抗菌药物药动学与合理用药

1、抗菌药物PK/PD与合理用药抗菌药物是目前国内外临床应用最广泛、品种最多、进展最快的一大类药物。抗菌药物与其他药物不同之处在于其靶点是致病菌。药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药物动力学(pharmacokinetics，PK)与药效学(pharmacody nemics，PD)是决定三要素相互关系的重要依据，同时PK/PD 在合理使用抗菌药物也起到了很重要的作用。1PK/PD的基本概念PK/PD 反映在相应药代动力学条件下，抗菌药物抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效，即抗菌药物血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系。在抗菌药物PK/PD综合参数与抗菌药物临床效应的关联研究中，

2、因抗菌药物的靶位浓度无法测定, 而用最低抑菌浓度(MIC)代替，由此衍生的PK/PD 综合参数有AUC/MIC (AUIC，血清抑菌浓度- 时间曲线下面积)、Cmax /MIC、AUC> MIC、T> MIC。T>MIC指给药后，血药浓度大于MIC 的持续时间，将该抗菌药物对某特定细菌的M IC 值叠加到血药浓度- 时间曲线图上，高于最低抑菌浓度所对应的时间，通常以占一个给药区间的百分比来表达。AUC> MIC 指血药浓度-时间曲线图中，MIC以上的AUC部分。2抗菌药物的药代学参数抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理

3、病理状态下对这一动力过程的影响。2.1 吸收(absorption)吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下给药等必须经吸收过程。影响药物经胃肠吸收的因素包括药品制剂、病人状况、胃肠道共存物质、生物利用度等。与吸收相关的PK 参数有吸收速率常数(Ka)、吸收半衰期(t1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。药物联用可能会影响胃肠道的吸收, 如氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等与Al3+，Fe2+，Ca2+等阳离子易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。四环素类、青霉素类、利福平、异烟肼等吸收可为食物所减少。氨基苷类、多粘菌素类

4、、万古霉素、两性霉素B 等口服后亦吸收甚少，仅为给药量的0.5%3%。2.2 分布(distribution)指药物从给药部位吸收入血, 再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中的过程。影响因素有细胞内液pH 、药物蛋白结合率、脂溶性等。由于细胞内pH(一般为7.0)稍低于细胞外液(pH 7.4)，弱酸性药在细胞外液解离度较高, 药物不易扩散入细胞内，而弱碱性药物在细胞内浓度较高。药物蛋白结合率影响药物的分布、游离型药物具生物活性并易于分布到组织细胞中去。大多数弱酸性药物如氯霉素、链霉素等可与白蛋白结合, 弱碱性亲脂性药可与-酸性脂蛋白、血红蛋白和球蛋白结合。药物与蛋白结合是可逆、可竞争

5、性的。体内特殊生理屏障影响抗菌药物的分布，如血脑屏障，胎盘屏障等多数抗菌药物表观分布容积(Vd)大于血浆容积，药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd 相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之, Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。2.3 代谢或生物转化(metabolism or biotransformation)肝微粒体细胞色素P-450 酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养), 酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。异烟肼、磺胺类可在肝药酶作用下产生乙酰化代谢产物;利福平在肝内乙酰

6、化后抗菌活性明显降低；头孢噻肟在体内的代谢物去乙酰头孢噻肟抗菌活性降低。许多大环内酯类(如红霉素)和氟喹诺酮类(如依诺沙星)对肝药酶有抑制作用, 可干扰其他药物(如茶碱等)代谢而产生中毒症状。2.4排泄(excretion)大部分抗菌药物经肾排泄, 部分经肝胆系统排出，尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄;大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄, 但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期(t1/2)延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部

7、分经肝胆系统排泄；氨基苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。与药物排泄有关的PK参数：血浆消除半衰期(t1/ 2)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(clearance，Cl)。3抗菌药物的药效学参数3.1最低抑菌浓度和最低杀菌浓度(MIC，MBC)MIC，MBC 是指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌活性的重要指标, 可比较不同药物的药效强度。MBC 与MIC 值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。3.2 累积抑菌百分率曲线以MIC 试验中的药物浓度为横坐标, 累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线, 可用于比较不同抗菌药物效价强度。3.3杀菌曲线是抗菌药物的药效动力曲线, 是

8、以药物作用时间为横坐标，不同时间点细菌计数(lgcfu·ml-1)为纵坐标绘制的时间 菌落数对数曲线(h-lg cfu·ml-1), 一般分3 个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。浓度依赖性抗菌药物是在较大的浓度范围内，随着浓度的增加, 杀菌速度和程度也增大, 并且抗生素后效应倾向于被延长。非浓度依赖性抗菌药物的特征是一旦其浓度达到一个阈值, 即使再增加浓度, 杀菌速度和程度也保持相对稳定。这个杀菌活性的饱和状态通常产生于最低抑菌浓度MIC 的低倍数(45 倍)处。3.4 联合药敏指数(fractio nal inhibito ry concentratio n inde

9、x，FIC)由于抗菌药物在抗菌活性、抗菌谱不同, 临床治疗细菌感染时常需要联合应用两种或两种以上的抗菌药物。联合药敏实验通常以棋盘法设计, 采用微量平板稀释法计算FIC 。FIC 指数=MICA 药联用/ MICA 药单用+MICB 药联用/ MICB 药单用。当FIC<0 .5时提示协同效应，FIC >0.5-1 为相加效应, FIC>1-2 为无关效应, FIC>2 提示拮抗效应。3.5 抗生素后效应(PAE)PAE 是评价抗菌药物疗效的一个重要指标，指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE 的机理可能因药物清除后, 药物在细菌靶

10、位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时延迟所致。影响因素主要有细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。由于PAE 存在, 使血药浓度即使低于M IC 水平仍可持续存在抑菌作用。因而更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式，为临床合理设计给药方案，提供了新的理论和思路。PAE 较长的抗菌药物有氟喹诺酮类、氨基苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、多肽类等。而多数-内酰胺类药物对G+球菌有一定PAE，对G-杆菌PAE 很短。目前已将PAE 作为评价新的抗菌药物药效动力学和设计合理给药方案的重要依据。3.6 抗生素后促白细胞效应(P

11、LAE)PLAE 是指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变, 可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同效应，使细菌恢复再生长时间更延长。PLAE 是抗生素体内PAE 时间较长的主要机制。3.7 首剂效应(The first-ex posure effect)和亚MIC 效应如氨基苷类药物在初次接触细菌时有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应。需间隔相当时间后才能再起作用。此效应支持氨基苷类药物日剂量单次给药方案。当细菌暴露于低MIC 水平时, 细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚MIC效应。3.8 防

12、耐药突变浓度(mutant preventio n co ncentration，MPC)是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。细菌耐药突变的自然发生频率为10-710-8，在接种菌量为1010CFU 的琼脂平板上测定。以MPC 为上界，MIC 为下界的这一浓度范围称为突变选择窗。抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC 不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内, 即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。4抗菌药物PK/PD分类根据不同种类抗菌药物的抗菌作用与时间或血药浓度的相关性的PK/PD 参数，把抗菌药物分为时间依赖性、浓度依赖性、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者三

13、类。不同抗菌药物药时曲线与抗菌作用模式如图1所示。4.1 时间依赖性抗菌药物这类药物包括-内酰胺类、林可霉素类等。要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上，维持的时间即浓度在MIC 以上的时间甚为关键。时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到MIC 的45倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义。如果血清和药物组织浓度低于了MIC，细菌则又恢复活性，开始继续生长。这类药物疗效的评价参数为T>MIC。时间依赖性抗菌药物的合理、科学的运用，必须要考虑的关键是：血药浓度高于MIC 的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当40%

14、60%时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。如果由于方法不当，导致了药物浓度维持在亚致死量，这种情况下，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位。要防止耐药性的产生，取得理想的治疗效果，就必须要降低药物的亚致死量时间。4.2 时间依赖性且PAE较长的抗菌药物这类抗菌药物主要包括：阿奇霉素等大环内醋类、糖肽类、碳青霉烯类等，其点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应)。在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC。该类药物由于PAE 较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUC/MIC。2.3 浓度依赖性抗

15、菌药物此类抗菌药物主要包括：氟喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑、酮内脂类等。其特点是具有较长的PAE 和首剂效应(The first-exposureeffect)。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用PK/PD 的参数主要有Cmax/MIC、AUC/MIC。浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好。所以要提高临床疗效，可以通过提高此类药物的峰浓度。大部分的抗菌浓度都一个极限值，当药物浓度达到这个极限值时，药物的抗菌作用最强;如果药物的浓度低于这个极限值，在增加浓度的同时，其抗菌活性也随之增强。对于氨基糖苷类药物等治疗窗比

16、较窄的药物，尤其要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量。5.不同类抗菌药物的PK/PD 参数与合理用药5.1 氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素对于治疗严重感染效果较佳，这类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物，其抗菌谱广，杀菌活性强，但是也有其缺陷：对于服药者耳朵、肾脏的毒性较大，这一缺陷对其在临床的广泛应用造成了障碍。在临床疗效中，对这类药物评价的主要的PK/PD参数为Cmax /MIC，在临床中的试验表明，当Cmax /MIC 比值达到811 倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%。传统临床治疗中，该类药物的日剂量是分作23次给药的，在对此进行PK/PD参数分析的基础上，

17、把日剂量分次给药改为单次给药，获得了更大的Cmax，从而增大了Cmax /MIC 比值，但要注意不能超过最低毒性剂量。这样在日剂量保持不变的情况下，把分次给药改为单次给药，可以明显提高抗菌活性，从而提高了临床疗效，而且还可以降低耳、肾毒性的发生率和减少耐药菌株的产生。5.2 氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类是浓度依赖性药物，多数有较长的PAE 和较高的组织浓度，而且PAE 值随着浓度的增大而增加。评价此类抗菌药物预测耐药性和抗菌活性的重要PK/PD 指标为：最小抑菌浓度和浓度-时间曲线下的面积(AUC/MIC)。这类药物与氨基糖苷类不同，对身体的不良反应与浓度也有关系，这一缺陷在临床应用中限制了使

18、用的最高剂量。该类药物的AUC/MIC 与细菌学疗效最为相关，当Cmax /MIC > 8 或者AUC/MIC100 时，该类药物细菌学疗效较好。多数给药为日剂量分12 次给药。对于肺炎链球菌，当AUC/MIC 比值在3040 之间时，该药物的治愈率和细菌清除率较高；敏感菌引起的呼吸道感染，采用2 次/d 疗法，效果较佳；单纯性膀胧炎，可采用1 次/d 疗法(伊诺沙星400mg，环丙沙星500mg，诺氟沙星800 mg)。近年来研究发现，此类药物在在一定范围的血药浓度时，容易出现选择性耐药突变株。对于PAE 较长的，如莫西沙星可以1 次/d 给药，用于防治成人结核病时司帕沙星、氧氟沙星可

19、以1 次/d给药。5.3 -内酰胺类抗生素此类药物包括头孢菌素类、青霉素类、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。在治疗金葡菌感染中，用头孢哇琳，在24 h 疗程中高于MIC 的时间占总时间55% 时，该药的细菌清除率最大。但是这个结果并不代表所有-内酰胺类抗生素，不是所有的此类抗生素都需要增加给药次数，来达到提高临床疗效的目的。对于一些PAE比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加给药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为8.5 h，在1224h 中，给药1次就能持续维持血药浓度，而且治疗效果也不会降低。亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素，其半衰期比较长，对于静

20、止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果，因此，在临床应用此类药物时，在保证疗效的基础上，可以适当延长给药的间隔时间。临床治疗的结果证实：T > MIC 为给药间隔时间的40% (青霉素)以及50%(头孢菌素)，都能获得高的细菌学治愈率。5.4 大环内脂类抗菌药物从分类上看，此类抗菌药物属于时间依赖性。在研究PK/PD时是必须考虑到，该类药物在细胞和组织内比其他抗菌药物同期血浓度高，应该将细胞内药物浓度和感染部位药物浓度结合起来进行分析，不能仅仅以血药浓度为分析基础。显示时间依赖性的有阿奇霉素和克拉霉素，其血药浓度高于MIC 时间与临床药学评价相关，其PAE 与细菌与药物的接触时间及药物浓度都有关系，PAE 作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生，在510 倍的最低抑菌浓度时达到最长。因为从峰浓度到低浓度与最低抑菌浓度产生叠加的PAE，新型大环内脂类在感染组织将会在体内产生较长的PAE。因此，对于这类药物如克拉霉素采用2次/d 给药方案；罗红霉素和阿奇霉素，在临床上应采用1次/d 的给药方案，这样给药能够收到良好的效果。但是，对于PAE 和半衰期较短的乙酰螺旋霉素、琥乙红霉素、红霉素等，为了保证血药浓度高于MIC，应该按照34 次/d 给药。5.5 糖肽类抗菌药物使用万古霉素在最初的4 h 内对金黄色葡萄球菌的杀菌作用最明显，在