注射剂制备工艺及常见问题的解决办法--××××制药集团有限公司_生产部

1、 GMP对注射剂的基本要求对注射剂的基本要求灭菌参数灭菌参数 D值：值：在一温度下，杀灭在一温度下，杀灭90%微生物（或残存率为微生物（或残存率为10%）所需的灭菌）所需的灭菌时间。时间。 Z值：值：降低一个降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提的微生物所需提高的温度。高的温度。 F值：值：在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）下给定的下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比值所产生的灭菌效果与在参比温度（温度（T0）下给定的下给定的Z值所产

2、生的灭菌效果相同时所相当的时间值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌，以值常用于干热灭菌，以min为单位。为单位。 F0值：值：在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）、）、Z值为值为10所产生的灭菌效果与所产生的灭菌效果与121、Z值为值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。）。F0值目值目前仅限于热压灭菌。前仅限于热压灭菌。违反操作规程灭菌带来的后果违反操作规程灭菌带来的后果 2006年年8月月15日日,国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉

3、素磷酸酯葡萄糖注了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：该公司射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：该公司2006年年6月至月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。因此，对灭菌温度、灭菌明，无菌检查和热

4、原检查不符合规定。因此，对灭菌温度、灭菌时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。注射染菌输液的后果注射染菌输液的后果在在20世纪世纪5060年代，由于美国一些生产针剂的药厂受到细菌污年代，由于美国一些生产针剂的药厂受到细菌污染，导致用药者中败血症出现。到染，导致用药者中败血症出现。到70年代，不仅在美国、在欧洲年代，不仅在美国、在欧洲静脉注射药剂导致败血症的案例进一步增多。许多败血症出现导静脉注射药剂导致败血症的案例进一步增多。许多败血症出现导致致FDA彻底检查这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细彻底检查这些药厂，并

5、进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染的原因。在菌污染的原因。在1970年至年至1973年间，年间，FDA组成有工程师、检验组成有工程师、检验专家和微生物学家参加的联合调查组，选了专家和微生物学家参加的联合调查组，选了4家生产针剂的制药厂，家生产针剂的制药厂，对每家药厂的设施进行了全面的检验，并对对每家药厂的设施进行了全面的检验，并对6例败血症进行了跟踪例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂所受细菌污染的情况。通过这些检验，揭示了这调查静脉注射剂所受细菌污染的情况。通过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程和质量控制过程中明显达不到些药厂在生产过程和质量控制过程中明显达不到GMP的有关规定。的有关规定。F

6、DA不得不要求有关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消不得不要求有关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消毒保证下所生产的药品全部注销毒保证下所生产的药品全部注销。注射剂质量控制的重要环节注射剂质量控制的重要环节 1、 洁净厂房空气应定期消毒，定期检测洁净洁净厂房空气应定期消毒，定期检测洁净区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，保证厂区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，保证厂房洁净度符合要求房洁净度符合要求。 2、定期对注射用水管道进行消毒。、定期对注射用水管道进行消毒。 3、每一工序生产结束后，都应进行清场，减、每一工序生产结束后，都应进行清场，减少交叉污染。少交叉污染。 4、人员卫生应符合要求、人

7、员卫生应符合要求。 注射剂生产中常见问题注射剂生产中常见问题及解决方法及解决方法注射剂热原产生的原因及控制注射剂热原产生的原因及控制热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、含有热原的输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温可升至温可升至

8、40，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。热原的性质：热原的性质：1、耐热性：、耐热性：一般说来，热原在一般说来，热原在60加热加热1小时不受小时不受影响，影响，100 也不会发生热解，在也不会发生热解，在180 34小时，小时，250 3045分钟或分钟或650 1分钟可使热原彻底破坏。分钟可使热原彻底破坏。2、滤过性、滤过性：热原体积：热原体积小，约在小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过，即时微孔滤膜也不之间，故一般滤器均可通过，即时微孔滤膜也不能截留，但活性炭可以吸附热原。能截留，但活性炭可以吸附热原。3、水溶性、水溶性：热原能溶于水。：热原

9、能溶于水。4、不挥发性：不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。带入蒸馏水，故应设法防止。5、热原能被强酸、强碱所破坏，也、热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂能被强氧化剂如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。热原。污染热原的途径污染热原的途径1、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。注射用水贮、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水2、从

10、原料中带入：容易滋长微生物的药物，如：葡萄糖因贮存年、从原料中带入：容易滋长微生物的药物，如：葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。久包装损坏常致污染热原。3、从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器、从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用用具等物要认真处理，合格后方能使用4、制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作、制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原5、从输液器带入：有时输液本身不含热

11、原，但仍发生热原反应，、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这往往是由于输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。这往往是由于输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。注射剂制备过程中的污染包括环境洁净度不够、操作人员未严格遵注射剂制备过程中的污染包括环境洁净度不够、操作人员未严格遵守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见的问题，应予以重视。守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见的问题，应予以重视。生产过程中除去热原的方法生产过程中除去热原的方法 1、高温法、高温法：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后置置25030分钟以上条件下破坏热原。

12、分钟以上条件下破坏热原。 2、酸碱法、酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏。液处理，可将热原破坏。 3、吸附法、吸附法：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，一般用量为处理，一般用量为0.10.2，除去原辅料中所含的，除去原辅料中所含的热原。热原。 4、超滤法、超滤法：水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用：水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用水中的热原，其孔径只有水中的热原，其孔径只有0.0030.015um。 5、反渗透法、反渗透法：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进

13、行反渗透也是去除工艺用水中热原的方法。反渗透也是去除工艺用水中热原的方法。丁基胶塞使用过程的问题瓶壁挂水珠丁基胶塞使用过程的问题瓶壁挂水珠 现象：在输液瓶颈周围有少量小水珠粘附在瓶壁上现象：在输液瓶颈周围有少量小水珠粘附在瓶壁上产生原因：产生原因：这是因为丁基胶塞生产中有一道不可缺少的工序是硅化，在胶塞这是因为丁基胶塞生产中有一道不可缺少的工序是硅化，在胶塞表面上涂有一层硅油，这些硅油在高温高压灭菌时会有很小一部表面上涂有一层硅油，这些硅油在高温高压灭菌时会有很小一部分硅油脱落沿着瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面分硅油脱落沿着瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面张力的作用会在硅

14、油表面聚集起来，这就是我们看到的水珠挂壁张力的作用会在硅油表面聚集起来，这就是我们看到的水珠挂壁现象。现象。 丁基胶塞硅化的目的有两个：丁基胶塞硅化的目的有两个： 1. 避免胶塞在运输过程中间由于相互磨擦而产生橡胶微粒避免胶塞在运输过程中间由于相互磨擦而产生橡胶微粒,从而从而影响药品澄明度影响药品澄明度 2. 增加胶塞滑腻程度增加胶塞滑腻程度,提高胶塞的上机率提高胶塞的上机率 丁基胶塞中硅油的安全性丁基胶塞中硅油的安全性1. 虽然有时我们眼睛所看到挂在瓶壁上的水珠比较大虽然有时我们眼睛所看到挂在瓶壁上的水珠比较大, 其其实这是由于水分子的表面张力比较大实这是由于水分子的表面张力比较大,非常容易

15、在硅油周非常容易在硅油周围聚集起来围聚集起来, 而真正脱落的硅油是非常少的。而真正脱落的硅油是非常少的。2. 硅油是油性有机物硅油是油性有机物,它绝不会溶于水溶液中。它绝不会溶于水溶液中。3. 硅油有一定的粘性硅油有一定的粘性,所以脱落的硅油几乎会全部粘在瓶壁所以脱落的硅油几乎会全部粘在瓶壁上上 。所以。所以， 能随着药液进入人体的硅油微乎其微能随着药液进入人体的硅油微乎其微.欧洲欧洲药典规定进行过鉴定，证明这种硅油对人体是绝对无害药典规定进行过鉴定，证明这种硅油对人体是绝对无害的。的。 因此，丁基胶塞使用过程中出现的因此，丁基胶塞使用过程中出现的 瓶壁挂水珠现象属于瓶壁挂水珠现象属于正常现象

16、正常现象，绝对不会影响药品质量。绝对不会影响药品质量。丁基胶塞生产过程中出现跳塞现象的原因丁基胶塞生产过程中出现跳塞现象的原因及解决办法及解决办法 跳塞产生原因：跳塞产生原因： 不硅化的胶塞会出现压塞困难，走机不顺畅；但硅化不硅化的胶塞会出现压塞困难，走机不顺畅；但硅化过大，硅油含量过高，就容易出现压塞反弹、跳塞或走机过大，硅油含量过高，就容易出现压塞反弹、跳塞或走机落塞的现象，造成药品和胶塞污染报废。落塞的现象，造成药品和胶塞污染报废。 解决办法：解决办法： 1）检查玻璃瓶口内径与胶塞塞颈是否配合，各自尺寸是）检查玻璃瓶口内径与胶塞塞颈是否配合，各自尺寸是否合理否合理。 2）丁基胶塞的硬度偏

17、高，可考虑更换供应商。）丁基胶塞的硬度偏高，可考虑更换供应商。 3）机器尺寸调整，轧盖前要恰当调整压力强度，选择最）机器尺寸调整，轧盖前要恰当调整压力强度，选择最佳值。佳值。 4）由于纯铝盖的强度偏低，尽量采用铝合金盖。注意铝）由于纯铝盖的强度偏低，尽量采用铝合金盖。注意铝合金含量成分，确保在灭菌后产生的气体不将胶塞顶出铝合金含量成分，确保在灭菌后产生的气体不将胶塞顶出铝盖。盖。使用丁基胶塞后出现微粒超标的原因使用丁基胶塞后出现微粒超标的原因微粒超标带来的后果微粒超标带来的后果注射剂是所有剂型中质量要求最高的制剂，大输液要做不溶性微粒检查，因注射剂是所有剂型中质量要求最高的制剂，大输液要做不溶

18、性微粒检查，因为人体微循环血管的直径为为人体微循环血管的直径为712um，仅能通过单个排列的血细胞。如果质，仅能通过单个排列的血细胞。如果质量上不严格要求，大输液中不溶性微粒很多，会对患者能造成危害，形成远量上不严格要求，大输液中不溶性微粒很多，会对患者能造成危害，形成远期药源性疾病，如脑血栓、心肌梗死、肺肉芽肿等。期药源性疾病，如脑血栓、心肌梗死、肺肉芽肿等。微粒超标产生的原因微粒超标产生的原因1、丁基胶塞本身的质量原因、丁基胶塞本身的质量原因1）胶塞生产企业的生产环境达不到国家法定标准，空气中的微粒超标，污染）胶塞生产企业的生产环境达不到国家法定标准，空气中的微粒超标，污染成品胶塞。成品胶

19、塞。 2）胶塞生产中使用的容器、工具、抗静电服的穿扎和暴露在外的皮屑污染胶）胶塞生产中使用的容器、工具、抗静电服的穿扎和暴露在外的皮屑污染胶塞。塞。 3）硫化过程热脱模时，硫化模本身产生胶丝、胶点及多余的废边所形成的微）硫化过程热脱模时，硫化模本身产生胶丝、胶点及多余的废边所形成的微粒，在高温（摄氏粒，在高温（摄氏80度以上）处理过程中已牢固地粘合在胶塞上。度以上）处理过程中已牢固地粘合在胶塞上。 4）冲切模在切片时，在冠部厚度周边产生锯形齿）冲切模在切片时，在冠部厚度周边产生锯形齿使用丁基胶塞后出现微粒超标的原因使用丁基胶塞后出现微粒超标的原因2、丁基胶塞清洗不当造成的、丁基胶塞清洗不当造成

20、的1）胶塞清洗和烘干的时间过长，弹性胶塞体之间磨擦过度，增）胶塞清洗和烘干的时间过长，弹性胶塞体之间磨擦过度，增加微粒产生。加微粒产生。 2）胶塞在烘干时机器转速过快，胶塞与筒体之间产生磨擦。胶塞在烘干时机器转速过快，胶塞与筒体之间产生磨擦。 3）在干燥时，电加热的不锈钢管因加热管温度过高，冷却后产）在干燥时，电加热的不锈钢管因加热管温度过高，冷却后产生可脱落微粒再次污染胶塞。生可脱落微粒再次污染胶塞。3、硅油过多造成的、硅油过多造成的有些丁基胶塞由于硅化处理时，硅油量使用较大，硅油在高温有些丁基胶塞由于硅化处理时，硅油量使用较大，硅油在高温灭菌时分散进入药液中，形成不溶性微粒，在显微镜下检测这灭菌时分散进入药液中，形成不