因(yunyn)死亡率危险系数为0.81（95%CI 0.7-0.93，p=0.002）鳞癌和腺癌患者均受益，2年生存率提高13%第63页

51、/共119页第六十三页，共119页。联合放疗联合放疗(fn lio)的药物治疗的药物治疗- 5-FU联合联合DDPTepper J等31 的临床试验术前化放疗30例,单纯手术26例;包括食管癌和贲门癌化疗方案：DDP 100 mg/m2 d1,5-FU 1000 mg /m2 第1、5周各4天同期(tngq)放疗总量50.4Gy综合治疗组较之单纯手术组中位OS 4.48年比1.79年Crosby等32:DDP+5-FU化疗四周期,第3,4周期同期(tngq)50Gy放疗(5周)化疗用药:第1,2周期 DDP 60mg/m2 d1，5-FU 300mg/m2 /d civ，三周 第3,4周期 D

52、DP 60mg/m2 d1 ，5-FU 225mg/m2 civ ，三周FFCD9102试验33化疗用药: DDP 15mg/m2，静滴1h，d1-5, d22-26, 5-FU 800mg/m2 /d，civ，d1-5，d22-26，联合同期(tngq)放疗46Gy31 Tepper J, et al. J Clin Oncol. 2008, 26(7): 1086-92.32 Crosby TD, et al. .Br J Cancer. 2004 ,90(1): 70-5.33 Bedenne L,et al. J Clin Oncol. 2007，25(10): 1160-8第64页/

53、共119页第六十四页，共119页。紫杉(z shn)类药物联合放疗同期 中位 中位 作者 时间 例数 化疗用药 放疗 有效率 PFS(月) OS (月) Lin 等35 2007 97 PTX 35mg/m2，d1、4、8、11 同期40或60Gy - 15.6 28.8 鳞癌患者 DDP 15mg/m2，d2、5、9、12 Schoot等362008 50 PTX 175mg/m2d1,22 同期 45Gy pCR 38% 疗后45例 R0手术: 3年生存率56% (42例腺癌) carboplatin AUC 5 5-FU 200mg/m2 civ d142.Jatio 等37 2007

54、54 PTX 175mg/m2d1,22 同期 45Gy pCR 35% 19 21.2 carboplatin AUC 4 5-FU 225mg/m2 civ d142. 、级不良事件(shjin)发生率94%，3例治疗相关性死亡 Font等38 2007 34 docetaxel 20 mg/m2 weekly 同期 66Gy CR 9 例;PR8 例 - 6.0 不良事件(shjin)发生情况轻微_35 Lin CC, et al. Ann Oncol. 2007, 18(1): 93-98.36 van de Schoot L, et al. Ann Surg Oncol. 2008,

55、 15(1): 88-95. 37Jatoi A, et al. Am J Clin Oncol. 2007,30(5):507-13.38 Font A, et al. .Clin Transl Oncol. 2007, 9(3): 177-182.第65页/共119页第六十五页，共119页。紫杉类药物联合放疗剂量、诱导(yudo)化疗Hihara J等*DOX周疗法联合(linh) 5-FU 持续滴注的I 期临床研究6例鳞癌，1例腺癌，一线化疗。 DOX d1, 8, 22 ， 29. 5-FU 250 mg/m2/d 24小时c.i.v. d 1-5, 8-12, 15-19, 22-2

56、6, 29-33, 36-40 and 43-45. 5-FU用药当天同期放疗 ，总剂量 60 to 66 Gy DOX最大耐受剂量10 mg/m2 /次 ，推荐剂量7.5 mg/m2 /次Chiarion-Sileni V 等*，同期化放疗前DOX+DDP+5-Fu方案诱导化疗II期临床研究DOX 60mg/m2 , DDP 75 mg/m2 d1， 5-Fu 750 mg/m2 /天 d 2-5, 3周重复，连续3周期； 31例完成治疗，有效率49% CBP100mg/m2/周5周，同期放疗45Gy。30例完成治疗中位总生存10.8 月 1年、2年生存率分别 35.1和 18.9%3-4级

57、血液学毒性 32%DDP+5-Fu方案中加入DOX，可致毒性增加而突出的生存获益尚未见到*Anticancer Res. 2007 Jul-Aug;27(4C):2597-603.*Br J Cancer. 2007 Feb 12;96(3):432-8. Epub 2007 Jan 23.第66页/共119页第六十六页，共119页。CPT-11CPT-11联合联合(linh)(linh)放疗放疗 用于同期放化疗(hu lio)及其之前的诱导化疗(hu lio) 每周给药，多与DDP联合 Michel等41 43例 诱导化疗(hu lio):DDP 30mg/m2，CPT-11 60mg/ m

58、2，d1，8，两个周期 同期放化疗(hu lio): 50或50.4Gy DDP 30mg/m2，CPT-11 60mg/ m2， d1,8,22,29 CR 58.1% (95%CI: 43.4-72.8%) 2年生存率达27.9% (95% CI, 13.4 -41.3%) 主要的不良反应是血液系统毒性第67页/共119页第六十七页，共119页。CPT-11联合(linh)放疗 Ajani等42 43例 诱导化疗:DDP 20mg/m2，CPT-11 70mg/ m2，d1，7，两个周期(zhuq) 同期放化疗: 45Gy(1.8Gy/次) DDP 20mg/m2，CPT-11 70mg/

59、 m2， d1,7,22,28 pCR 28.1% 然后手术41 Michel P, et al. Br J Cancer. 2006, 95 (6): 705-709.42 Ajani JA, et al. Cancer. 2004, 100(11): 234754.第68页/共119页第六十八页，共119页。奈达铂联合奈达铂联合(linh)放疗放疗 文献少 奈达铂用法：三周给药，双周给药* 周期给药剂量： 40-130 mg/m2之间 联合5-FU、或DOX* 放疗剂量和分割方法与常规无异 可见同期、序贯化放疗 血液学毒性可能加重(jizhng) 疗效存在*Dis Esophagus. 2

60、006;19(6):473-6. 第69页/共119页第六十九页，共119页。奈达铂联合奈达铂联合(linh)放疗放疗Yamashita H等 39观察组12例,5-FU 800mg/m2， d 1-4， NDP 80mg/m2，d 129例， 5-FU1000mg/m2, d 1、4、7、10 ， DDP 75mg/m2，d 1 同期放疗(fn lio)50.4Gy 观察组: CR 9例, PR1例; 1年OS 40%; 食管炎25%对照组: CR 71% ,PR 18% ; 1年OS 56%; 食管炎24%Kodaira T等4025例5-FU:700mg/m2, d 1-5，NDP 13