造血干细胞移植

1、文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.造血干细胞移植Hematopoietic stem cell transplantation马骁孙爱宁陈峰王荧（苏州大学附属第一医院）【适应症及预处理】一、恶性血液病（一）急性白血病1、 急性髓细胞白血病（1）适应症（异基因移植）第一次缓解期患者：.标准“3+7”诱导化疗不敏感的患者；.细胞遗传学预后良好组患者：存在 c-kit 突变、巩固化疗期间 MRD 不降反升的患者；.细胞遗传学预后中等组患者；.细胞遗传学预后不良组患者；第二次及以上缓

2、解期患者；难治性 AML 患者：标准“3+7”诱导方案 2 疗程不缓解；含高剂量 Ara-C 的诱导方案无效；诱导缓解后早期（小于 12 个月）复发，再诱导无效；复发状态患者：移植前尽可能行再诱导化疗以力求缓解或减低肿瘤负荷；（2）适应症（自体移植）可用于化疗敏感的预后良好组患者，以及因各种原因无法实施异基因移植的非预后良好组患者。（3）预处理通常情况下，首选清髓性移植，而年龄50 岁或有较严重合并症的患者应选择减低剂量预处理（RIC）作为预处理方式。清髓性预处理各单位结合自身实际情况，以选择 

3、TBI/CY或 Bu/CY 方案为主。有条件、有适应症的可以联合使用单抗。（4）APL 的 HSCT自身移植适应症：第二次缓解期并能获得基因水平缓解的患者；异体移植适应症：常规治疗不能获得持续基因水平缓解的患者。（5）老年患者的 HSCT1文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.鉴于老年 AML 患者化疗的长期生存率不高，所有年龄小于 70 岁的老年 AML 患者都有异基因移植的适应症。取得完全缓解的患者首选 RIC 移植以降低治疗

4、相关死亡率。2、 急性淋巴细胞白血病（1）适应症（异基因移植）具有以下不良预后因素的 CRI 患者：.成年人；.初诊高白（B 系3.0×109/L，T 系10.0×109/L）；.具有不良预后的细胞遗传学变化，如 t（9;22）、t（4;11）、t（1;19）、复杂染色体等；.有髓外病变；.标准诱导治疗 5 周以上才获缓解；.巩固治疗期间 MRD 持续不降者。CR2 或难治/复发患者。（2）适应症（自体移植）目前疗效仍存在争议。可用于无不良预后因素的 CR

5、1 患者，以及由于各种原因无法实施异基因移植的非预后良好组患者。（3）预处理通常情况下，患者应选择清髓性移植，有条件的单位首选TBI/CY 方案；有适应症、有条件的宜联合使用单抗。（4）CNS 白血病的防御患者需在移植前（移植前 30 天内）和移植后第 1 月至第 6 月，每月腰穿鞘注化疗药物一次。（5）儿童患者的 HSCT鉴于儿童 ALL 预后显著优于成人，应严格掌握儿童 ALL 患者的移植适应症。（二）慢性白血病1、 慢性髓细胞白血病CML&

6、#160;患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。异体移植适应症：非第一次慢性期的患者；第一次慢性期，因各种原因病人强烈要求行移植；第一次慢性期，但存在酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者。2、 慢性淋巴细胞白血病2文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.CLL 患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。因绝大多数 CLL 患者为老年病人，RIC 的异基因移植是主要的移植方式。除难治/复发患者外，高危患者：ZAP70（+）、CD38（+）、有 11q22-或 17p13-染色

7、体改变的患者也应考虑异基因移植治疗。（三）骨髓增生异常综合征（MDS）MDS 患者除非参加特定临床试验，否则不推荐行自体干细胞移植。所有年龄小于 70 岁的 MDS 患者如无禁忌均宜行异基因移植。MDS 预后国际评分标准的中危、高危组患者建议尽早进行移植；低危组的移植时机尚无确定概念。干细胞来源首选骨髓，其次外周血干细胞和脐血。预处理应根据具体病情采用传统清髓性方案或 RIC 方案。（四）恶性淋巴瘤1、 适应症（自体移植）（1）复发的中度或高度恶性 NHL，1 年内复发的 H

8、L；（2）难以达到 CR、发生耐药的 NHL 和 HL；（3）具有明显不良预后因素的患者；（4）进展较快、常规化疗不理想的低度恶性 NHL。2、 适应症（异基因移植）（1）自体移植后仍复发的 NHL 和 HL；（2）部分高度恶性 NHL。3、 预处理常用含有 CTX、VP-16、BCNU、Ara-C、TBI 的预处理方案，如 BEAM、Cy-TBI、BEAC等，但是治疗剂量可以酌情适当调整。有条件、有适应症的宜联合使用单抗，如抗CD20 单抗等。

9、4、 移植后复发和维持治疗自体移植后复发的患者可予异基因移植；仍复发可酌情选用免疫治疗、再次移植、姑息治疗或临床试验。移植后应用以免疫治疗为主的维持治疗可能有益。（五）多发性骨髓瘤1、 适应症所有年龄小于 70 岁的 MM 患者如无禁忌均宜行自体移植或异基因移植。3文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.2、 其他建议MM 发生早期宜化疗，争取 CR 或 VGPR，序贯以含有马法兰的预处理的自体移植/异基因移植，并以沙利度胺/雷那度胺为主的维持治疗有利

10、于改善预后。移植的时机目前更倾向于化疗达 CR 后早期进行，这样做对化疗达不到 CR 的患者也是有利的。如果行自体移植，建议在化疗 4 个疗程以内采集储备好干细胞。（六）、实体瘤及其他实体瘤患者除非参加特定临床试验，否则一般不推荐行异基因移植。1、 适应症（自体移植）（1）对放化疗敏感的恶性肿瘤，如乳腺癌、神经母细胞瘤、睾丸癌、卵巢癌、脑瘤等等；（2）已经获得缓解，但预期常规化疗不易使患者长期存活的恶性肿瘤；（3）常规治疗未缓解，强烈治疗有缓解可能的恶性肿瘤，可同时配合其他治疗；（4）全身状况可以耐受强烈治疗，患者依从性好。

11、2、 其他建议不同的肿瘤酌情使用不同的预处理化疗方案，或者应用化疗联合 TBI。不同干细胞来源的移植差别不显著。其他并发症的处理参考血液病的造血干细胞移植治疗。3、 其他如：各种骨髓增殖性疾病等，建议常规治疗效果不理想的高危组患者或疾病进展期、终末期患者行造血干细胞移植治疗。应严格掌握这类患者的移植适应症。二、非恶性血液病（一）移植适应症及时机1、 再生障碍性贫血（AA）（1）重型再生障碍性贫血（SAA）；或非重型再障，但为输血依赖者；（2）经 ATG 为主的强化免疫抑制治疗（IST）无效者；（3）有 HLA 相合

12、同胞供体或无关供体；（4）年龄40 岁；（5）无移植禁忌症。SAA 患者如有 HLA 相合同胞供体，同胞异基因移植可做为一线治疗；如无 HLA 相合同胞供体，可在 IST 失败时再选择 HLA 相合无关供体移植或脐血移植。4文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.2、 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）常规治疗无效，为输血依赖性者；年龄40 岁，在 HLA 相合同胞通体或无关供体；无移植禁忌症者。3、 先天性再生

13、障碍性贫血（范可尼贫血，Fanconi Anemia）输血依赖者，年龄16 岁，有 HLA 相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。4、 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血、海洋性贫血）输血依赖者，年龄16 岁，有 HLA 相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。5、 异常血红蛋白病输血依赖者，年龄16 岁，有 HLA 相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。6、 先天性免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID），Wiskott-Aldrich 综

14、合征等；有 HLA 相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。7、 代谢产物贮积性疾病高雪氏病：有 HLA 相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。8、 溶酶体病Lasch-Nyhan 综合征：有 HLA 相合的正常同胞供体或无关供体，无移植禁忌症。（二）预处理1、 AA推荐应用以氟达拉滨/CTX 为主的 RIC 预处理或经典的 BU/CY 预处理。其它预处理方案（EBMT 推荐）：CY 方案；CY/ATG 方

15、案。2、 Fanconi 贫血推荐应用经典的 BU/CY 联合氟达拉滨的预处理。3、 地中海贫血推荐应用经典的 BU/CY 预处理。（三）造血干细胞来源及数量1、 AA：HLA 相合同胞供体首选骨髓，次选动员的外周血干细胞，回输 CD34+细胞数应2×106/kg（受者体重）；HLA 相合无关供体如有条件，亦应首选骨髓，次选外周血干细胞，回输 CD34+细胞数应3×106/kg（受者体重）；单份脐带血如为 HLA5-6/6 相合，且有核

16、细胞总数（TNC）4.0×107/kg（受者体重），也可选用。2、 其它：可参考 AA。5文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.【常见并发症】一、移植物抗宿主病（一）急性 GVHD1、 临床表现（1）皮肤：皮肤最早和最常累及。表现为手掌和脚掌的斑丘疹，是aGVHD 发生的标志，伴有搔痒和/或疼痛，然后皮疹范围扩大，可以累及全身。严重者皮肤显著充血，类似阳光灼伤样改变，皮肤疼痛，甚至表皮坏死、皮肤剥脱和水疱形成，严重者发生皮肤广泛大泡性表皮松解坏死。也有小部分患者皮疹面积小，不进展加重，无需治疗可自行

17、消退。（2）肝脏：主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。由 aGVHD 引起的肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于 aGVHD 时小肠粘膜蛋白渗漏和负氮平衡，可出现低蛋白血症。肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。（3）胃肠道：肠道 aGVHD 常在皮肤 aGVHD 出现后一至数周内发生，最常见的表现为腹泻，常为墨绿色水样便，严重者为血水样便，伴腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐、厌食，严重者可累及整个消化道。小肠远端和结肠的aGVHD 症状包括大量腹泻、肠道

18、出血、腹部痉挛性疼痛和肠梗阻，腹泻外观为黄绿色水性粘液与脱落的细胞混和，口服止泻剂无效。钡餐检查可见粘膜下层水肿，排空加速，结肠袋皱襞消失。（4）眼部：眼睛受损可发生在移植后 50 天内，包括畏光、结膜出血、伪膜形成和兔眼。2、 诊断、鉴别诊断和分级（1）皮疹：要排除药物性皮疹和病毒感染，C 反应蛋白、病毒学检查和皮肤活检有助于鉴别。皮肤 aGVHDC 反应蛋白低，皮肤基底细胞空泡形成，表皮细胞单个细胞坏死等，典型的皮疹分布及表现即可确诊。对于可疑药物过敏者停药期间皮疹无减轻，病毒检查阴性者，支持 aGVHD 的诊

19、断，但也有部分 aGVHD 并发病毒感染。（2）腹痛、腹泻、恶心：药物毒副作用、病毒感染和 GVHD 都可以引起，需做消化道内窥镜检查以及病毒检查。（3）黄疸、肝酶增高：可见于药物、溶血、病毒性肝炎、VOD 及 GVHD。肝脏活检见单个细胞坏死、肝细胞/肝内胆管损害并存，提示 GVHD。如有肝肿大，肝脏丰盈度、柔韧度增加，谷草转氨酶、谷丙转氨酶增高，肝活检时血液外渗，腹水则支持 VOD。肝脏6文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.的 aGVHD 的临床诊断是比

20、较困难的，肝脏活检显示肝胆管损害，是 aGVHD 的特征性改变。肝脏的 aGVHD 需要与下列疾病鉴别：肝静脉阻塞病（VOD）、感染以及药物毒性。由于环孢素 A 所导致的肝脏毒性可引起孤立性高胆红素血症，药物调整后症状可改善。aGVHD 的严重度分级是以器官受累类型和临床征象确定的。推荐采用西雅图Glucksberg 分级系统或国际骨髓抑制登记处（IBMTR）的积分法。3、 预防尽量选用 HLA 相匹配的供者；移植物的体外处理，如去 T 细胞移植；移植前后采用免疫抑

21、制剂，如经典的 CsA 联合短程 MTX；无菌环境的保护合适的预处理以减轻粘膜屏障的破坏等。4、 治疗一线治疗：甲基强的松龙是 aGVHD 治疗的首选药物，剂量为 2mg/kg/d，联合 CsA，治疗 2 周，有效后逐渐减量。aGVHD 对一线治疗的反应对预后的判断具有重要的意义。治疗失败包括：3 天后疾病进展；治疗 7 天病情无改善；治疗 14 天无完全反应。二线治疗：包括联合他克莫司，替换 CsA、MMF；高剂量的甲基强的

22、松龙，520mg/kg；单克隆抗体，如 OKT3，抗 IL-2 受体、抗 TNF-；ATG；西罗莫司等。然而没有一种方案是持续有效的。支持治疗：胃肠道的准备，胃肠外高营养，补充肠道丢失的水分，疼痛的控制，感染的预防。（二）慢性 GVHD1、 临床表现和诊断：（1）皮肤：通常首先表现为苔藓样变，分布范围也没有规律性可循。后期患者多有硬皮病样变和皮肤色素异常。由真皮层纤维化所致的硬皮病样变既可以是局限的，也可以是广泛的，如累及关节，则会导致活动障碍。（2）口腔：口腔干燥是最初的表现，患者对辛辣和酸性的食物感觉过敏，部分病人有疼痛感。患者因

23、口腔自洁能力下降，容易伴发龋齿和病毒、真菌感染。口腔病变是 cGVHD的有力证据，但仍然需要病理检查以和单纯感染、TBI 术后口腔干燥等其它病因相互鉴别。（3）肝脏：肝脏 cGVHD 主要表现为胆汁淤积，患者胆红素和碱性磷酸酶增高。单纯由 cGVHD 导致肝功能衰竭很少见。同时高胆红素血症的严重程度与临床转归并无密切关联。拟诊孤立性肝脏 cGVHD 的患者应行肝穿刺检查，以与病毒性、药物性肝损鉴别。7文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.（4）眼睛：眼部病变包括角膜结膜炎和眼球干

24、燥症，严重的病例会发生角膜溃疡，最终失明。临床症状主要有激惹、畏光和灼痛。Schirmer 试验和角膜荧光显微镜检查是最常用的诊断方法。2、 分型常用的 cGVHD 临床分型犯法是：根据病史特点将 cGVHD 分为进展型（直接由aGVHD 转化而来）、静止型（起病时 aGVHD 已缓解）和原发型（无 aGVHD 病史）。根据病变的广泛程度将 cGVHD 分为局限型和广泛型。3、 预防选择合适供体和移植物；预防 aGVHD；其它，如延长免疫抑制剂，

25、如 CsA 的服用时间、移植胸腺组织、补充免疫球蛋白、口服反应停以及对亚临床型cGVHD 的早期干预治疗，但都不能达到在不影响长期生存率的前提下减少 cGVHD 发生率的目的。4、 治疗亚临床型和局限型 cGVHD 通常不需要治疗，或仅需给予局部对症治疗措施。广泛型cGVHD 无自发改善的可能，需要系统性治疗。CsA 联合强的松是最常用的一线药物。起始剂量为强的松 1mg/kg/d，CsA10mg/kg/d，其中 CsA 用量尚需根据肾功能及血药浓度调整。对以激素为

26、主的一线治疗耐药，则需二线治疗方案。常用的药物和方法：普乐可复、霉酚酸酯、沙利度胺、雷帕霉素、单克隆抗体、体外光照疗法等等。二、肝静脉闭塞症（VOD）（一）临床表现通常表现为黄疸、肝区肿痛、体重增加、腹水等，严重时可出现多器官的功能衰竭，典。型病例的发病时间是在预处理后的第一个月内（也有迟发病例）（二）诊断标准诊断更多地依靠临床表现。HSCT 后早期出现黄疸、肝脏肿大/肝区疼痛、腹水和体重增加组成的四联综合征，即可诊断 VOD。推荐诊断标准：HSCT 后最初 30 天内出现二项以上下列表现：胆红素2mg/dL；右上腹肝脏肿大或肝区疼痛；腹水；体

27、重增加（2%基础体重）。（三）预防和治疗1、 肝素：100U/kg·d，持续静脉滴注直至移植后 30 天。8文档来源为:从网络收集整理.word 版本可编辑.欢迎下载支持.2、 前列腺素 E1（PGE1）：0.3g/kg·h，持续静脉滴注直至移植后 30 天。3、 去纤苷：20mg40mg/kg·d，分 4 次静脉滴注，直至移植后 30 天。推荐 1 或 1、2 联合预防 VOD；推荐 3 治疗重症 VOD。其他如 tPA、AT、熊去氧胆酸等药物治疗疗效不确切。三、出血性膀胱炎（HC）（一）临床表现从轻微血尿、尿频、尿急、尿痛到无法控制的大量血尿、尿道阻塞，甚至急性肾功能衰竭。根据血尿的程度和是否出现并