用于肿瘤治疗的pH响应性纳米载药胶束的设计原则

1、用于肿瘤治疗的ph响应性纳米载药胶束的设计原则王鹏（国药控股天津有限公司 天津300040）【摘要】肿瘤部位的ph值要比正常组织的ph值低，研究者利用这个特点 来设计具有ph响应性的纳米胶束，ph响应的化学结构通常是特殊的化学键以及 与ph转变有关的静电作用和亲疏水转变。通过适当的设计，可以使纳米胶束在 符合一般药物胶束的特性要求的同时，实现对肿瘤部位低ph值的环境响应性释 药。【关键词】肿瘤治疗;ph响应性纳米载药胶束；设计原则【中图分类号】r73【文献标识码】a【文章编号】2095-1752 （2016） 21-0379-021引言对体内肿瘤有效的药物有许多是疏水性药物（如：阿霉素，紫杉醇

2、等），这 些药物毒性大，易降解，同时没有特异选择性，很难高效的在肿瘤部位聚集而不 伤害其他细胞。纳米药物载体可以有效地提高药物的稳定性，降低药物的毒副作 用，但是靶向性是一个很有挑战性的课题。对肿瘤组织来说，被动靶向（即epr 效应）是基础，纳米载休的主动靶向设计不能违背被动靶向的原则。这些原则如 下。一是能在血液中保持形态稳定，不发牛明显的药物突释。二是纳米药物载体 应当具有适当的粒径，以充分利用epr效应。三是纳米药物载体符合一般生物医 用材料的要求。2. ph敏感性元素的引入在药物载体中经常引入的ph敏感性元素通常包括对ph敏感的化学键，同 时也包括对ph敏感的静电作用。（例如多肽类的等

3、电点等）由这些作用进一步 引发胶束的其它相互作用力的变化，最终实现药物的响应性释放。值得注意的是, ph敏感元件必须能与组织液进行充分的接触，否则就无法起到应有的作用。能 够在ph值为67左右的范围内实现敏感性的化学键种类并不是很多，如踪键， 缩醛键，苯亚胺键，咪哇环，硼酸键等。上文中所提到的化学键联的方法都是针对于疏水药物的纳米胶束来说的，其 主要原理就是在肿瘤区域的低ph值下，连接子断裂引起亲疏水作用失衡与胶束 破裂，疏水药物进而释放。对于这类化学键的选择原则是在正常生理条件ph值 不释药的前提下能够在肿瘤所在区域的ph值尽可能提高释药率。对于不同形态 的纳米载体，ph敏感型连接子的连接方

4、式也有所不同。对于将药物分子连在外 层的树枝状分子来说，药物分子与树枝状分子通过ph敏感型连接子相连即可, 而对于水凝胶来说，药物可以通过凝胶溶胀的方式释放，而凝胶的溶胀就可以通 过ph敏感性的带电基团的静电吸引或排斥作用来调控1。3. ph敏感性元素的设计思路从分子设计的角度考虑，只要ph敏感性基团可以作为药物释放的开关，那 么这样的纳米载药胶束的结构就有其合理性。为了减少药物在纳米粒子血液循环 中的损失，人们设计了交联型的胶束。其中壳交联胶束只有在特定的环境条件下, 壳的缺口才会打开，里面的药物才能释放出来。而钟志远课题组以紫杉醇为模型 药物，以聚已内酯聚乙烯亚胺聚乙二醇(pcl-pei-

5、peg)为原料通过乌头酸酹制 备界面交联的ph响应性生物可降解胶束。这里的p臼嵌段不仅提供了乌头酸酹 的交联反应位点，而且有利于胶束通过质子海绵效应释放出来。将药物分子包载到孔洞结构中，用ph敏感的集团连接可以堵塞孔洞出口的 开关，就可以实现药物载体的ph响应性。崔一平等人将dox引入介孔二氧化硅 纳米粒子(msn)中，而共聚物脂质则作为包覆msn的膜(如图1)。这层膜由 大豆卵酸脂和p(nipammaaoda)组成，大豆卵酸脂的主要作用是增强血液相容 性，而p(nipaivimaaoda)则给胶束提供了温度和ph响应性，并且响应的范围 可以处于肿瘤部位的环境区间。*图1复合膜包被包载dox的

6、硅纳米管具有温度和ph双重响应性ph响应性基团不仅可以作为药物释放的某种形式的开关，也可以作为靶向 集团的开关。当药物载体在血液循环过程中时，靶向集团被掩蔽，减少该过程中 靶向基团失活的问题。而当载体到达肿瘤部位吋，载药体系受到刺激响应，靶向 集团被暴露出来，增加药物载体的主动靶向性能。使靶向集团掩蔽的方式有许多, 例如长的聚合物链的掩蔽，亲疏水反转导致胶束内侧的靶向集团翻转到外侧等 。wan等人在轻丙基壳聚糖（hpchs）上同时修饰上去氧胆酸和叶酸靶向配体， 所自组装形成的胶束具有ph响应性的同吋，还因修饰了叶酸而具备了主动靶向 的功能（如图2）。当ph值下降时，由于连接在dox和胶束主体的

7、酰胺键水解， 部分质子化的dox和带正电的胶束主体相互排斥，药物就可以从胶束中释放出 来。实验数据测得该胶束在200h左右药物释放过程基本结束，最终释药率在 ph=5.8时可以基本实现完全释放，而在ph=7.4吋，释药率只能达到60%左右。 该胶束具备一定的ph响应效果。另外，由于-般生物细胞膜表面带负电性，所 以可以利用ph敏感实现胶束表面的电荷反转，使其在血液运输环境下带负电, 增强血液相容性，而在肿瘤组织的相对低的ph下表面带正电，增加其对细胞亲 和性。*图2 一种ph响应性壳聚糖主动靶向型载药胶束结构示意图4. ph敏感型载药胶束的综合设计肿瘤微环境与正常生理环境除了在ph上有差别外，

8、在温度等条件下也有差 别。因此人们设计了许多温敏性，氧化还原敏感性，磁响应性等类别的智能胶束， 并在一些条件下实现这些敏感性的联用。另外如上文所述，用于抑瘤的纳米载药 胶束的ph需要对肿瘤区域的ph范围（6.56.8）进行响应，同时进入细胞后, 还要逃逸溶酶体和内含体（ph大约在46之间）。实现上述两重响应是一件困 难的事情，一是ph敏感的范围很难控制到如此精确的程度，二是从结构设计上 也显得更加复杂。这种胶束在血液运输阶段要保证血液相容性，在肿瘤区域ph 值下要暴露靶向基团或采取其他手段，使胶束能更好地进入肿瘤细胞，而在进入 溶酶体或内含体之后要采用质子海绵效应等方法使载体中的药物逃逸出来3

9、。 这两级响应不能有明显的交叉，否则就失去了设计这类材料的意义，也正因此, 多数纳米胶束仍然采取ph=5.5左右作为对比。为此，王均课题组设计了如下体 条首先制备聚乙烯醇与聚烯丙基磷酸乙烯的嵌段共聚物(mpeg-b-paep),之后 用点击化学的方法将半胱氨酸修饰到聚烯丙基磷酸乙烯的侧链上，即形成(mpeg-b-paep-cya, ppc),然后利用edc/nhs活化的办法将dox修饰到部分半 胱氨酸的藐基上，并在此过程中引入对酸敏感的腺键作为连接子，之后剩余的氨 基与2, 3二甲基马来酸酹(dmma)反应，形成ppc-hyd-dox-da作为最终形成 载药胶束的结构(如图3)。该胶束在弱酸性

10、条件下(ph=6.8胎在肿瘤区域的ph 范围)由于氨基的质子化作用，能够实现胶束表面由负电荷到正电荷的翻转，促 使药物载体进入肿瘤细胞，而在ph=5.0左右)1宗键水解，dox就可以从胶束中释 放出来。作者采用sk-3rd癌细胞作为模型，通过细胞提取物检测及其他实验方 法得到在184h后，该胶束在ph=7.4, ph=6.8,ph=5.0的释药率分别为22.600.33%, 25.560.25%,大于 75%o*图3 ppc-hyd-dox-da形成的载药胶束结构总结上文，笔者尝试设计种ph敏感性载药胶束的模型，这个例子可能非 常粗糙，仅仅停留在定性模型的设计上，很多细节上的问题限于知识水平可能没 有考虑到。如合成三嵌段共聚物：聚磷酸酯聚甲基丙烯酸n,n二乙氨基乙酯 聚乙烯醇(peppdeaemapeg),然后在聚磷酸酯上通过踪键连接dox。peg位 于胶束外层，起到增加血液相容性的作用，pdeaema的pkb二6.9,这一段聚合物 设计的主要目的使其在肿瘤外细胞基质的条件下带正电，使其具有亲水性，而在 正常的血浆ph环境则为疏水性。【参考文献】杨扬，余汶川，罗奎等基于聚合物的环境敏感型纳