毒理-人卫版第五版毒理学名解和知识点

1、毒理学基础名词解释：急性毒性(acute toxicity)：是指机体(实验动物或人)一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在 短期内所产生的毒作用及死亡。蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。致突变性(mutagenicity)；指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。 致突变作用(mutagenesis)：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力, 而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。突变(mutation)：遗传结构本身的变化即引

2、起的变异称为突变。突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变 异，可分为自发突变和诱发突变。自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、 发生过程长，与物种进化有关：诱发突变是指认为的造成突变。遗传毒性(genetic toxicity)：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种 不同效应。遗传毒理学(genetic toxicology)研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的 健康效应。基因库(gene pool)：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的 基因总和。遗传负荷(geneticlo

3、ad)：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。化学致癌作用(chemical carcinogensis)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的 过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物，发育毒理学(developmentaltoxicology)：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作 用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。合胚体毒性(embi-yotoxicity)：外源性理化因子对孕体 着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫二合胎体毒性或胎儿毒性(fetoxicity)：

4、对孕体器喜形成 期结束以后的有害影响叫二发育毒性(developmental toxicity)：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害 影响。母体毒性(maternal toxicity)：是指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床 症状甚至死亡。在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。管理毒理学(regulatory toxicology)：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流 行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。参考剂量(RfD)和参考浓度(RfC)：为H平均暴露剂量或浓

5、度的估计值,人群终生暴露于该水平,预期发 生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。基准剂量(BMD)：是依据动物试验剂楠-反应关系的结果，用统一的统冲学模式求得的引起一定比例(通常 定量资料为10%,定性资料为5%)动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的卜.限值。第五章毒作用影响因素毒作用影响因素有：1)毒物因素，包括化学结构，理化性质，不纯物和毒物进入机体的途径。2)机体因素，包括物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异，机体其他因素对毒性作用敏感性的影响。3)暴露因素，包括暴露剂量与内剂量，暴露途径，暴露持续时间，暴露频率等。4)环境因素，包括气象条件，季节或昼夜节律，动物笼养。5)

6、化学物的联合作用，如相加作用，协同作用，拮抗作用等。 4化学物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作 用。分为：非交互作用和交互作用。非交互作用：包括相加作用和独立作用。交互作用（interaction）：包括协同作用、加强作用和拮抗作用。第六章外源化学物的一般毒性1 一般毒性包括：急性毒性、重复剂量毒性、亚候性毒性和慢性毒性作用:特殊毒性包括：致畸、致突变、 致癌。贮存库在毒物的作用后果上具有双重毒理学意义：有利方而：有利于减轻或缓解急性毒性作用：不利方而：是慢性毒性作用的物质基础，可能导致慢性中毒的发生；在再次接触相同作用机制的毒物时, 可能导致

7、毒性作用的会加，对机体产生更为严重的后果。 LD”毒理学意义；LDw标准化药物毒性作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；计算药物的 治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考：通过 比较不同途径的LDs°值，获得生物利用度的信息：试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的 体征，为临床毒副反应提供检测参考LDs。局限性，主要表现在以下几个方面：评价新药或化学物时LDso值给予有效的信息较少，实用性有限:LDso值的波动性很大,影响因素很 多，即使对于同一药品所得出的结果差别也较大：物种差异对LDm）影响大:经典急性毒性试验

8、消耗 的动物量大,一次试验至少需要30-50只动物。第七章外源化学物致突变作用 1外源化学物致突变的类型：基因突变、染色体畸变、染色体数目改变。（D基因突变：指基因中DNA序列的改变，限制在一特定的部位，也称为点突变。合类型：碱基置换（转换、颠换）、移码突变。A转换：喷吟置换噂吟或者喳喳置换啮噬：颠换：嗑咤换成噪吟或者噂吟换成喀噬：结果：转换和 颠换对生物损害的后果取决于其在蛋白质合成过程中的错义密码和无义密码的多少。有四种结果：同义 突变：指基因序列的改变没有改变基因产物氨基酸：错义突变：碱基序列的改变引起了产物氨基酸类型 的改变：无义突变：某个碱基的改变是代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合

9、成的经上密码子，导致多 肽链在成熟之前终止合成的改变：终止密码突变：niRNA上的终止密码自转变成一个负基酸密码子，试 合成肽链延长到第二个终止密码子结束。B移码突变：指发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，结果为从受损点开始碱基序列完全改变， 形成错误的密码，并转移成为不正常的氨基酸，较易成为致死性突变。（2）染色体畸变：指染色体结构改变，是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝 分裂中期的染色体来发现。滂畸变涉及在染色复制体中两条染色单体中的一条，称为染色单体型畸变： 涉及两条染色单体称为染色体型畸变C簿染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致,染色体结构异 常的结构

10、类型：缺失、重复、倒位、易位（最常见相互易位）。（3）非整倍体和多倍体：非整倍体和多倍体细胞的染色体数目不同于正常的染色体数目，或称为基因组 突变，即基因组中染色体数目的改变。2外源化学物致突变作用的机制：诱导基因突变和染色体突变的主要靶分子为DNA,而诱导非整倍体和 多倍体的靶部位常是有丝分裂和减数分裂的成分（纺锤丝）（1）引起突变的DNA变化：碱基损伤和DNA链受损。碱基损伤合碱基错配：烷化剂所致甲基损伤表现为错配和DNA二级结构改变。烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基 等烷基与DNA共价结合的过。鸟嚓吟的O-6位被烷化常引起碱基错配，由原来的G： C转换为A： T, 并常诱发肿瘤。DNA二级

11、结构改变：鸟噫吟的N7位发生烷化后可导致鸟噂吟从DNA链上脱落，称为 脱噂吟作用，致使在该位点上出现空缺，形成AP位点c DNAN位烷基化也可引起染色体畸变。合平面大分子嵌入DNA链：嵌入剂代表物：联苯胺、口丫咤类、多环芳睡,要求有平面多环结构，长度为6.8X10-2 nnio合碱基类似物取代：碱基类似物在细胞周期的DNA合成期（S）期于正常的碱基竞争，发生碱基置换， 常见的例子是：5澳脱氧尿嗑噬核昔取代胸腺嚏噬，二缎基噂吟取代鸟噂吟。碱基的化学结构改变或破坏：氧化作用改变核酸中核甘酸的化学组成，起作用于DNA的复制无关。DNA链受损费二聚体的形成：细胞或机体紫外线刺激一DNA发生化学变化一环

12、丁烷啥呢二聚体和（4-6）光产物 一阻止DNA复制，引起细胞的死亡。合DNA加合物的形成：是活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，通常很难用一般 的化学或物理方法使其解离，可活化癌基因，影响调节基因和抑癌基因的表达。合DNA-蛋白质交联物DPC形成：是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定 的共价结合物，一旦形成对DNA构象与功能产生严重影响，原因是与DNA交联的是核蛋白，核蛋白是 维持DNA构象的重要成分，并参与DNA复制与转录的调控，故DPC出现将造成突变。3外源化学物致突变作用的后果：生殖细胞突变：生殖细胞突变的后果可分为致死性突变和非致死性突变,又可

13、分为显性与隐形。合显性致死性突变使精子不能受精，或合子在着床前死亡或着床后早期胚胎死亡（流产与死胎、胚胎综 合征）。隐形致死需纯合子或半合子才能出现死亡，杂合子不出现死亡（生育功能障碍）。觉非致死性突变，显性遗传将造成下一代遗传病发生率增加或新病种出现：隐性遗传则增加下一代基因 库的遗传负荷（生育功能障碍、遗传性疾病、基因负荷）。致死性突变将导致死胎，影响后代的数量；非致死性突变主要影响后代质量。体细胞突变：后果有良性肿瘤（动脉硬化）、恶性转化（癌变）、细胞衰老、己分化的胚胎细胞受损（流 产与死胎）、未分化的胚胎细胞受损（功能或结构畸形、流产与死胎）。4机体对致突变作用的影响：I机体修复DNA

14、损伤的机制可分为：损伤耐受机制和修复机制。损伤耐受指DNA遗传可绕过那些阻止其复制的DNA损伤。DNA损伤的修复类型：直接修复、切除修复、错配修复、双链断裂修复、交联修复,直接修复、切除 修复常见一直接修复：指引起DNA扭伤的反应为可逆性的（光修复）。合光复活：参与反应的酶为光裂合酶，是 一种依赖光的过程，主要针对紫外线损伤产生的胸腺喀噬二聚体的修复机制。合适应性反应：鸟嗓吟0-6 位被烷化，易造成碱基错配，而依赖烷基转移酶作用，将鸟噂吟0-6位甲基转给蛋白质06一甲基鸟噂吟_DNA 甲基化转移酶，从而鸟噂吟恢复正常的碱基配对特性。切除修复：指将损伤或不正确的甲基去除和替换，负责较大范围损伤的

15、修复，可分为核昔酸切除修复 和碱基切除修复。II遗传因素对致突变作用的影响：个体因素影响致突变作用有两个方面：先天性，即遗传因素，也就 是遗传多态性：后天性，主要指不同的生活方式。一般认为，遗传多态性（代谢酶遗传多态性和修复 酶遗传多态性）在个体因素影响致突变作用中其决定性作用。5致突变试验的观察项目的选择：观察效应终点的类型：将致突变试验的观察终点称为遗传学终点，有基因突变：染色体畸变： 染色体组畸变：DNA原始损伤。成套的观察项目：关于遗传毒理学成套观察项目中哪些试验可入选的原则有：选择的遗传毒性试验应包括4种类型的遗传学终点。通常的实验材料有病毒、细菌、真.菌、培养的哺乳动物细胞、植物、

16、昆虫及哺乳动物等。体内试验与体外试验配合。应包括生殖细胞和体细胞。通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有 阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。6常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）：是利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带 的突变改变，判断其致突变性。常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhinmrium）和大肠杆菌（E. Coli）o我国普遍采用的组合菌株即TA100、TA98、TA97和TA102, TA98、TA97检测移码突变，TA

17、100 检测碱基突变，TA102对醛、过氧化物、DNA交联敏感。微核试验：微核的产生与染色体损伤有关。微核试验（Micronucleustest, MNT）是观察受试物能否产生 微核的试验。其主要可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。传统的微核试验是体内试验，观察竹储嗜多 染红细胞（PCE）中的微核。PCE指在红细胞成熟之前，最后一次分离后数小时将主核排出的细胞，而 微核仍保留在细胞质中。第八章外源化学物致癌作用1化学致癌的过程分为：引发、促长、进展3个阶段。化学致癌物按其作用机制可以分为遗传毒性致癌 物和非遗传毒性致癌物.体细胞突变学说：晚启动致寤作用的因素：与DNA碱基共价结合形成的DNA加

18、合物，造成DNA损伤部分细胞恶性转化，形 成肿瘤。致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同的位点的加合物有不同的生物学效应，并不 是有DA损伤即可导致肿瘤。通常突变的频率或肿瘤的发生与加合物的形成量呈正比。DA加合物可以作 为接触生物学标志和效应生物学标志。合癌基因、原癌基因及抑癌基因：致癌物引起原癌基因激活或使抑癌基因失活的遗传学改变，原癌基因 激活成为癌基因，导致癌变。重要的抑寤基因有：视网膜母细胞瘤基因（Rb）、位3 （在细胞内的核心作 用是介导DNA损伤后的应激反应、使细胞阻滞与G1期以修复损伤、维持基因组的稳定性费DNA修复：可分为“无差错”修复和“易错”修复。前者指能有效地去

19、除损伤并恢复到原来状态的修复 途径：后者指能耐受DNA损伤的存在并绕过损伤部位继续复制。点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控，而DNA修复 功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤的易感性（体细胞突变学说理论基础）。非突变致癌学说或表观遗传致癌学说：主要包括细胞异常增殖、免疫抑制、内分泌激素失衡、过氧化 物酶增殖剂激活受体等。6IARC将化学物对人类致癌性资料（流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性资料分为4级：致癌 性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足及证据提示缺乏致癌性。 7化学致癌物筛查的基本方法：定量构效关系分析：遗传毒性试验；细胞

20、恶性转化实验：细胞恶性转化是指外源因素对体外培养 的细胞所诱发的恶性表型改变，包括细胞形态、细胞增殖速度、生长特性（锚着独立性生长或接触抑制 消失等）、染色体畸变等变化，当细胞接种在裸鼠皮下可形成肉眼可见的肿瘤。观察终点是细胞恶变。用 来筛查遗传毒性毒物、非遗传毒性毒物。主要采用动物原代细胞、动物细胞系、病毒感染的水生化细胞。 哺乳动物致癌试验：按照观察时间和靶器官范围分成：终身试验和有限动物实验。第九章发行毒性与致畸作用2发育各阶段发育毒性作用的特点：着床前期：又称分化期，从受精时算起，到完成着床之前。合时间：在人类为妊娠1112天，啮齿动物为妊娠的前6天。合发育特点：细胞迅速分裂，形成胚囊

21、，很少分化，受损的是相对未分化细胞：很少发生特异的致畸效 应，通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡（着床前丢失）。合发育毒性：胚胎死亡。器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬鄂闭合。合时间：人式妊娠38周。合发育特点：细胞迅速增殖、生长。致畸敏感期：研究表明器官形成期是发生结构畸形的关键期,也叫 致畸敏感期；靶窗：大多数器官对致畸作用有特殊的敏感期，即所谓的时间“靶窗”。萦发育毒性：以结构畸形为主，也可有胚胎死亡和生长迟缓。胎儿期：器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入胎儿期，人类从妊娠5658天开始，直到分娩。合时间：人类从妊娠5658天开始，直到分娩。合发育特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为主。合发育毒性：生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌、偶见死胎。国生期和出生后的发育期：闱生期是一生中对致癌物最敏感的时期。合时间：围生期：自怀孕第28周到出生后一周。合发育特点：细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。合发育毒性：发育免疫毒性、神经行为发育异常、儿童期肿瘤。11三段生殖毒性试验分别为：I段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）；II段：胚体- 胎体毒性试验（致畸试验）；川段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）。第十一章管理毒理学1毒理学安全性试验分为4个阶段：合第一阶段一一和啰部毒性