第九章药代动力学与药效学动力学结合模型

1、第九章 药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Phannacokiiietics, PK)和药效动力学(Phannacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的 作用，即劳物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程：后者描述药物对 机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，后者更具有临床实际 意义。传统的药效动力学主耍在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出 一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相W的约效动力学参数，如亲 和力和内在活性等。但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其任体内的 动力学过

2、程较为复杂。以往对丁药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上 药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联 系。早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(Therapeutic Ding Monitoring. TDM)來监测约物效应变化情况，其理论基础是药物的浓度和 效应呈现出一一对应的关系，这一关系是建立在体外研究的基础之上的，这电所 说的浓度实际上是作用部位的浓度，但在临床研究中我们不可能何接测得作用部 位的药物浓度，因而常常用血药浓度來代替作用部位的浓度。随着药代动力学和 药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复 杂，其血

3、药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理论无 法解释的现象，如效应的峰值明显滞后丁血药浓度峰值，药物效应的持续时间明 显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动 力学研究中观察到的S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。进一步研究发现 血药浓度的变化并不一定平行丁作用部位药物浓度的变化，因而出现r I：述的一 些现彖，所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度來反映药物效应 的变化情况。针对上述问题Sheiner等人T 1979年首次提出了药动学和药效学结 合模型，并成功地运用这一模型解释了上述的现彖。药动学和药效力学结合模型 (简称PK-PD

4、模型)，借助传统的药动学和药效学模型，通过效应室将两者有机 的结介起來，通过约动学和药效学结合模型揭示血药浓度和效应之间的内在联 系，即药动学和药效学之间必然的内在联系，这将有助j:我们了解药物在体内作 用部位的动力学特征，推论出产生效应的作用部位及药物在作用部位的浓度，并 可定最地反应其与效应的关系，给出药物在体内的药效学参数，通过这些参数进 一步了解药物的效应在体内动态变化的规律性，这可使我们认讲到药物在体内的 药动学和药效学过程的综介特性。第二节药效学模型一. 药效指标的选择给予机体一泄剂量的药物后，药物可分布到全身各组织中，并与相应的作 用部位结合，最终产生药理效应。大多数药物在体内所

5、产生的作用是克接和可逆 的，这种作用类型的主耍特点有三：其一，一口药物到达作用部位即可产生相应 的药理效应；其二，一口药物从作用部位消除，其所产生相应的药理效应也随之 消失；其三，药物的作用强度与作用部位的笏最在一定的最效关系。一般在药 效学和药动学结介研究屮所研究的药物效应是iT接和可逆的，因此所选择的效应 指标应具有上述的三个特点，此外所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、 效血指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点，如给药询后的血斥变化、心率 变化、心脏电生理变化和尿鼠的变化等均可作为测定的效应指标。这样便丁定最 地研究药物在体内的效应动力学过程，闸明其效应在体内的动态变化规律性。二.

6、 血药浓度-效应曲线的类型Paalzow等人在研究体内血药浓度与效应之间的关系时发现，在体内血跖浓 度效应曲线大致可分为三种类型:1 血药浓度效应的S形曲线血药浓度效应曲线呈S形曲线，其形状与体外的最效曲线的形状棊木一致, 给纱后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应室就在 血液室，如图91所示。图9-1血药浓度效应的S形曲线2 血药浓度效应的逆时针滞后曲线(counterclockwisehysteresis)某此药物的血药浓度效应的曲线呈现出明匕的逆时针滞后环，如图9-2所Concentration图92血药浓度效应的逆时计滞后曲线示。图中箭头表示时间的走向，从曲线可以

7、看出，给药后每一时间点上的浓度和 效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后丁血药浓度峰值，这表明效 应室不在血液室，因而出现效应滞后丁血药浓度的现象。3血药浓度效应的顺时针曲线(clockwisehysteresis)某些药物的血约浓度效应的曲线呈现出明显的顺时针环，如图9-3所示。 图中箭头表示时间的走向,从曲线可看出给药后每一时间点上的浓度和效应也Concentration图9-3血药浓皮效应的顺时针曲线不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期胡比，下降期内同样的血药浓度所 对应的效应明显减弱，这表明该约物在体内可能出现了快速耐受性。三. 药效学模型传统的药效学模型是在离体实验的基础

8、上建立的，主婆研究作用部位的药 物浓度与效应之间的关系，但在体内一般无法亢接测得作用部位的药物浓度，因 而传统的药效学模熨无法克接用于体内药效动力学研究。但可利用作用部位的药 物浓度与血药浓度的内在联系，间接地建立血药浓度与效应的关系，这样就可以 借助传统的药效学模型进行体内药效动力学研究。目前常用的药效学模烈主要有 以下儿种：1. 线性模型(linear model)如药物的效应与浓度之间呈H线关系，则可用线件模熨來描述两者之间的关 系，其表达式为：E=SC+Eo(9-1)上式中E为效应强度，C为药物浓度，S为克线斜率，E。为给药前的皋础效应，如 无基础效应,Eo可以从方程中删公，此模型的参

9、数可以通过简单的线性回！H求得, 它能预报给药前的某础效应是否为零，但不能预报药物的最大效应。2. 对数线性模型(lg-liiiear model)它是线性模型的另一种形式，其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应 强度与对数浓度之间呈片线关系：E=SlogC+I(9-2)logE=SlogC+I(9-3)式中I为无生理意义的一种经验的常数，该模型瑕人优点在丁能够预报最犬效应 的20%80%之间的药物效应强度，但不能预报药物的基础效应和最大效应，因 此上述两种模型应用药效动力学时存在明显的局限杵，主要适合丁药物的效应 任其最人效应的20%80%之间时的药效动力学研究。3. Emax模型(Ema

10、x model)Eaax模型是一种常用的模型，其特点是可预报故大效应：E CE= »(9-4)EC5o +C-201 -式中为药物产生的最大效应，EC50为产生50%最大效应时的药物浓度。此模 型适用药物效应随浓度呈抛物线递增的情形，如图9-4所示。图9-4 E唤浓度效应曲线4. S 形 Emax 模世(sigmoid Emax model)Hill模型是一种绘为常用的模世，其特点是可预报最大效应：E C'E = (9-5)EC；o+C式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数,当s=l时，简化为E唤模型：当s小于1 时，曲线较为平坦；当s大于1时，曲线变陡，且更趋向S形，同时最大效

11、应增大。 药物效W随浓度呈S形曲线，如图9-5所示。图9-5 S形Emax浓度效应曲线第三节药动学与药效学结合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)一药动学与药效学结合模型的理论基础人们在研究血药浓度和效应的过程中发现，血约浓度和效应之间并非简单 的一一对应关系，即效应峰值明显滞后丁-血药浓度的峰值（如狄寫辛的血药浓度 峰值和效应峰值相差可达儿小时），若以效应对浓度作图可得到-条逆时针滞后 环曲线，而非一条抛物线或S形曲线，这一现象在静注给药时尤为明显，这就提 示我们血药浓度的经时过程和约物效应的经时过程不是简单的一一对应的

12、平行 关系。根据这一现彖，Sheiner等人提出血药浓度与作用部位的药物浓度之间存 在一个平衡过程，这是造成效应的变化滞后于血药浓度的变化的主要原因之一。 Sheiner等人在传统的房室模型中引入一个效应室，作为药动学和药效学的桥梁, 把经典的药动学模型和约效学模型有机地结介起來，建立了药动学和药效学结介 模型，简称PK-PD模型，其图96所示。Effect 图9-6药动学和药效学结介模型示意图假设效应室E以一级过程与中央室相联接，药物按一级过程由中央室向效应 室转运，其转运速率常数为kie，X和Xe分别为中央室和效应室的药応，匕。为药 物从效应室消除的一级速率常数，V1和分别为中央室和效应室

13、的分布容积。因 为体外的药效试验表明仅需很微就的药物就足以产生足够强度的药理效应，此外 药物需由血液运送至作用部位方能发挥作用，因此假役效应室与中央室相连也是 可以理解的。基于上述的原因Sheiner进一步提出与中央室的药最相比效应室中的 药量找微，故由效应室转运回小央室的药量可以忽略不计。另外当药物在体内达 到动态平衡时由中央室向效应室的活除率应等丁由效应室向外的淸除率，可用下式表示:(9-6)KkV 尸 keoVe二、效应室的归厲在PK-PD模熨中效应室的归属是一个关键问题，【大I为它是联结PK模型和 PD模型的桥梁，PK与PD的转换是通过效应室而实现的，它的!H属苴接关系到 PK-PD模

14、型的解析的正确与否。因此在进行PK-PD模型时首先耍确定效应室归 Wo冃前判别效应室的归属大致有以下儿种方法：1. Wagner 法Wagner法的理论棊础就是药物所产生的效应变化与其在作用部位的药帚的 变化冋是平行的关系。其方法就是分别将各室内约量的经时变化规律与效应的经 时变化规律进行比较，以两者的变化情况是否同步來判别效应室的归屈。如效应 的经时变化与某一室内药最的变化是平行的，则说明其效应室就在该室之中。2. Gibaldi 法Gibaldi法的理论基础是药物所产生的效应与其在作用部位的药最应是一一 对血的关系。该法是通过观察多剂磺给药后各室中产生同一强度的效应所需的药 最是否相同來判

15、别效应室的归属。若为效应室则产生相同的效应所需的药屋应是 相同的，与给药剂量无关；若产生相同的效应所需的药最是不同的，则说明该室 不是效应室。3. Paalzow 法Paalzow法是通过作图的方法來确定效应室的归属。如血约浓度与效应曲线 呈现S形曲线，则说明血药浓度和效应是严格的一-对应关系，这提示效应室就 在血液室；如血谿浓度效应曲线呈现出明显的逆时针滞后环，则说明血药浓度 和效应不是严格的一一对应关系，这提示效应室不在血液室，因而出现效应滞后 血药浓度的现象。4 Sheiner °去Slieiner在血药浓度与效应之间的关系时首次提出了 一个全新的概念，即效 应室，他认为有必耍

16、在原PK模型中增设一个效应室，应把效应室看成一个独立 的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与屮央室按一级过程和连。三、一房室PK-PD模型1. 静注给药的PKPD模型按一房室模型处置的药物静脉注射给药的PK-PD模型如图9-7所示。图9-7 一房室般注给药的PK-PD模型图根据I.述模型可以得到下列微分方程：= ki.X - ktoXe= -kX dt经拉氏变换得SXe = kleX-kwXesX-Xn=-kX经整理得到(s + K)($ + R)(s +J)经拉氏逆变换得到效应室中药帚变化的函数表达式:当体内的药物达到动态平衡后，由9-6式可以得到(9-7)(9-8)(9-9)(9-10

17、)(9-11)(9-12)(9-12)(9-13)2. 血管外给药的PK-PD模型按一房室模型处置的约物经血管外给药的PK-PD模型如图9-8所示。图9-8 一房室血管外给药的PK-PD模型图根据上述模型可以得到下列微分方程:dXe- = kltX-keoXt= kaX,-kX dt a a dXa J v经拉氏变换得到sXa -FX0=-kaXa经整理得到X 一 灯乂'G + J)G+k)（s + 匕）故效应室的约最的拉氏变换G +灯($+£)($+化)(9-14)(9-15)(9-16)(9-17)(9-18)(9-19)(9-20)(9-21)(9-22)(9-23)经

18、拉氏逆变换得到效应室中药最变化的函数表达式:L FX kQ-知盯2a=亠旷伙“灯& _点）+（ j 一饥）伙毗）+ & 一匕）伙一 kj(9-24)3. 静脉滴注给药的PK-PD模型按一房室模型处置的药物静脉滴注给药的PK-PD模型如图9-9所示。-207 -# -图9-9 一房室静脉滴注给药的PK-PD模型图-# -(925)(9-26)(9-27)(9-28)(9-29)(9-30)$($ + «)($+ J)(9-31)根据上述模型可以得到下列微分方程:芽七X kgXe经拉氏变换得到Sx=-k xSsXe = kleX-keoXe经整理得到&= s(s

19、+ k )3 +故效应室的药最的拉氏变换-# -# -经拉氏逆变换得到效应室中药最变化的函数表达式:Vkgk)+叽(kkj(9-32)-# -# -四、二房室PK-PD模型1静注给药的PK-PD模型二房室模型静注给药的PK-PD模型的模型如图9-10所示。图9-10二房室静注给药的PK-PD模型图根据上述模型可以得到下列微分方程：讐二 kbX(9-33)孚=k21X2 - k12X! - koX(9-34) = knXx-k2lX2经拉氏变换得到sXj-Xo= k21X2 - k12Xj - k10XjsX2=kl2X1-k21X2经整理得到X 一 X°(s + k2i)1 (s +

20、 a)(s + P)(9-35)(9-36)(9-37)(9-38)(9-39)(9-40)(9-41)故效应室的药帚:的拉氏变换(9-42 )k】Xo(s +(s+a)(s + p)(s + keo)经拉氏逆变换得到效应室药量变化的函数农达式:C = k“X° (褊 一 a) 0® * 伙2i - ") 严 +伙21 - J)厂 X *D(0-q)g_0)(J_0)(a-kj(0-kj(9-43 )2.血管外给药的PK-PD模型二房室模型药物血管外给药的PK-PD模型如图9-11所示。图9-11二房室血管外给药的PK-PD模型图根据上述模型，效应室中药帚变化的函

21、数表达式为:-211 -(9-44)JkaFX心 kJ%&-灯 X5)9 - J)kMXg 一 如 严 | WXg 一 a)严 £ (a -玄)(0 - ka)(J 一 玄) (化一 a)(0 - 叽一 a)I心人以。(灯-0)严- 0)(0)(5-0)3.静脉滴注给药的PK-PD模型二房室模型药物弊脉滴注给药的PK-PD模型如图9-12所示。图9-12二房室血管外给轴的PK-PD模型图-# -# -根据上述模型，效应室屮药园变化的函数农达式为：5心伙21-力）畑（0y“）+kg%伙 2i - 0)(0)(匕-0)Wo(心-5)ga m（1不2）严）(9-45)-# -# -

22、五. 药动学和药效学参数的估算方法及其意义1. 药动学和药效学参数的估算方法药动学参数的佔算方法与传统的PK模型相同，宵先将CT数据输入计算机,选择适当的PK模型，经计算机拟介即可求得冇关的药动学系数，再将求紂的药 动学参数代入Ce,然后将ET数据输入计算机，选择适当的PD模型，经计算机拟 合后即可求得有关的药效学参数E瘁、EC50. S和£。2. 药效学参数的估算方法及其意义（1）.兔瘁：为药物的故大效应。用以反映药物的内在括性。（2）. ECso：为产生50%最大效应时所需耍的浓度，其单位为浓度单位。用以反映药物的与作用部位的亲和力。（3）. s：为陡度参数，决定效应曲线的斜率或

23、陡度，无单位。当s小丁时，曲线较为平坦；当s大丁时，曲线变陡，且更趋向S形，同时 城大效应增大。（4）. keo：为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当keo>a时，无明显的滞后现 象：当pvkeoVa时，在消除相时药物从效应室屮的消除与其在血浆中 的消除相平行；keoV卩时，药物在效应室中的滞留时间长丁其在血浆 中的滞留时间。第四节药动学与药效学结合模型的应用一. 药物的药动学与药效学结合研究1.咲喃苯胺酸的药动学与药效学结合模型IV味喃苯胺酸后，血约浓度呈现孜指数衰减，其利丿永效应峰值明显滞后血 药浓度峰值（如图9-13所示），提示

24、其作用部位不任血液。可采用二房室静注给 药的PK-PD模熨（见图9-10）通过效应室将血药浓度与效应联系起來。血浆与 效应室中味喃苯胺酸浓度C和Ce可分别用下列两式描述：(9-46)C = X°（心）严 | X°（心-0）严匕（0） 匕（0）(9-47)C = JXg-a）宀 JXg-0）严'匕（0 - a）（Kx - a）匕（a - 0）（心 - 0）I K“Xg-Kj 不料咲喃苯胺酸的利廉作用直接与其在效应室中的浓度有关，可用H订1方程表 达：(E-EoJC：一 EC?o+C：(9-48)-213 -# -iv II夫喃苯胺酸后，其血药浓度和效应随时间变化的情况

25、见图9-13o-# -0 5 0-2 11(电“3«矗自01111_102030405060时 fiij(min)图9-13静注咲喃苯胺酸后血药浓度-时间-效应曲线iv给药后，II夫喃苯胺酸的血药浓度与效应之间呈现出典型的逆时针滞后11U线，如图9-14所示。通过PK-PD模世分析求得iv咲喃苯胺酸的药动学和药效学-# -# -J11I1IJ2 4 6 8 10 12 1424 6 8 10 12 14血药浓度(gg nil)图9-14静注咲喃苯胺酸后血药浓度-效应曲线参数，见表9-1。表9-1強注咲喃苯胺酸的药动学和药效学参数Parameter1234Mean土SDa /min 1

26、0. 1440. 1630. 2700. 1870. 191 土 0. 055P /min 10. 02700. 03180. 02560. 01440. 0247 土 0. 007K：i/min 10. 04140. 06420. 05360. 03200.0478 ± 0.014Vc/L/kg0. 1090. 1650. 0730. 1010. 112 ± 0. 039K<0/min 10. 1000. 1100. 1590. 1510. 131 ± 0. 029EC50/ u g/ml2. 782. 894. 284. 233.5 ± 0.8

27、S2. 482. 941.691.742.2 ± 0.6Eaax/ml/min7.05.66.66.76.5 ± 0.6该研究采用PK-PD模型综介分析II夫喃苯胺酸的浓度-时间-效应三者之间的关系，通过对共药动学和约效学参数分析，阐明咲喃苯丿按酸的体内命运及其利廉 作用的动力学特性。-# -2-乙酰普鲁卡因胺的药动学药效学结介模吃分析家兔静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺（NAPA）后，血药浓度呈现双指数衰 减,其QTc延长作用峰值明显滞后丁血药浓度峰值（见图9-15和图9-16）,采用 二房室PK-PD模世通过效应室将血药浓度与效应联系起來，进而分析效应随血药 浓度变化的规律

28、性。吏二山昱盜亘IO Y去#60120180240300时间（min）图9-15静注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度-时间-效应曲线宾£之昱B二 IOYW#60120180240 300 360 420时何（nun）图9-16静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度-时间-效应曲线前脉注射和静脉输注NAPA后，血浆中NAPA浓麼变化可分别用下列两式描述:(9-49)Xo(Q_KGfP 卜 X°(心-0)严m匕 9 0)效应室中NAPA浓度变化可分别用下列两式描述:(9-51)C = JXg-a）严 + K“Xg-0）严'Vp-aK-a）匕（0）（心一 0）、心X°（心一心

29、,）严,，匕9一心）（0-心）Ce =(心-a)(l-严)严丨(心-0)(1-严)严、V.a邙-aKeo - a)0(a - 0)(K“ - 0)I (心-心)(1-")严巧 心(心,)9兀)(9-52)NAPA的延长QTc利球作用直接与其在效应室中的浓度有关，町用卜列方程衣达:E _ 心 - EJC；EC；。+ C；(9-53)静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胶(NAPA)后，其血药浓度-效应曲线分别见图9-17和图9-18,其血药浓度与效应室浓度关系见图9-19和9-20oo o O9 6 3 吏匸2s!az&Yng36912 1518 21 24血药浓度g/ml)图9-17静

30、注乙酰普鲁代因胺后血药浓度-时间-效应曲线诅0匸幺製巨巨10 Y谖#图9-18静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度-时间-效应曲线#图9-19静注乙酰普鲁卡因胺后血药与效应室浓度的关系图9-20静脉输注乙酰普魯K因胺后血纱与效应室浓度的关系静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺（NAPA）后，其药动学和药效学参数见表9-2 o表9-2静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺的药动学和药效学参数PaiameterIntravenous iiifiisionIntravenous administrationa (niin1)0.178±0.0025*0.135±0.0280 (min1)0.00592

31、 ±0.000330.00601 ±0.0006Kn (min*1)0.109 + 0.021*0.0782 ±0.021K2i (mill1)0.0561 ±0.00430.0450 ±0.0084K10 (mill1)0.00189±0.00240.0179±0.0024、；(L/kg)0.751 ±0.0700.805±0.147Keo (mm1)0.0182 ±0.007"0.061 ±0.017EC50 (gg/inl)6.31±0.716.21 

32、7;1.74S2.26±0.932.19±0.39Emax (ms)120±13.2*53.6±2.5P<0.05, "PVO.Ol该研究采用PK-PD模型综介分析乙酰普鲁卡因胺浓度-时间-效应三者之间 的关系，揭示了 NAPA在血浆及效应室中浓度变化的内在联系，并进一步阐明了 NAPA在作用部位的动力学特性。同时对不同给药方式对药动学和药效学参数的 影响进行了比较分析。二. 药物及其活性代谢物的药动学与药效学结合研究1.普鲁卡因胺及其代谢物的药物动力学和药效学结合模型分析普鲁卡因胺在体内可以形成活性代谢物乙酰泮鲁卡因胺，后者也具有抗心

33、律失常活性。采用PKPD模型同时研究普魯匸咽胺(PA)及其活性代谢物乙酰普 鲁卡因胺(NAPA)的药动学和药效学。舲脉注射PA后，原药PA及其形成的活性代 谢物NAPA的药动学可按图9-21所示的模型描述，其中部分PA以原形排出，其 速率常数为kg；另一部分PA经乙酰化后转变为NAPA,其转化速率常数为ky 然后从其中央室消除，其速率常数为k30。219#图9-21普曾K因胺及其代谢物乙酰普鲁卡因胺的药动学模型PA的转化速率常数为k】3,可采用统计矩方法按下式估算：（9-54）1'产 MRT% +MRT陷根据上述模型，给出1室中PA和3室中NAPA浓度的函数表达式分别为:X°

34、（a_心）严匕 9-0）Xo（Kj- 0）严匕（0）（9-55）#（9-56）心X°（心-a）（心-Q）严|心X°（心-0）（心-0）严匕（0 - a）（Y - a）（§ - 4岭 S - 0）（丫- 0）2 - 0）卜心X°（心-丫）（心-丫）尹*心人（心-5）（心-6）严岭 9 - 丫）（0 -丫）2 - Y）V, （a - 8）（/3 - 6）（y - 8）静注PA后，PA及其代谢物NAPA的PK-PD模熨见图9-22。根据#JU图9-22普鲁卡因胺及其代谢物乙酰普魯卡因胺的PK-PD模型上述模熨町以得到PA及NAPA在其各鬥效应室中浓度的西数表达

35、式分别为:K“X°(Kp 严十 K“X°(心 一0)严 % (0 - 呗心 - a)V； Q - 0)(KX - 0)、K“Xg-Kj 严%(a_KJ(0_KJ(9-57)-#-#-心詁3人（心 “）（©"）严，心屮心人（心-0）（心-0）严V-a-a-aKeojn-a）匕依-0）（丫-0）（6-0）（心加-0）+ 心0儿(心-7)(心-丫)尹+ K®心X°(心-5)(心-5)严岭 - 丫)(0 - 7)(5 - Y)( J - Y)晌-6(0 - 5)(y 一 5)( J 一 5)©.民人(心-K®”)(心(9-

36、58)-Kgm )前岭(Q - Keom )(0 - Kg )(y - K“ 力)(& - K eom)由丁-PA及YAPA均有延长QTc的作用，因此ivPAJd, QTc的延长为两者共同作 用的结果，假设其总效应为Er，则E： = Epa+ Exapa（9-59）静注PA后，血浆中PA和NAPA的药时曲线见图9-23,其药动学参数见表9-3 eI 1IIIII060120240280300时间(min)图9-23静注PA和NAPA后血浆中PA和NAPA的药时|ll|线。（O）静注PA 后的PA； （）静注PA后的NAPA；（X）静注NAPA后的NAPA表93静注PA和NAPA的药动学

37、参数PANAPAParametersMean 土 SDParametersMean ± SDa (min-1)0. 20 ±0. 04Y (min-1)0. 135±0. 028(min)3.6±0.9ti/2y (min)5. 3±1. 1P (min x)0.0152 + 0. 0020Y (min'1)0. 0060 + 0. 001ti/2p (min)46±5ti/2r (min)U7±15ki3 (min-1)0. 027±0.014k34 (min-1)0. 078 ±0. 021k

38、ioCmin'1)0. 016±0. 006ki3 (min'1)0. 045 ±0. 008knCmin"1)0. 10±0. 04k3o (min1)0. 0179±0. 0024k?i (min-1)0. 071±0. 02V3(L/kg)0.80±0.15Vi(L/kg)1. 5±0. 5静注PA后，PA及NAPA的效应均明显滞后J：血药浓度变化，呈现出典型的 逆时针滞后环（见图9-24）,从其效应时间曲线（见图925）可以看出，给药120 mil诟E：和E、亦相当，表明给药120 niin

39、后的效应主耍由其活性代谢物NAPA产 生。这与其药动学结果是相一致的，因为此时血浆中的NAPA浓度远远高J：PA浓 度（见图9-23 ）o静注给药后PA及NAPA的药效学参数见表94。-221-60402040302010显软-zWMazIO Y 若血药浓度(pg ml)PA后血浆中PA和NAPA浓度效应曲线。B)NAPA (O)实测值；(一)拟合值(昌)，60120 180时何(min)240300403020图9-25静注PA后PA和NAPA的效应时间曲线(O)实测总效应；(一)拟合总效应：()拟合的NAPA效应衣9-4静注PA和NAPA的药效学参数PANAPAParametersMean

40、±SDParametersMean±SDkt0(min_1)0. 023 ±0. 0005K<e,.(min_1)0. 061±0.017Ce50 (min*1)3. 6±0.9Ce.m (min-1)6. 2±1. 7S3.9±1. 1Sai2. 2±0. 4Emaw(niS)37±10Emax n(mS )53.6±2.5通过PA及其活性代谢物NAPA的PK-PD研究，分析了两者对总效应的各I贡献。即静注PA后，前期的QTC延长作用由PA和NAPA共同产生，后期的 QTc延长作用主更由

41、活性代谢物NAPA产生,故其QTc延长作用的持续时间明 显长于原形药物PA在血浆中的滞附时间。同时对PA及其活性代谢物NAPA的 药动学和药效学参数进行比较分析，分别阐明了网者药动学和药效学特性。三. 药物的药动学和药效学相互作用研究目询联合用药已成为临床常用的治疗手段，以期达到提高疗效或减少不良反 应的目的。然而，当两种或两种以上的药物联介使用时常常会出现药物间的相互 作用，这种相互作用包括药动学相互作用和药效学相互作用。若使用不当可导致 严巫的不良反应，因此有必耍对联合用药时药物间的相互作用进行研究，以提疝 联介用药的安全性和合理性。1.稳态胺碘酮对乙酰普書卡因胺的药动学和药效学的影响采用

42、PK-PD模型同时研究稳态胺碘酮对乙酰普鲁卡因胺(NAPA)的药动学 和约效学的影响。将家兔随机分为两组，一组单独ivNAPA;另一组先采用负荷 剂量加静脉滴注的方法使胺碘酮迅速达到稳态，然后再ivNAPA,观察稳态胺碘 酮对乙酰普鲁卡因胺(NAPA)的药动学和药效学的影响。家兔单独iv NAPA或与胺碘駙合用后NAPA的I(1L药浓度时间曲线见图926, 其药动学参数见表95。从上述的图表可以看出胺碘酮与NAPA之间发生了药动 学相互作用，从而使NAPA的约动学行为发生了明显的变化。图9-26单独使用或与胺碘酮介用后NAPA的血药农度-时间曲线。()单用NAPA； (O) NAPA与胺碘酮合

43、用表95单独使用或与胺碘酮合用后NAPA的约动学参数ParameterNAPANAPA+Amiodaronea.niin 10135±00280.197±0.013*慎 min i0.0060±0.00060.0086±0.0007"Ki2.min 10.078±0.0210.117±0.007K2bmin_10.045±0.0080.060土 0.012Kio，min 10.0179±0.00240.029±0.005*Vc.,L/kg0.805±0.1470.603±0.022*P<0. 05, compared with NAPA alone兔单独iv NAPA或与胺碘酮介用后NAPA的效应