黑色素瘤临床案例的具体

1、北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 斯璐写在课前的话黑色素瘤发生于中老年人较多，男比女多发。好发下肢足部，其次是躯干、头颈部和上肢。症状主要为迅速长大的黑色素结节。常见表现是黑色素瘤的区域淋巴结转移，患者以区域淋巴结肿大而就诊。到晚期由血流转移至肺、肝、骨、脑诸器官。本文针对黑色素瘤临床案例进行具体分析。一、黑色素瘤临床案例一（一）病史1 、中年男性， 36 岁，皮肤癌家族史；2 、左上臂渐出现一个肉色的小结节；3 、在洗澡后出现破溃不愈；4 、行切除活检；5 、诊断为黑色素瘤，厚度 0.45mm。（二）该患者有哪些危险因素 1 、年龄；2 、皮肤癌家庭史。（三）手术切缘其手术切

2、缘是1.0 cm。二、手术切缘肿瘤厚度临床推荐切除边缘原位0.5cm 1.0mm1.0cm （ 1 类）1.01 -2mm1 -2cm （ 1 类）2.01 -4mm2.0cm （ 1 类） 4mm2.0cm根据 2010 版的 NCCN 指南：如果肿瘤厚度是原位、简单的，只需切除 5 毫米 。如果病灶厚度 1 毫米 ，分级是 T1 ，推荐的切除边缘是 1 公分 。此患者的病灶是 0.45 毫米 ，他的切除边缘应是 1 公分 。如果此病人病灶超过 4 毫米 ， NCCN 专家也推荐最多切到 2 公分 。所以并不推荐做给病人带来痛苦的截肢手术。目前黑色素瘤的最大扩切边缘是 2 -3 公分 。针对

3、一些特殊部位如脸部或耳朵黑色素瘤，实际做不到 2 公分 ，专家们认为只要能够达到病灶切缘阴性就可以，尽量保留功能。或者有美容医生参与。在尽量切除病灶同时又保留美观目的。该患者行病灶扩大切除。病理示：病灶残留无色素型黑色素瘤，残留厚度 0.35mm ，切缘宽 1cm ，无肿瘤浸润。（一）下一步建议下一步治疗建议是无须进一步手术干预。根据 NCCN 指南，只有病灶厚度超过 1 毫米 或有溃疡，才推荐做前哨淋巴结活检。（二）术后2周，患者出现左腋窝肿物，质硬，如何处理？1 、细针穿刺活检；2 、肿物切除活检。该患者左腋窝肿物行细针穿刺活检病理证实为黑色素瘤；全面检查未发现远处转移（全身 PET/CT

4、 ）；后行左腋窝淋巴结根治性清扫， 4/29 淋巴结转移。（三）下一步治疗建议下一步的主要治疗方案是局部放疗高剂量干扰素 IFN。目前黑色素瘤的最大扩切边缘是（ ）A. 0.5cmB. 1.0cmC. 1.5cmD. 2-3cm正确答案：D解析：根据2010版的NCCN指南：如果肿瘤厚度是原位、简单的，只需切除5毫米。如果病灶厚度1毫米，分级是T1，推荐的切除边缘是1公分。如果此病人病灶超过4毫米，NCCN专家也推荐最多切到2公分。目前黑色素瘤的最大扩切边缘是2-3公分。间接免疫荧光标记黑色素组织、双PAP免疫酶标记法标记测定及色素原检查对黑色素瘤的诊断以及别有无恶变否有帮助？三、辅助放疗（一

5、）单纯手术后局部复发的高危因素项目局部复发率淋巴结囊外侵犯31-63%淋巴结受累 4 个22-63%淋巴结 3cm42-80%颈部淋巴结受累33-50%复发性淋巴结转移20-50%如存在高危因素，复发几率 30-50%（二）放疗原则1 、淋巴结囊外侵犯；2 、淋巴结直径 3cm ；3 、淋巴结受累 3 个；4 、复发性淋巴结转移；5 、鼻咽、食道黏膜原发黑色素瘤；6 、骨转移姑息止疼，或预防病理性骨折；7 、脑转移（首选刀治疗）。关于黑色素瘤放疗原则错误的是（ ）A. 淋巴结囊外侵犯B. 淋巴结直径2cmC. 淋巴结受累3个D. 复发性淋巴结转移正确答案：B解析：黑色素瘤放疗原则包括淋巴结囊外

6、侵犯；淋巴结直径3cm；淋巴结受累3个；复发性淋巴结转移；鼻咽、食道黏膜原发黑色素瘤；骨转移姑息止疼，或预防病理性骨折；脑转移（首选刀治疗）。四、黑色素瘤临床案例二关于晚期治疗65 岁男性， 2006 年 6 月出现左足结节破溃不愈，专科医院活检诊为恶性黑色素瘤，于外院行左足底扩大切除术，术后给予低剂量细胞因子治疗及 DTIC 化疗，即达卡巴嗪化疗。这种辅助治疗方案显然不太恰当。从病史看，此病人应为 II 期，属于中高危患者，应该接受高剂量的干扰素治疗。所以该患者 2006 年 9 月出现局部复发，给予切除， 2007 年 8 月出现左腹股沟淋巴结肿大，穿刺活检证实转移。 2007 年 10

7、月行 TMZ 化疗 2 周期。此情况下，应该进行全身检查，确定没有远处脏器转移，首先做左腹股沟淋巴结清扫，加上辅助治疗。但是该患者先进行了化疗，发现淋巴结继续长大， 2007 年 11 月进行左侧腹股沟淋巴结切除，还没有做清扫，病理证实为转移，肿瘤位于浅筋膜，大小给 4*3.5* 5cm 。此时患者来我院就诊。查体一般情况好，心肺正常，影像学资料胸腹 CT 、骨扫描及浅表淋巴结 B 超未见转移。诊断为左足底恶性黑色素瘤术后 III 期，左侧腹股沟淋巴结转移术后再次复发。（一）问题一下一步治疗关于该患者的下一步治疗建议是高剂量 IFN+ 局部放疗。该患者是 III 期病人，属于高危或极高危病人，

8、还需要接受高剂量干扰素的治疗。高剂量白介 2 的治疗一般是用于 IV 期黑色素瘤治疗，对于肿瘤负荷比较小，只有单纯肺转移或单纯淋巴结转移、皮下转移，治疗效果较好。但是高剂量白介 2 可能会带来一个副反应，会造成 4-5% 的相关死亡率。国外用的高剂量白介 2 剂量非常大， 60 万单位每公斤体重，每 8 小时用一次。针对一 60 公斤体重的人，一次要用 3600 万单位， 8 小时给药连续 14 天。在国内几乎是很难想象的。该患者淋巴结病灶已经超过 3 公分 ，还要考虑局部放疗。所以下一步治疗建议是高剂量 IFN+ 局部放疗。该患者 2007 年 12 月 25 日 给予高剂量干扰素治疗（甘乐

9、能 1800wiu d1-5 × 4w ），左腹股沟局部放疗（ 50GY/ 25f /5W ）。 2008.5.28 再次发现左腹股沟肿物， B 超提示淋巴结转移，行 MRI 示左腹股沟及盆腔淋巴结转移， CT 提示肝转移，双肺转移。该患者已经到了 M 1c 期，预后非常差，平均生存 OS<； 4 月。自服中药治疗，拖了 5 个月左右， 2008 年 10 月左腹股沟肿物较前明显增多增大，伴左下肢明显肿胀，行 PET-CT 示病灶较前明显进展。（二）问题二下一步治疗针对该患者的建议是化疗联合靶向治疗。选择化疗联合靶向治疗理由 1对于没有脑转移的病人， NCCN 指南是一线治疗。

10、黑色素瘤复发和转移率均较高，预后差，影响它预后的因素有哪些？五、晚期治疗（一）DTIC达卡巴嗪FDA 批准的用于治疗转移性恶性黑色素瘤的唯一的细胞毒药物。在化疗药物方面，金标准基本上还是达卡巴嗪。有效率大概 6.8-12.2% ，一般认为在 8% 左右，有效率非常低，但生存方面没有能超越它的药。副反应有食欲下降、恶心、呕吐、骨髓抑制、类流感样症状。新近 III 期临床试验中 DTIC 单药的 ORR （ 1998-2006 年，使用严格的评效系统）（二）TMZ替莫唑胺与 DTIC 结构相似。是口服制剂，可以通过血脑屏障，在体内跟达卡巴嗪一样会代谢出 MTIC 。最早批准用于治疗脑神经胶质瘤。与

11、达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤 III 期随机研究结果显示，在 PFS 总生存上略高于达卡巴嗪，有效率高于达卡巴嗪，但是没有达到统计学意义。下图是他们的 OS 和 PFS 曲线比较（三）TMZ和DTIC III期随机研究小结ORR 略高于 DTIC ，无统计学差异；MS 略高于 DTIC ，无统计学差异；PFS 略有延长， P<0.002 ；耐受良好，改善生活质量；故TMZ治疗恶黑特别适于治疗或预防脑转移、年老体弱、黏膜黑色素瘤、难以耐受化疗反应的患者。EORTC 18032 -TMZ vs DTIC1 、 Phase III randonmised trial， 859 pts ， 200

12、4.102007.05；2 、 ECOG 0-1， Serum LDH 2ULN ， chemo-naïve Stage IV；3 、 Arm A ( 401 pts ) ： TMZ 150mg/m2 d1-7， Q2w；4 、 Arm B ( 398 pts ): DTIC 1000mg/m2 d1， Q21d；5 、 CR+PR: 2+12.5% vs 1+8.8% (P=0.05)；6 、 SD: 23.4% vs 22.9% ；7 、 OS: 9.13m VS 9.36m ; PFS 2.30m vs 2.17m (P>0.05) 。选择化疗联合靶向治疗理由 2目前黑色

13、素瘤化疗药物一线治疗主要是达卡巴嗪和替莫唑胺。黑色素瘤有一些特异的基因变异，比如 B-raf 、 C-kit 基因变异，而且目前也有针对基因变异的药物。所以现在首先是给病人进行基因检测、基因筛选，进一步选择后续治疗。该患者发现有 V600E 突变，当时在国外都没有专门的特异抑制剂。但是 2009 年美国 ASCO 已经报道了这样的药物，专门针对 B-rafV600E 突变，叫 PLX4032 。 2010 年 ASCO 和近几年黑色素瘤全球年会上，又有后续报道。这种药物对于 B-rafV600E 突变患者的效果更好，有效率达到 70-80% 。但是当时只有像索拉非尼 B-raf 抑制剂。所以该

14、患者选择替莫唑胺、索拉非尼和顺铂的联合治疗。治疗 1 周后腹股沟淋巴结迅速缩小，下肢水肿明显减轻。最好疗效一直都是 PR 。按 Recist 标准： 1cs 评效 PR （缩小 56 ）， 2cs 评效持续 PR （缩小 62 ）， 3cs 评效持续 PR （缩小 76 ）。当然也有一些副反应，比如像索拉非尼带来的腹泻和脱发、声音嘶哑。但是总体来说对生活质量影响比较小。（四）疗效比较左图是治疗前，肺门旁一纵隔淋巴结非常大；治疗 1 个月左右，淋巴结几乎消失。左图是盆腔左侧髂血管旁一个大的淋巴结，很多淋巴结融合，中间的亮点是髂血管已经被挤没了。当时他的腹壁非常水肿，特别是偏左侧腹壁。在治疗 1

15、周后，病人的水肿明显减轻。右侧 CT 图上面可以看到，亮点就是血管，已经不再受挤压，旁边融合的淋巴结都已经基本上消失了。上图是股骨沟淋巴结，左边大的淋巴结，在右图上显示已经明显缩小。该患者通过此方案治疗持续 5 个月后， 2009 年 3 月出现了神志障碍，言语欠清，记忆力减退非常厉害。头颅 MRI 提示多发脑转移。脑转移是黑色素瘤治疗非常棘手的方面。在实体瘤中，脑转移发生频率最高，除了肺癌就是黑色素瘤。近几年专家对黑色素瘤脑转移的顾虑越来越大。 2010 年 1 版 NCCN 指南，从 1b 期开始定期随访脑部 CT 或核磁，早期发现脑转移。该患者治疗 5 个月治疗无用，出现了脑转移。上图多

16、发脑转移，不能再选择立体定向放疗，该使用伽马刀。（五）问题三下一步治疗关于这个患者的下一步治疗的建议是全身化疗联合全脑放疗。对于这种情况，欧洲前 EORTC 主席 Eggermont 教授也认为该病人很快就要结束自己的痛苦，病人的生存期非常短。但是家属积极治疗的愿望非常强烈，所以我们选择的治疗是全身化疗联合靶向治疗，联合全脑的放疗。选择理由TMZ 耐药原理替莫唑胺有一现象就是耐药，对于甲基化的情况，治疗效果会好一些。 ATase 酶会减弱甲基化作用，从而发生耐药。（六）解决耐药1 、使 ATase ，就能使 TMZ 抗瘤活性增强；2 、国际上目前有 2 种解决替莫唑胺耐药的办法。一是改变替莫唑

17、胺服用办法，长期口服 >5 天口服。二是使用单纯降低 ATase 酶药物，但是该药物国内目前临床还没有上市。所以只好把替莫唑胺改为一密集疗法。二线治疗，二线化疗方案可以考虑紫杉和卡柏， NCCN 指南一线治疗和二线治疗里也有。但是考虑该病人出现了脑转移，而替莫唑胺又能通过脑转移，患者家属希望用治疗副反应小的药物，所以给该患者采用替莫唑胺密集疗法。同时加用了全脑放疗。左图有多发脑转移，经过 2 月的治疗后，病人的病灶基本消失了。左图有大大小小的脑转移病灶，右图基本上都消失了。（七）治疗体会第一要依据 NCCN 指南进行规范化治疗，尽量使病人减轻痛苦。第二要考虑个体化治疗。不仅要从病人的经济情况、主观愿望，还有病灶转移或转移部位进行治疗。第三是靶向治疗。目前很多肿瘤进入到了靶向治疗时代，特别是像肾癌和黑色素瘤。目前对于晚期黑色素瘤的病人，先进行基因检测的筛